Nachsorge: Wie lang, wie oft und wie intensiv? M.Hartmann

„Reduzierte“ Nachsorge bei Hodentumoren (Historie) Schölermann et al.; Urologe (1996): n=503; 34 Rezidive (7%), davon im 1.+2. Jahr 82%; 10 Jahre FU Risikogruppe I Risiko 3-5% z.B.: Seminom mit adj. RTx NS mit adj. CTx ± RLA Nachsorge 1. - 3. Jahr 3 / 4 / 6 monatlich CT nicht erforderlich Riskogruppe II 6-11% z.B. NS nach modifizierter RLA 1. – 3. Jahr 2 / 3 / 6 monatlich CT nur bei primär neg. Markern Risikogruppe III >11% z.B. Seminom/NS mit fortgeschr. Erkrankung nach CTx ± Resektion 1. – 5. Jahr 2 / 2 / 4 / 6 / 6 monatlich CT: 6x / 3x / 3x / 2x / 2x

Neubearbeitung: Hintergrund (1) Konsensempfehlungen der GTCSG / EGCCCG von 2004/2008 enthalten wg. fehlender Evidenz nur allgemeine Hinweise zur Nachsorge Je nach Fachgesellschaft unterschiedliche Empfehlungen (z.B. NCCN, ESMO, EAU) Große länderspezifische Unterschiede Intensive Bildgebung im Vordergrund

Neubearbeitung: Hintergrund (2) Obwohl es seit 2008 in Bezug auf die Nachsorge keine neue Evidenz gibt, war es erforderlich, - die verschiedenen Empfehlungen zu sichten und die aktuelle Literatur einzuarbeiten (Cathomas /Gillesen) - die bildgebenden Verfahren (besonders CT) auf das Erforderliche zu reduzieren - praktikable Empfehlungen für die Praxis zu erarbeiten , um patienten- und arztfreundliche Nachsorgekonzepte bereitzustellen (Compliance) (Cathomas / Souchon / Hartmann)

Überlegungen Wie hoch ist das Rezidivrisiko? Wann treten Rezidive auf? Wo treten Rezidive auf? Welche Untersuchungen sind sinnvoll? („first indication of relapse“) Was bringt die Früherkennung des Rezidivs? Was belastet den Patienten

Rezidivraten, Zielregionen, Zeiträume nach Histologie und Stadium (Seminome) Therapie Rezidiv-rate > 2 Jahre Ziel-region Literatur Seminom I II A/B II C-III g.p. Surveil-lance Carbo-platin 20 Gy 30-36 Gy 3x PEB 4x EP 12-31% 5% 4% 5-15% 10% 4-6% 1% 2% Abdomen Lunge Caudaler Feldrand, Warde 2002 Oliver 2011 Classen 2003 2003/ 10 De Wit 2001

Rezidiraten, Zielregionen, Zeiträume nach Histologie und Stadium (Nichtseminome) Therapie Rezidiv-rate > 2 Jahre Ziel-region Literatur Nicht-Seminom I low risk I I high risk II A-III g.p. Surveil-lance RLA 2 x PEB 3x PEB 4x EP 10-15% 8-10% 0-2% 10% 2% 1% Abdomen Lunge Albers 2008 Tandstadt 2009 Oliver 2004 De Wit 2001

Neubearbeitung: Aufgaben Nach Identifikation der Rezidivmuster , des Rezidivrisikos und der Zeiträume: - Risikogruppen definieren - Evidenzbasierte Daten zur Art und Häufigkeit der bildgebenden Verfahren erfassen - Risiken ionisierender Strahlen identifizieren Nachfolgend Nachsorgeschemata vereinfachen und übersichtlich gestalten

Nicht geeignete Patienten für standardisierte Nachsorgeempfehlungen: Stadium I mit unklarem retroperitonealen Lymphknotenstatus Stadium III „intermediate-“ oder „poor-prognosis“ Gruppe nach IGCCCG Patienten, die nach Primärtherapie keine komplette Remission erreicht oder ein Rezidiv entwickelt haben.

Ziele der Nachsorge Früh-/rechtzeitiges Erkennen von Rezidiven Früherkennung eines kontralateralen Hodentumors bei Verzicht auf eine PE Spättoxizitäten erkennen und ggf. behandeln (inkl. Zweittumoren) Psychosoziale Probleme erkennen und Hilfestellung geben Zur Lebensweise beraten Art und Häufigkeit von Röntgenuntersuchungen entsprechend den Rezidivmustern hinterfragen, um Patienten vor iatrogenen Schädigungen zu schützen.

