Transfusionsrisiken in 2012 Behrouz Mansouri Taleghani Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor

SHOT: “Transfusionen werden sicherer” www.shot-uk.org

Restrisiko einer tödlichen Transfusionsnebenwirkung in den USA und UK EC Vamvakas, MA Blajchman, Blood, 2009;113:3406-3417)

Kumulative Daten 1996 - 2009 in UK (~ 42 Mio Kumulative Daten 1996 - 2009 in UK (~ 42 Mio. Transfusionen, 6653 schwere unerwünschte Ereignisse) Inappropriate and unnecessary transfusion Handling and storage errors Incorrect blood component transfused haemolytic / allergic transfusion reaction tti = transfusion transmitted infections www.shot-uk.org

Verzögertes Auftreten Immunologisch Akute HTR Immun-TRALI NHFTR Mechanismus Akutes Auftreten Verzögertes Auftreten Immunologisch Akute HTR Immun-TRALI NHFTR Allergische TR Verzögerte HTR Allo-Immunisierung ta-GVHD PTP TRIM Nicht immunologisch Non-immun TRALI TACO Hyperkaliämie Zitrattoxizität Hypothermie Transfusionshämosiderose Infektionen Transfusionsassoziierte bakterielle Infektionen Transfusionsassoziierte Virale Infektionen Parasitäre Infektionen vCJD In Anlehnung an: Schmidt M et al.: Transfusionsmedizin, 2011;1:28-50

Akute hämolytische Transfusionsreaktion (akute HTR) Schwerwiegend: Schock; DIC; akutes Nierenversagen Ansonsten: Fieber, Schüttelfrost, Unruhe, Angst, Flush, Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Brust- Rücken- Flankenschmerz, Dyspnoe, Hypotonie,, Blutungen, Oligurie, Hämoglobinurie; Hb-Abfall > 20g/l innerhalb 24h, Hämolyseparameter „positiv“ In Vollnarkose: Hypotension (trotz Volumen-Substitution) und Blutungsneigung können die einzigen Symptome sein

akute HTR Ursachen Frequenz ABO-major-inkompatible EK: Fast immer Verwechslung („clerical error“) Präformierte Allo-AK (z.B. Vortransfundierte, Schsch) AB0-minor-inkompatible plasma-haltige Präparate Frequenz Verwechslung: 1:6'000 bis 1:33'000 Tödlich: 1:100'000 bis 1:500'000

Vorgehen bei V.a. akute HTR Überprüfung der Patienten- und Produkte-Identität Klärung, ob eine „Überkreuzverwechslung“ vorliegt! Mit post- und möglichst auch prätransfusioneller Blutprobe des Patienten: Blutgruppenbestimmung, AK-Suchtest, Kreuzprobe, direkter Antihumanglobulintest (DAT) (= „direkter Coombs-Test“); Kontrolle der Blutgruppe des EK Hämolysediagnostik (Blutbild, LDH, Haptoglobin...) Umgehend Protokollierung des Ereignisses durch beteiligte und verantwortliche Fachperson(-en) Meldung an Swissmedic (gesetzlich vorgeschrieben!)

Verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion Immunisierung durch Schsch oder Vortransfusion Ursache: Blutgruppenantikörper, deren Titer vor der Transfusion unter der Nachweisgrenze liegt Boosterung der Antikörper (selten rasche Primärantwort!)  Hämolyse > 24h bis 28 Tage nach Transfusion Symptome weniger schwer als bei akuter HTR („serologische verzögerte HTR“ = in vitro = ohne nachweisbare Hämolyse)

“Pulmonary” transfusion reactions Transfusion associated circulatory overload (TACO) Anaphylactic / anaphylactoid / allergic TR Transfusion associated dyspnea (TAD) Transfusion related acute lung injury (TRALI) Signs of cardiogenic lung oedema, etc. cutaneous + gastrointestinal symptoms exclusion diagnosis (no TRALI, TACO, allergic dyspnoea) exclusion diagnosis, x-ray, O2, antibody-screen International Haemovigilance Network (www.ihn-org.com)

Transfusionsassoziierte Volumenüberladung (TACO) Cave: ältere Patienten mit Herzinsuffizienz, Neugeborene, Säuglinge Mindestens 4 der 5 Symptome innerhalb 6h akute Atemnot Tachykardie Blutdruckanstieg Akutes oder zunehmendes Lungenödem Positive Volumenbilanz (eine Erhöhung des BNP-Serumspigels unterstützt die Diagnose) Prophylaxe: langsame Transfusion über z.B. 4 – 6 h, allenfalls Splitting der Produkte und zweizeitige Gabe

Transfusionsassoziierte Lungeninsuffizienz (TRALI)* Akuter Beginn (während oder < 6h nach Transfusion) Atemnot, Hypoxie (O2-Sättigung < 90% bei Raumluft) Neu aufgetretene, radiologisch gesicherte beidseitige Pulmonale Infiltrate Ausschluss TACO! * IHN Working Party on Definitions of Adverse Transfusion Events (www.ihn-org.com)

