Leitlinien zum Einsatz von Coxiben Prof. Dr. Henning Zeidler Direktor der Abteilung Rheumatologie Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover 15. Deutscher interdisziplinärer Schmerzkongress Mittagsgespräch „Coxibe: Fortschritt durch Erfahrung“ 25.03.2004, Frankfurt

Warum Leitlinien? Ziele und Aufgaben Wissenschaftlich begründete Vorgehensweise (=Evidenz-basierte Medizin) Wirtschaftlichkeit (Kostenersparnis?) Verbesserung der Versorgung Instrument des Qualitätsmanagements Steuerungsinstrument Gesetzliche Verpflichtung seit 2000 (SGBV § 137e  jährlich Leitlinien für 10 Krankheiten) RHEUMATOLOGIE

NSAID weltweit am häufigsten eingesetzte Medikamentengruppe Welche Voraussetzungen erfüllen COX-2 selektive Inhibitoren für den Einsatz nach Leitlinien ? NSAID weltweit am häufigsten eingesetzte Medikamentengruppe Wirkung (efficacy) in kontrollierten Studien nachgewiesen Nachweis der verminderten GI-Toxizität Kosten-effektiv RHEUMATOLOGIE

Selektive Cox 2-Inhibitoren Substanz IC50* Cox-1/ Cox-2 T1/2 (h) Dosierung Indikation Celecoxib (Celebrex®) 7,6 8 - 12 1 bis 2 x tgl. 100-200 mg Rheumatoide Arthritis, Arthrose Parecoxib (Dynastat®) 30 8 -11 40 mg Kurzzeitherapie von postoperativen Schmerzen Rofecoxib (Vioxx®) (Vioxx dolor®) 35 17 1 x tgl. 12,5-25 mg 50 mg Rheumatoide Arthritis, Arthrose Akute Schmerzen, primäre Dysmenorrhoe Valdecoxib (Bextra®) 8 - 11 1 bis 2 x tgl. 10-20 mg Arthrose, Primäre Dysmenorrhoe RHEUMATOLOGIE Human whole blood assay; Riendeau et al. J Pharmacol Exp Ther 2001; 296: 558; Rote Liste

Rofecoxib-Praxisstudie: Schmerzintensität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis 40 Vor Therapie Nach Therapie 29,7 30 25,0 Anteil Patienten [%] 20,2 19,0 20 18,2 18,4 13,9 10,7 9,7 10 8,3 Auf einer zehnstufigen Skala (von 1: keine Schmerzen bis 10: extreme Schmerzen ) gaben Patienten mit rheumatoider Arthritis an, wie stark ihre Schmerzen in den letzten 48 Stunden waren. Der Mittelwert von 6,38 ( 1,79) für die Beurteilung der Schmerzstärke in den letzten 48 Stunden deutete auf eher starke Schmerzen hin. Unter Therapie mit VIOXX® sank der Mittelwert für die Beurteilung der Schmerzstärke in den letzten 48 Stunden auf 3,44 ( 1,59). Dies weist auf eine deutliche Verbesserung der Schmerzen hin (Daten nicht gezeigt). Diese Veränderungen spiegeln sich in der Häufigkeit einzeln angekreuzter Werte auf den jeweiligen Schmerzskalen wider. Unter der Therapie mit VIOXX® ist eine deutliche Verschiebung der Balken nach links zu sehen, also zu leichteren Werten hin. Referenz: Pirkl: VIOXX® (Rofecoxib, MSD) bei Patient(inn)en mit Arthrose und rheumatoider Arthritis. Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung bei 31.958 Patienten mit Arthrose und 1.515 Patienten mit rheumatoider Arthritis. Abschlussbericht. 30. Januar 2004 4,8 5,1 4,6 2,8 2,3 1,3 1,5 0,1 0,7 0,3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Schmerzintensität Anzahl der Patienten: n=1.515 (gesamt) Abschlussbericht der AWB vom 30.01.2004