Langzeitüberleben – Langzeittoxizität Spättoxizität Langzeitüberleben – Langzeittoxizität (Travis et al. JNCI 2010) Zweittumoren Kardiovaskuläre Erkrankungen Adipositas / Metabolisches Syndrom (Hypertonie, Hyperlipidämie, D.m. Typ II) Neurotoxizität (periphere Neuropathie, M. Raynaud, Ototoxizität) Lungentoxizität Nierenfunktionseinschränkung Psychosoziale Störungen Hypogonadismus / Infertiliät / Impotenz

Nichtgerminale Zweittumoren Spättoxizität Nichtgerminale Zweittumoren 40 576 Hodentumorpatienten aus 14 Registern: (Travis et al., J Natl Cancer Inst, 2005) Entität Relatives Risiko Magen 4,0 Pankreas 3,6 Mesotheliom 3,4 Blase 2,7 Colon 2,0 Ösophagus 1,7 Lunge 1,5

Hypogonadismus Spättoxizität Definition: Testosteron <8 nmol/l; LH >12 U/l Inzidenzen (Nord et al. Eur. Urol 2003): junge Männer Ablatio testis AT + Cisplatin <850mg AT + Cisplatin >850mg ca. 5% 9% 19% 27% Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen Hypogonadismus und Osteoporose, metabolischem Syndrom, kardiovaskulären Erkrankungen, IQ-Minderung und vorzeitigem Altern.

Spättoxizitäten in der Nachsorge reduzieren: Lifestyle kontrollieren / beraten (Gewicht, Nikotin, Bewegung) Jährliche Kontrollen von: RR, Bauchumfang / BMI, Fettstoffwechsel, Kreatinin, BZ Hormonstatus alle 1-2 Jahre kontrollieren: Testosteron, FSH, LH An Zweittumoren denken

Spättoxizität: Strahlenbelastung UNSCEAR Report 2008 Zunahme der medizinischen Strahlenbelastung Jahr 1980 0,53 mSv/Jahr/Kopf = 17,8 % der Gesamtbelastung Jahr 2000 3,0 mSv/Jahr/Kopf = 48,1% der Gesamtbelastung 1,5 mSv durch CTs Gesamtsteigerung 566%

Spättoxizität: Strahlenbelastung CT-Strahlenosis bei Erwachsenen (Mettler et al. , Radiology 2008) Durchschnittl. Dosis (mSv) Werte i.d. Literatur (mSv) Thorax 7 4 - 18 Abdomen 6 3,2 - 25 Becken 8 3,3 - 10

Spättoxizität: Strahlenbelastung Excessrisiko der Krebssterblichkeit (Mettler et al. , Radiology 2008) Effektive Dosis (mSv) Rö-Thorax p.a. Äquivalent Risiko Krebssterblichkeit Rö Thorax 0,02 1 1:1000000 Transatlantikflug 0,1 5 1:200000 Hintergrundstrahlung/Jahr 2,5 125 1:8000 CT-Thorax (Standard) 7-8 350 - 400 1:2857 - 2500 CT-Abdomen 8 400 1:2500 CT-Becken 6 300 1:3333 Stamm-CT (worst-Case) 30 1500 1:667

Risiko von CT-induzierten Zweittumoren Patientenalter Abdomen/Becken Risiko % 15 13 1/58 1,7 20 13 1/69 1,4 20 16 1/56 1,8 40 13 1/100 1,0 + Thorax 15 16 1/35 2,8 20 16 1/42 2,4 40 16 1/75 1,3 Tarin et al, J Urol 2009

Spättoxizität: Strahlenbelastung Reduktion der Strahlenbelastung durch CT‘s Wie oft ist genug? Strategien zur Reduktion der Strahlenbelastung: Geräteeinstellungen optimieren (pitch , KV , mAs ) Gescanntes Volumen reduzieren „low-dose“CTs Alternativen erwägen MRT Ultraschall

Alternative Bildgebung Ultraschall: Keine Reproduzierbarkeit Untersucher- und Geräte abhängig Keine validierten Daten MRT: Im Einzelfall gute Alternative, aber: Kosten, Verfügbarkeit, Expertise Ergebnisse der TRISST-Studie abwarten (Seminom Stad I CT vs MRT). PET-CT: Keine Evidenz in der Nachsorge (Oechsle et al., JCO 2008) Hohe Strahlenbelastung

