Kleingruppenpraktikum Pharmakologie „Therapie Infektionskrankheiten“ 1. Sinnvolle Gründe für Antibiotika-Kombinationen 2. Antibiotika-assoziierter Durchfall 3. Nosokomiale Infektionen 4. Antimykotika 5. Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt? 6. Antibiotika und Schwangerschaft

Sinnvolle Gründe für Antibiotika-Kombinationen

AB-Kombination: Prinzipien Bakterizid Dosisabhängig Aminoglykoside Fluorquinolone Bakterizid Zeitabhängig beta-Lactame Glycopeptide additiv bis synergistisch neutral oder antagonistisch synergistisch oder antagonistisch bakteriostatisch Makrolide Tetracycline Sulfonamide

Resistenzentwicklung bei S. pneumoniae

Sinnvolle Gründe für Antibiotikakombinationen Fermentblockade - -Lactam + -Lactamase-Hemmern: Clavulansäure (+ Ampicillin (Augmentan)) Sulbactam (+ Ampicillin (Unacid)) Tazobactam (+ Piperacillin (Tazobac)) - Imipenem + Cilastatin (inhibiert Dihydropeptidase I in den Nieren) Serielle Blockade eines metabolische Systems Cotrimoxazol: Sulfamethoxazol (hemmen Tetrahydrofolsäure-Synthese) + Trimethoprim (hemmt Dihydrofolat-Reduktase) Wirkung an verschiedenen Orten - -Lactam (Bakterienwand) + Aminoglycosid (Ribosom) - Streptogramine: Quinupristin+Dalfopristin (Synercid®) Verzögerung von Resistenzentwicklung Tuberkulosetherapie: Isoniazid + Ethambutol + Rifampicin + Streptomycin Staphylokokken: Vancomycin + Rifampicin Cephalosporin + Clindamycin Erweiterung des antibakteriellen Wirkspektrums bei Mischinfektionen Pneumonie: Betalaktam + Makrolid - Unklare Sepsis: Betalaktam + Aminoglykosid Anaerobier/ Aerobier Mischinfektion: Betalaktam + Metronidazol

Antibiotika-assoziierter Durchfall

Antibiotika-assoziierter Durchfall Diarrhoe nach Antibiotikatherapie: Aminopenicilline (insbes. Augmentan) 10-25% Cephalosporine 5-20% Makrolide (Erythromycin) 2-5% Linkosamiden (Clindamycin) 2-5% Fluorchinolone 2-5% Tetracycline 2-5% Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334–9.

Antibiotika-assoziierter Durchfall Pathogenese: Störung der Darmflora toxische/ allergische Wirkung der AB auf Darm pharmakologischer Einfluss auf die Darmmotilität Überwucherung mit pathogenen Keimen KH-Abbau vermindert  osmot. Diarrhoe 2. Erythromycin Agonist am Motilinrezeptor (Diarrhoe) 4. Staph aureus Candida albicans andere Clostridien Salmonellen

Pseudomembranöse Kolitis Übersiedelung der Darmmukosa mit Clostridium difficile Gram + Stäbchen, anaerob Enterotoxine A/B  zytotoxisch Schleimhautulcerationen, gesteigerte Sekretion Klinik Tage - Monate nach AB Therapie Durchfälle, teils blutig Krampfartige Bauchschmerzen Systemische Komplikationen (Fieber, reduz. AZ) Toxisches Megakolon (geblähtes Abdomen, Ileussymptomatik) CAVE: lebensgefährliche Erkrankung!

toxisches Megacolon

Pseudomembranöse Kolitis Übersiedelung der Darmmukosa mit Clostridium difficile Gram + Stäbchen, anaerob Enterotoxine A/B  zytotoxisch Schleimhautulcerationen, gesteigerte Sekretion Klinik Tage - Monate nach AB Therapie Durchfälle, teils blutig Krampfartige Bauchschmerzen Systemische Komplikationen (Fieber, reduz. AZ) Toxisches Megakolon (geblähtes Abdomen, Ileussymptomatik) CAVE: lebensgefährliche Erkrankung! Diagnostik Toxinnachweis im Stuhl

Antibiotika-assoziierter Durchfall Therapie AB absetzen (evtl. Wechsel  Chinolone, Makrolide) - Flüssigkeitsersatz bei positiver Stuhluntersuchung: 1. Metronidazol (3x 500 mg / d) po (ggf. i.v.) 2. Vancomycin (4x 125 mg / d) po CAVE: bei unklarer Diarrhoe nach AB Therapie immer an Pseudomembranöse Kolitis denken!