Rofecoxib: Arthrose der Knie Schmerzen beim Gehen auf ebener Oberfläche: 6 Tage Guter und sehr guter Therapieerfolg 35 32,2 *** **** 29** * 30 26,4 100 * P<0.05 vs. Paracetamol 4000 mg ** P<0.05 vs. Celecoxib 200 mg 90 25 20,6 80 70 20 *,** Schmerzintensität (mm VAS) nach 6 Tagen Mittlere Verringerung der *,** 60 * * Patienten (%) * * 15 50 40 10 30 5 20 10 Rofecoxib Rofecoxib 25 mg Celecoxib 200 mg Paracetamol Woche 2 Woche 4 Woche 6 12,5 mg 4000 mg * P<0.05 vs.Paracetamol 4000 mg ** P<0.01 vs. Paracetamol 4000 mg *** P<0.05 vs. Celecoxib 200 mg ****P<0.001 vs. Paracetamol 4000 mg Paracetamol 4000 mg (n=94) Rofecoxib 12,5 mg (n=96) Celecoxib 200 mg (n=97) Rofecoxib 25 mg (n=95) RHEUMATOLOGIE Geba et al. JAMA 2002; 287:64-71

Gastrointestinale Nebenwirkungen unter Therapie mit NSAID 100 % = alle Patienten mit NSAR ~ 12-28 % Magengeschwüre ~ 1 % Magenblutung, -perforation 1000 – 2000 NSAID-induzierte Todesfälle/Jahr in Deutschland Jährl. Kosten > 60 Mio Euro Nach W Bolten, 1999 + 2001 Daten aus ARAMIS und Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G; Gastrointestinal Toxicity of Non-steroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340:1888-99 Nach WW Bolten, Wiesbaden, 2001 81% der Patienten mit Perforation, Blutung oder Obstruktion zeigen zuvor keine Symptome. Singh et al., Arch Intern Med 1996; 156: 1530-1536 RHEUMATOLOGIE

Inzidenz endoskopischer gastroduodenaler Ulzera nach 12 Wochen: Valdecoxib vs. NSAID 17 % * 16 % * 16 Plazebo 14 Valdecoxib 12 Patienten (%) Ibuprofen 7 % 8 Diclofenac 5 % 4 % 4 Placebo Valdecoxib Ibuprofen Diclofenac 10 mg/Tag 20 mg/Tag 3x800 mg/Tag 2x75 mg/Tag RHEUMATOLOGIE *p < 0,05 vs. Placebo und Valdecoxib 10 mg bzw. 20 mg Sikes et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1101

Kumulative Häufigkeit (%) Monate Behandlungszeit COX-2 selektive Inhibitoren: Outcome-Studien zur Minderung des GI-Risikos VIGOR-Studie CLASS-Studie 5,0 50% Risiko- Reduktion RR=0,5 p<0,001 4,5 Naproxen 4,0 Diclofenac 3,5 7 Celecoxib 6,0 3,0 6 Kumulative Häufigkeit (%) 4,7 2,5 5 2,0 4 2,91 1,5 2,12 3 2,01 1,0 Rofecoxib 1,27 1,40 2 0,5 0,44 1 0,0 2 4 6 8 10 12 GI-Komplikation GI-NW GI-Komplikation GI-NW. Ohne ASS Mit ASS Monate Behandlungszeit RHEUMATOLOGIE Bombardier C et al., NEJM 2000; 343: 1520-8 Silverstein et al., JAMA 2000; 284: 1247-1255

NSAID induzierte Gastropathie: Kosteneinsparung durch COX-2 selektive Inhibitoren Randomisierte Zufallsbefragung (n=6118) der Schweizer Bevölkerung; 294 Personen mit GI-Nebenwirkungen durch NSAID Kosten 581 Franken pro Person für NSAID induzierte GI-Nebenwirkungen, vor allem infolge AU-Tagen 315 % Mehrkosten durch NSAID, nur 13 % durch COX-2 selektive Inhibitoren COX-2 selektive Inhibitoren sind 25-fach kosteneffektiver als NSAID RHEUMATOLOGIE Delco et al. Digestion 2004; 69: 10-19

Welche Empfehlungen und Leitlinien für den Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren gibt es ? Institutionen Jahr Krankheiten Empfehlungen Arzneimittelkommission 2001 Arthrose Deutsche Gesellschaft 2002 Arthrose/rheumatoide Arthritis für Rheumatologie American College of 2002 Arthrose Rheumatology Leitlinien National Institute of 2001 Arthrose/rheumatoide Arthritis Clinical Excellence American Pain Society 2002 Arthrose/rheumatoide Arthritis European League against 2003 Arthrose Rheumatism RHEUMATOLOGIE