Bildgebung i.d. Nachsorge – Evidenz (1) Rö-Thorax vs. CT-Thorax: Rö Thorax ausreichend Harvey et al.; Ann. Oncol. 2002: Retrospektive Analyse bei Nichtseminomen im Stadium I, Surveillance. Rö-Thorax nach kurativer CTx ± RTR: keine Zusatzinformationen Gietema et al.,Ann. Oncol. 2002: retrospektive Analyse von >10.000 Untersuchungen: keines der 33 Rezidive mittels RöTh entdeckt. CT-Abdomen vs. CT Abdomen+Becken: CT-Abdomen ausreichend. Ausnahmen: Kryptorchismus, OP am Hoden, Tumorinvasion durch die Tunica vaginalis. White et al., Clin. Radiol. 1997

Bildgebung i.d. Nachsorge – Evidenz (2) 2 CT-Abdomen vs. 5 CT-Abdomen bei active surveillance: Bei Nichtseminomen im Stadium I, „low risk“ (Rustin et al. , J. Clin Oncol. 2007) 2 CTs nach 3 und 12 Monaten ausreichend. Kein Rezidiv bei n = 414 Patienten im 2. Jahr Aber: Monatliche KU + Rö-Thorax im 1. Jahr

Vergleich der aktuellen Nachsorgeempfehlungen Stadium I Nichtseminome - Surveillance 1. NCCN 2007: 13 – 16 CTs 2011: 8 – 12 CTs Jahre 1 - 6 2. ESMO 2009: 3 CTs 2010: 3 CTs Jahre 1 + 2 3. EAU 2005: 8 – 9 CTs 2011: 2 CTs Jahre 1 – 5 Jahr 1 4. GTCSG / EGCCCG 2004 – 2008 keine Empfehlung Jahr 1

1. Gruppe: alle Patienten mit Therapie im Retroperitoneum Nachsorgegruppen 1. Gruppe: alle Patienten mit Therapie im Retroperitoneum 2. Gruppe: alle Patienten ohneTherapie im Retroperitoneum 3. Gruppe: alle Surveillance-Patienten

Gruppe 1: Patienten mit lokaler Therapie im Retroperitoneum Histologie Stadium Therapie Rezidivraten Hauptzeit-raum Seminom I 20 Gy 3-5% 1.-3.Jahr II A 30 Gy 5-10% 1.-4.Jahr II B 36 Gy 10-15% Nichtseminom II A/B 3x PEB/4x EP + RTR 2-5% II C/III good prognosis 10-18%

Nachsorgeschema Gruppe 1 Jahr: 1 2 3 4 5 ab 6. Jahr Nachsorgen CT - Abdomen1: Monat 12 24 x Ultraschall Abd.: Monat 6 18 36 48 60 Thorax Röntgen2: Monat 6 + 12 18 + 24 Klin. Unters./ RR/BMI/ Marker: Erweitertes Labor/ Hormone / Lipide: 1x/Jahr 1 Inklusive CT-Becken bei. Seminom Stadium I nach Radiotherapie 2 bei Nichtseminom/Seminom Stadium III anstelle von Thorax ap CT Thorax Monat 6, 12 und 24, falls initial supradiaphragmaler Befall Bemerkung: Ultraschall Hoden bei Patienten ohne Biopsie 1x/ Jahr

Gruppe 2: Patienten ohne lokale Therapie im Retroperitoneum Histologie Stadium Therapie Rezidivraten Hauptzeitraum Seminom I Carbo-Mono 3-5% 1.-3.Jahr Seminom¹ IIB/IIC/IIIgood progn. 3x PEB/4x EP 10% 1.-4.Jahr Nichtseminom I “high risk" 2x PEB 0-2% 1.-5.Jahr II A/B/IIC/III good progn. 3x PEB ¹Komplette Remission oder Resttumor <3cm oder >3cm PET negativ

Nachsorgeschema Gruppe 2 Jahr: 1 2 3 4 5 ab 6. Jahr Nachsorgen CT- Abdomen1: Monat 6 + 12 24 x Ultraschall Abd.: Monat (6¹) 18 36 48 60 Thorax Röntgen2: Monat 18 + 24 Klin. Untersuch./ RR/BMI/Marker: Erweitertes Labor/ Hormone / Lipide: 1x/Jahr 1kein CT Monat 6 bei Seminom und Nichtseminom Stadium I nach Chemotherapie, dafür US Abd. 2 bei Nichtseminom/Seminom Stadium III anstelle von Thorax ap CT Thorax Monat 6, 12 und 24, falls initial supradiaphragmaler Befall Bemerkung: Ultraschall Hoden bei Patienten ohne Hodenbiopsie 1x/ Jahr.