How does Immune- TRALI occur? HLA/HNA abs N e u t r o p h i l C5a chemotactic factor C’ activation HNA HLA 1 2 activation ICAM-1 E n d o t h e l i a C L F A - 1 2 Adherence of neutrophils to pulmonary endothelium (, if aggregating/agglutinating Abs) Secretion of reactive O2 species (ROS) and elastase. In addition: IL-1ß, TNFα, IL-8 may amplify reaction cell membrane permeability  lung oedema ROS Elastase www.shot.demon.co.uk

und auslösende Antikörper Berechnete Häufigkeit von immunmediierter TRALI bei den verschiedenen Blutprodukten und auslösende Antikörper FFP TK EK 1:66‘000 1:420‘000 1:2,86 Mio. AK-Profil HLA Klasse I Klasse II Klasse I+II HNA-2a HNA-3a Anzahl pos. Spender 4 15 13 1 7 B. Keller-Stanislawski, A. Reil, S. Günay, M. B. Funk: Frequency and severity of transfusion-related acute lung injury – German haemovigilance data (2006–2007). Vox Sanguinis ,2010; 98:70–77

Hypothese Spender-AK gegen Empfänger-Leukozytenantigene  Leukozytenaktivierung  Leukozytentrapping in den Lungengefäßen  Endothelschädigung  Lungenödem  respiratorische Insuffizienz Hypothese 2-Hit-Modell: Bioaktive Substanzen in Blutprodukten (bioaktive Lipide, …)  Aktivierung der Empfänger-Neutrophilen  Reaktionskette s.o. Grundkrankheit kann prädisponieren (z.B. Priming durch Zytokine etc.). „Threshold Model“ … verbindet 1. & 2. Hypothese und betont, dass zudem ein Schwellenwert überschritten werden muss (Bux +Sachs 2007) IHN Working Party on Definitions of Adverse Transfusion Events (www.ihn-org.com)

TRALI: Preventive Measures Adherence to guidelines of blood utilization, especially FFP/PLT Identify implicated donor and exclude them from future donations (Problem: what about donors without antibodies?) Cave-at in case of co-component donations Exclude of multigravida/-parous from plasma containing blood donations Alternatively: introduction of antibody screening tests in those women? Pooling of plasma (e.g. S-D-FFP)? Non immune TRALI: Use of fresh and/or washed blood components in at risk patient groups (haematological diseases, cardial diseases)?* * North American Consensus Panel, Transfusion 2004;44:1774-1789

Graft-versus-Host-Reaktion (GvH) Gesundes Immunsystem Lymphozyten aus Konserve werden zerstört Inkompetentes Immunsystem Lymphozyten aus Konserve vermehren sich Zerstörung des Patientenorganismus

GvHR-Prophylaxe: Bestrahlte Präparate Ziel: Proliferationshemmung immunkompetenter Lymphozyten SZ/KM-Transplantation Vor autologer SZ-Entnahme Schweres Immundefektsyndrom Intrauterine Transfusion Frühgeborene < 37. SSW Neugeborene bei V.a. Immundefizienz Präparate von Blutsverwandten Wichtigste Indikationen >/= 25 Gy

„Produktsicherheit“  „Prozesssicherheit“ Lokalisation SHOT 1996 - 2009 (ca. 42 Mio. transfundierte Blutprodukte) „Produktsicherheit“  „Prozesssicherheit“ Spendeeinrichtung Transfusionslabor Krankenbett TTI (1 %) TRALI (3,9 %) TA-GvHD (0,2%) TACO (0,8%) ATR, HTR, ICBT (total 71,1%) 30 % 70 % Labor Klinik

Andere immunologische Nebenwirkungen Febrile, nicht hämolytische Transfusionsreaktion Leukozyten ± anti-leukozytäre Antikörper, Zytokine Immunmodulation (TRIM) Leukozytenabhängig? Lagerungszeitabhängig? Allergische Reaktionen Immunreaktion gegen z.B. Plasmaproteine des Spenders AITP Durch antransfundierte Tc-AK (FGP!)

Andere Nebenwirkungen Hypothermie, Hyperkaliämie, Zitratintoxikation Insbesondere bei Massivtransfusionen daran denken Lagerungsschaden Nicht immunologische Hämolyse, Gewebshypoxie, TRIM? Transfusionsassoziierte Hämosiderose Definition: Ferritinwert > 1000 ng/l bei repetitiven EK-Transfusionen Ein EK = 250 mg Fe!!!

Transfusion Volume 40 Issue 11 Page 1285 - November 2000 The blood bank factory, circa 2005. A unit of RBCs prepared from the donor (group A, D+ in this example) is processed by the blood bank factory, with successive machines performing WBC reduction, pathogen inactivation, enzymatic conversion (removal) of the A antigen, and pegylation to mask all non-ABO antigens, including D. The final product, a WBC-reduced, pathogen-free, stealth ECO RBC, is a universal RBC for transfusion to any patient, regardless of ABO group, D phenotype, or the presence of alloantibodies or autoantibodies to any RBC antigens.

‘We’re still confused, but on a higher level.’ Enrico Fermi * 29.09.1901 Rom, † 28.11.1954 Chicago, einer der bedeutendsten Kernphysiker des 20. Jahrhunderts. 1938 Nobelpreis für Physik ‘We’re still confused, but on a higher level.’