Selektive COX-2 Inhibitoren: NICE-Therapieempfehlung Risikofaktoren für GI-Ereignisse: NSAID allein (2,5) Alter > 65 Jahre (2,5) Gastroduodenales Ulcus, Blutung und Perforation in der Anamnese (5,0) Komedikation mit erhöhtem GI-Risiko z.B. Glukokortikoide (2,0), Antikoagulantien (2,5) Schwere Komorbidität z.B. kardial, renal, hepatisch, Diabetes, Hypertonie NSAID in Höchstdosis für längere Zeit (2,0) RHEUMATOLOGIE National Institute for Clinical Excellence (NICE: www.nice.org.uk); Arch Intern Med 2002, 162: 2105-10

Arthrose: Empfehlungen der Arzneimittelkommission Anamnese, klinische Untersuchung, radiologische Diagnostik Belastungsschmerzhafte Arthrose Aktivierte (entzündete) Arthrose Paracetamol Ausreichende Wirkung Keine ausreichende Wirkung Indikation für NSAR Hohes gastrointestinales Risiko Vorhanden Nicht vorhanden Selektiver COX-2-Hemmer Konventionelles Kombination: Konventionelles NSAR NSAR + Omeprazol/Misoprostol RHEUMATOLOGIE Degenerative Erkrankungen. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. 2. Aufl. Arzneiverordnung in der Praxis, 2001

Arthrose: Leitlinien der American Pain Society Patienten- Information geringe Schmerzen mittlere/schwere Schmerzen oder Entzündung Paracetamol COX-2 selektive bis 4 g/Tag Inhibitoren GI-Risiko-Analyse erhöht nicht erhöht NSAID NSAID plus Protonenpumpeninhibitor oder Misoprostol Schmerz besteht fort Schmerz besteht fort RHEUMATOLOGIE Clinical Practice Guideline No2,American Pain Society 2002

Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien in Deutschland ? RHEUMATOLOGIE

Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien in Deutschland ? Bisher kaum Daten verfügbar Mit Diclofenac behandelte OA-/RA-Patienten erfüllen in 81 % die NICE-Kriterien Zeidler et al. unveröffentlicht Verordnung von COX-2 selektiven Inhibitoren für PKV-Versicherte (19 %) in 2000/2001 doppelt so häufig wie für GKV-Versicherte (8%) Krobot et al. Inf Biom Epi Med Biol 2002;33:416Abstract RHEUMATOLOGIE

Wahrscheinlichkeit, einen COX2- selektiven Inhibitor zu erhalten .35 .30 PKV GKV .25 95% Vertrauensintervalle Adjustierte Wahrscheinlichkeit .20 .15 .10 .05 40 50 60 70 80 90 Alter des Patienten [Jahre] RHEUMATOLOGIE Krobot, Ulrich, Wagner, Zeidler: Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 2002; 33: 416 (Abstract)

Was macht eine Leitlinie korrekt und erfolgreich ? Wissenschaftlich korrekt + Anwendung = Gute Leitlinie Ziel definieren Sichtung der Evidenzen Zusammenfassung in klinischen Empfehlungen Konsensus Unabhängiger Review Verbreitung Erreichen der richtigen Adressaten zur richtigen Zeit Korrekte Abfassung Optimales Format Regelmäßige Aktualisierung Wie wissen wir, was korrekt und optimal ist? RHEUMATOLOGIE modifiziert nach Grimshaw and Russel:Lancet 1993

Was macht eine Leitlinie korrekt und erfolgreich ? Wissenschaftlich korrekt + Anwendung = Gute Leitlinie Ziel definieren Sichtung der Evidenzen Zusammenfassung in klinischen Empfehlungen Konsensus Unabhängiger Review Verbreitung Erreichen der richtigen Adressaten zur richtigen Zeit Korrekte Abfassung Optimales Format Regelmäßige Aktualisierung RHEUMATOLOGIE modifiziert nach Grimshaw and Russel:Lancet 1993