Gruppe 3 ( Surveillance)   Histologie/ Stadium Therapie Rezidivraten Hauptzeit-raum Gruppe 3 A Seminom I keine 12-31% 1.+2.Jahr Gruppe 3 B Nicht-seminom I „low risk“ 10-15%

Nachsorgeschema Gruppe 3 A (Seminom active surveillance ) Jahr: 1 2 3 4 5 6.- 10. Jahr Nachsorgen CT - Abdomen: Monat 6 + 12 18 + 24 (36) x Ultraschall Abd. Monat 3 + 9 15 + 21 30 + 36 48 60 Thorax Röntgen : Monat 36 Klin. Untersuchung /RR/BMI/Marker: Erweitertes Lab./ Hormone / Lipide: 1x/Jahr Bemerkung: Ultraschall Hoden bei Patienten ohne Hodenbiopsie 1x/ Jahr

Nachsorgeschema Gruppe 3 b (low risk Nichtseminom Stadium I, active surveillance)   Jahr: 1 2 3 4 5 6.-10. Jahr Nachsorgen 6 CT - Abdomen: Monat 4 + 12 x Ultraschall Abd.: Monat 24 36 48 60 Thorax Röntgen Monat : 2/4/6 8/10/12 15/18 21/24 30 + 36 Klin. Untersuch. /RR/BMI/Marker: Erweitertes Labor/ Hormone / Lipide: 1x/Jahr Bemerkung: Ultraschall Hoden bei Patienten ohne Hodenbiopsie 1x/ Jahr

Zahl und Zeitpunkt der CT‘s des Abdomen Gruppe Zahl Monat 1 ( Retro +) 2 12 / 24 2 ( Retro - ) 3 6 / 12 / 24 3a NS I 2 4 / 12 3b S I 4 6 / 12 / 18 /24

a) unschädlich/ungefährlich ( keine iatrogene Morbidität) Welche Nachsorgeuntersuchungen braucht man wirklich? (S/NS Stadium I-III g.p.) a) unschädlich/ungefährlich ( keine iatrogene Morbidität) Braucht man Braucht man nicht KU inkl RR + BMI / Bauchumfang Sono Hoden (ohne PE) + Abdomen Hoden nach PE (-) Marker AFP; ßHCG; LDH PLAP, AFP (bei Seminom) Labor LH/FSH/ Testosteron (insbes. nach CTx) Fettstoffwechsel, BZ, Krea b) schädlich/gefährlich (mit iatrogener Morbidität) Braucht man Braucht man nicht CT-Abdomen Bis zu 4x (gesamte Nachsorgezeit) >2x/Jahr; insgesamt >4x CT-Thorax Nur bei primär supradiaph. Befall Ohne primär supradiaphram. Befall Rö-Thorax Sehr geringe Strahlenbelastung (nach kurativer CTX +/-RTR) Hoden PE Alter <30J; Hodenvolumen <12ml Routine-PE

Dauer der Nachsorge • Primäre Retroperitoneale Lymphadenektomie ohne Metastasenanchweis (N0) Jahre 5 • Surveillancestrategien: Jahre 10 • Alle Patienten, die eine Chemotherapie u/o Radotherapie erhalten haben Jahre > 10 (- lebenslang)

Zusammenfassung Ziele der Nachsorge - Erfassung von Rezidiven (5 Jahre) - Erfassung und Behandlung von Spättoxizitäten Lebenslange Nachsorge wegen der Spättoxizitäten Publizierte Nachsorgeempfehlungen als Basis notwendiger Untersuchungen

Kurzfassung: zm-hodentumor.de (downloads) Nachsorgeliteratur Cathomas R, Hartmann M, Krege S, Souchon R, Lorch A, Mayer F, De Santis M, Gillessen S (2011) Interdisciplinary Evidence-Based Recommendations for the Follow-Up of Testicular Germ Cell Cancer Patients. Onkologie 34: 59-64 Hartmann M, Krege S, Souchon R, De Santis M, Gillessen S, Cathomas R (2011) Nachsorge von Hodentumoren. Interdisziplinäre evidenzbasierte Empfehlungen. Urologe 50: 830-835 Souchon R, Hartmann M, Krege S, Lorch A, Mayer F, De Santis M, Gillessen S, Beyer J, Cathomas R (2011) Interdisciplinary ecidence-based recommendations for the follow up of early stage seminomatous testicular germ cell cancer patients. Strahlenther Onkol 187(3): 158-166 Kurzfassung: zm-hodentumor.de (downloads)