Nitroimidazole S Metronidazol W stark bakterizid unter anaeroben Bedingungen durch intrazelluläre Verstoffwechselung (Reduktion der Nitrogruppe)  Mutagenes DNA-Addukt (kovalente Bindung benachbarter DNA Basenpaare) K Gute Gewebegängigkeit p.o. und i.v., > 90% biläre Elimination Spekt. Anaerobier Protozoen (Trichomonaden, Amöben, Lamblien) (H. pylori) UAW: Alkoholintoleranz (inhibiert Ethanolabbau) Gastrointestinal: Stomatitis, Glossitis, etc. Neurotoxisch (Kopfschmerzen, Schwindel, Neuropathie,…) Haematotoxisch KI ZNS-Erkrankungen, Dosisanpassung bei Lebererkrankungen

Glykopeptide S Vancomycin, Teicoplanin W Bakterizid durch Hemmung der Zellwandsynthese (Anlagerung an Murein-Gerüst) K systemisch nur parenteral (keine Resorption!), renale Elimination, schlechte Gewebegängigkeit, HWZ 6h Spekt. nur Gram-positive Erreger! MRSA Resist: Wenn VRSA und VRE – alternativ Linezolid und Streptogramin UAW: bei zu rascher Infusion: Histaminfreilassung (<60min!) bis zu 10% Nierenschädigung GIT- und ZNS-Störungen, Ototoxie! Exantheme KI akute Anurie, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz I parenterales Reserveantibiotikum

Nosokomiale Infektionen

Nosokomiale Infektionen = Infektionen, die im Krankenhaus erworben werden meist multiresistente Erreger! hohe Mortalität kostenintensiv schwierig zu behandeln häufig vermeidbar

Nosokomiale Infektionen ~ 5% aller stationären Patienten entwickeln eine nosokomiale Infektion, > 600.000/Jahr, bis zu 50% Letalität „Typische“ nosokomiale Infektionen: Harnwegsinfektion Pneumonien Wundinfektionen Sepsis (Katheter-assoz.) Typische Keime: Endogene (eher grampositive) Keime: S. aureus, Enterokokken Gramnegative Problemkeime: Pseudomonas, E. Coli, Klebsiella, Acinteobacter etc.

Vorgehen bei nosokomialen Infekten Erregerkultur anlegen Infektquelle sanieren Empirische Breitspektrum Therapie – Vorsichtig!!! Mikrobiologie/Epidemiologie Antibiotika entsprechend Antibiogramm Probleme: Infektquelle antibiotisch erreichbar? Selektion resistenter Bakterien und Sekundärinfekte (Candida) Prophylaxe: Desinfektion/ Hygiene Perioperative/Präoperative Antibiotikaprophylaxe ?? Maschinelle Beatmung und Katheter nur so lange wie notwendig schnelle Umstellung auf orale Medikation

Wichtige Medikamente Typische Breitspektrum AB: Carbapeneme (breitestes Spektrum aller Beta-Laktam AB) Cefepim/Ceftazidim (Pseudomonas) (3/4 generation Cephalosporine) Ciprofloxacin (Pseudomonas) Ceftriaxon Kombinationspartner: Aminoglykoside (Synergismus bei Beta-Laktam) Oxacillin (sensible Staphylokokken) Ampicillin (Enterokokken) Reserve: Vancomycin (Glykoproteingruppe) (MRSA) Streptogramine (MRSA, VRE) Linezolid (MRSA, VRE) Rifampicin (MRSA, VRE, nach Antibiogramm) Viele Betalaktamen Tetracycline Aminoglykosiden Sulfonamiden Makroliden Resistenz bei NKI

Carbapeneme - Meropenem S: Meropenem, Imipenem W: Hemmung aller 6 Penicillin Binde Proteine, laktamasefest K: nur i.V., HWZ ca. 1h, überwiegend renale Elimination Dosierung (Meropenem): max. 3x 2000mg/d Anm: Kombination Imipenem mit Cilastatin zur Hemmung des Imipenem Metabolismus in der Niere (Dehydrogenase-1-Hemmer) Spektrum: Fast alle grampositiven und gramnegativen Erreger UAW unspezifische UAW wie Peniclline, Dezimierung der phys. Flora:  Candidiasis, pseudomembranöse Colitis KI MRSA, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz I Reserveantibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen

Nosokomiale Infektionen häufige multiresistente Erreger: Staphylokokken (MRSA/ ORSA) Vancomycin + Rifampicin Quinupristin + Dalfopristin (Synercid®) Linezolid (nur bei Vancomycin-Resistenz) Enterokokken (VRE) Piperacillin + Aminoglycosid Imipenem + Aminoglycosid Linezolid Pseudomonas aeruginosa Piperacillin/ Ceftazidim + Aminoglycosid / Chinolon Carbapeneme

Antimykotika

Nagelmykose Lokaltherapie (Salbe) Azole (Clotrimazol, Ketoconazol) Terbinafin Lokaltherapie (Nagellack, über Monate!) Amorolfin (Hemmung der Zellwandsynthese) Ciclopirox (unklarer Mechanismus) Systemische Therapie (über Monate!) Terbinafin

Wirkmechanismus Antimykotika Antimykotika interferieren mit der Zellwandsynthese von Pilzen (=Cholesterinbiosynthese!) Allylamine (Terbinafin): Hemmung Squalenepoxidase Azole (Fluconazol): Hemmung 14-Sterol-Demethylase Griseofulvin – inhibiert Mikrotubulfunktion bei Dermatophyten Amphotericin B – bindet direkt Ergosterol Fluocytosine – Antimetabolit, ähnlich mit 5FU Selten benutzt Caspofungin – hemmt Glykansynthese im Zellwand – kaum Nebenwirkungen

Allylamine S Terbinafin W Breitspektrumantimykotikum, Hemmung der Zellwandsynthese durch Hemmung der Squalenepoxidase bei Dermatophyten und Schimmelpilzen K lokal und p.o., HWZ 16-21h, überwiegend renale Elimination nach hepatischer Metabolisierung über CYP450 Dosierung (p.o. bei Onychomykose): 1x250mg/d bis zu 6 Monate Akkumulation in Haut, Nagel, Haaren UAW nur bei p.o. relevant! >10%: GIT und allergische Reaktionen, Arthralgien und Myalgien (häufig!) Quälende Geschmacksstörungen (pot. irreversibel), Induktion von Leberfunktionsstörungen, Erythema exsudativum multiforme und Epidermolsyen möglich (sehr selten) KI schwere Leber- und Niereninsuffizienz I Pilzinfektionen durch Dermatophyten Lokal Antimykotikum der Wahl u.U. einsatzlimitierende UAW bei p.o. Gabe

Azol-Antimykotika S Fluconazol (Voriconazol, Itraconazol) W Breitspektrumantimykotika, Fungizid über Hemmung der Zellwandsynthese durch Hemmung der 14-Sterol-Demethylase Resistenzen bei Schimmelpilzen K p.o. und i.V., HWZ 30-40h, überwiegend renale Elimination (80%) geringe Hemmung der CYP450 Enzyme (Interaktionspotential !!!), gute Gewebegängigkeit UAW häufig Transaminasenanstieg und GIT-Störungen, ZNS-Störungen Myalgien/Arthralgien, Hypokaliämie, allergische Reaktionen, QT-Verlängerung KI HRST, long QT I Pilzinfektionen durch Candida, Dermatophyten, Kryptokokken, etc. Alte Azol Antimykotika hemmen CYP450 Enzyme sehr stark!  Interferenz mit Steroidhormonsynthese und Medikamentenmetabolismus

Amphotericin B (AmB) W: Polyen-Antimykotikum  Bindung an Ergosterol (auch Cholesterin!)  Membranfluidität , Ausbildung von Ionenkanälen K: nur parenteral, t½: 12-48h, renale Elimination (langsam) UAW: - Nephrotoxisch (CAVE: Hypokaliämie) liposomales AmB: geringere Nephrotox Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen  Zytokinfreisetzung BB-Veränderungen Thrombophlebitis an der Infusionstelle Spektrum: alle Erreger von Organmykosen I: schwere Organmykosen

Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt?

Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt? Typische Symptome: Schnupfen, Hals- und Rachenschmerzen, Husten, Gliederschmerzen, Fieber Typische Erreger: RSV Parainfluenzavirus Adenovirus Rhinovirus Enteroviren Mykoplasmen  DD Influenza > 90% virale Infektionen

Wie behandeln Sie einen grippalen Infekt? - Ausreichende Flüssigkeitszufuhr - Bettruhe Keine Antibiotika (außer bei bakt. Superinfektion) symptomatische Behandlung: Nasentropfen oder -sprays gegen Schnupfen evtl. Antitussiva, keine hustendämpfenden Medikamente bei produktivem Husten! (ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist das beste Mittel gegen Husten), Schmerzmittel gegen Schmerzen keine Acetylsalicylsäure bei Kindern/ Jugendlichen Vitamin C nur bei Mangel zweckmäßig! (keine Prophylaxe)

Influenza Einteilung: Orthomyxovirus, ssRNA-Virus, Typen A+B Tröpfcheninfektion jährliche Infektionshöhepunkte: Dezember-März Symptomatik: Die „echte“ Grippe unterscheidet sich vom grippalen Infekt durch den Schweregrad: - plötzlicher Beginn - hohes Fieber >39°C - trockener Husten - schweres Krankheitsgefühl

Influenza Prophylaxe: Impfung (erwartete Antigene der Grippeviren müssen bekannt sein) Neuraminidasehemmer (hemmen Freisetzung neuer Viruspartikel)

Influenza Therapie: Klinische Diagnose, Erregernachweis oder Hinweis auf Epidemie 1. Neuraminidasehemmer: Oseltamivir (Tamiflu®) oral Säuglinge, Kinder, Erwachsene Zanamivir (Relenza®) per inhalationem Kinder, Erwachsene 2. Amantadin (viraler M2-Ionenkanalblocker  hemmt intrazelluläres uncoating’, nur bei Influenza-A Viren wirksam) Je früher, desto besser! (> 48h nach Beginn der Symptomatik keine Wirksamkeit)

Moscona, A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

Influenza Pandemie & Neuraminidaseinhibitoren Erfahrungen basieren nur auf Daten der saisonalen Epidemien Antivirale Therapie ist nur in den ersten Tagen wirksam Prophylaxe der gesamten Bevölkerung kaum möglich Wirksamkeit der Antiviralen Therapie unsicher bei hoch-virulenten „Pandemie“-Stämme offenbar schnelle Resistenzentwicklung

Antibiotika in der Schwangerschaft

Antibiotika in der Schwangerschaft Grundsätzliches: Fast alle Arzneistoffe passieren die Plazenta. Einige Arzneistoffe können das Kind schädigen, andere vermutlich nicht. Medikamenteneinnahme als Selbstmedikation besonders im ersten Drittel! Im Lauf einer Schwangerschaft nimmt eine Frau durchschnittlich 3-8 verschiedene Medikamente ein (teils verordnet, teils als Selbstmedikation) – es besteht kaum ein Unterschied zu nicht-schwangeren Frauen. generell strenge Indikation stellen auf Medikamente zurückgreifen, die schon lange auf dem Markt sind Monopräparate verwenden, möglichst niedrig dosieren Substanzen mit bekannter Teratogenität nur nach Ausschluss von Schwangerschaft und sicherer Kontrazeption geben Beratungsstelle für Medikamente in der Schwangerschaft, Universitätsfrauenklinik Ulm Beratungsstelle für Embryonaltoxikologie, Spandauer Damm 130, Berlin (s.a. Rote Liste)

Antibiotika in der Schwangerschaft Penicilline: während gesamter Schwangerschaft und Stillzeit einnehmbar. Plazentagängig und Anreicherung in der Muttermilch, schädigende Wirkungen wurden nicht beobachtet. Cephalosporine: wie Penicilline (strenge Indikation stellen) Makrolide: Zweckmäßig, wenn Penicilline nicht verwendet werden können (Allergie). Keine fruchtschädigende Wirkung nachgewiesen (außer Clarithromycin). KI i.d. Stillzeit Cotrimoxazol: Nicht im letzten Schwangerschaftsdrittel und Geburtsphase (Ikterusrisiko)! Tetrazyklin: Einnahme nach der 16. Woche und in Stillzeit unbedingt vermeiden! Davor nur bei unbedingter Indikation und fehlenden Alternativen. (Knochen, Zahnschäden) Gyrasehemmer: Abzuraten (embryotoxisch, evtl. Knorpelschäden). Aminoglykoside: Abzuraten (embryotoxisch,Nieren + Gehörschäden beim Kind)