Stammzell-Transplantationen in Düsseldorf Transplantationszentrum seit 1988 120 100 80 60 40 20 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Patiententag Düsseldorf 25.11.2006 Multiples Myelom Aktuelle Studienergebnisse zur Hochdosistherapie und autologen Blutstammzelltransplantation Priv.-Doz. Dr. med. Guido Kobbe Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas)

Verbesserungen der Hochdosis Multiples Myelom Hochdosistherapie Zwei - Eine - Keine ? Verbesserungen der Hochdosis Erhaltungstherapie

Keine Fortschritte seit Jahren Multiples Myelom Konventionelle Chemotherapie Text Kyle et al., Mayo Clin Proc 2003 Keine Fortschritte seit Jahren

Multiples Myelom Randomisierte Studien konventionelle Chemotherapie vs Hochdosistherapie Studie N CR-Rate Remissionsdauer Gesamtüberleben (%) (Median, Monate) (Median, Monate) IFM 90 200 14:38* 18:28* 44:57* MRC 7 401 9:44* 20:32* 42:54* MAG 91 190 19:32 (p=0.07) 50:55 * p <0.05 IFM 90 MAG 91 MRC 7 Gesamt Odds ratio CI 99% Hochdosis konventionelle Chemo besser besser

Dosisintensivierte versus Standardkonditionierung Multiples Myelom - Düsseldorf Dosisintensivierte versus Standardkonditionierung M Melphalan 200mg/m2 IMC Idarubicin 42mg/m2 Melphalan 200mg/m2 Cyclophosphamid 120mg/m2 Westdeutsche Myelomstudiengruppe Fenk et al., Br J Haematol 2005

Eine versus Tandem -Hochdosis Multiples Myelom Patienten mit kompletter oder sehr guter partieller Remission Eine versus Tandem -Hochdosis Patienten ohne komplette oder sehr gute partielle Remission TRM, monatelange Erholung, Lebensqualität, Durchführbarkeit nur bei 30%-60% Attal et al. NEJM 2003

Hochdopsitherapie und autologe Blutstammzelltransplantation Therapieprinzipien Zerstörung der Tumorzellen durch eine möglichst intensive Chemo- und Strahlentherapie Ersatz des blutbildenden Knochenmarkes durch patienteneigene Stammzellen

Hochdosistherapie und autologe Blutstammzelltransplantation Therapieablauf Lagerung der Stammzellen In flüssigem Stickstoff Hochdosierte Chemotherapie Gewinnung von Blutstammzellen vom Patienten Rückgabe der Blutstammzellen Patient

Blutstammzelltransplantation Autolog - Allogen

Stammzellgewinnung aus dem peripheren Blut Multiples Myelom Stammzellgewinnung aus dem peripheren Blut Stammzell- Apherese Wachstumsfaktor CD34+ Zählung CYC 2g/m2/day i.v. 1h Tag 1 2 4

Sammlung der Stammzellen Multiples Myelom - Düsseldorf Neue Konzepte bei der Stammzellmobilisation PEG - Filgastrim vs. G-CSF Chemotherapie Sammlung der Stammzellen aus dem Blut Apherese G-CSF Chemotherapie Apherese PegFilgrastim Steidl et al., BMT 2004

Hochdosistherapie und autologe Blutstammzelltransplantation Welche Komplikationen? häufig: Fieber & Infektionen Übelkeit & Erbrechen Müdigkeit & Abgeschlagenheit Entzündungen der Schleimhäute (Mukositis) selten: Blutungen Organschäden an Leber, Lunge, Niere, Gehirn

Multiples Myelom Was ist die optimale Konditionierung ? Melphalan 140 + TBI vs. Melphalan 200 M 200 Toxizität M 140 TBI Goldschmidt, Haas et al., Rec Result Cancer Res 1998

Neue Konzepte bei der Stammzelltransplantation Multiples Myelom - Düsseldorf Neue Konzepte bei der Stammzelltransplantation PEG Filgastrim zur Beschleunigung der Rekonstitution ME200 PBPCT ME200 PBPCT Fenk et al., Exp Hematol 2006 PEGFilgrastim

Neue Konzepte bei der Stammzelltransplantation Multiples Myelom - Düsseldorf Neue Konzepte bei der Stammzelltransplantation PEG Filgastrim zur Beschleunigung der Blutbild- Rekonstitution Palifermin zur Beschleunigung der Schleimhauterneuerung ME200 PBPCT ME200 PBPCT PEGFilgrastim Palifermin PEGFilgrastim stationär stationär 21 (15-34) Tage 17 (13-23) Tage Mukosistis Antibiotika EK-Transfusionen Kobbe et al., ASH 2006

Lenalidomide (Revlimid) CHR-2797 Multiples Myelom Hochdosistherapie Zwei - Eine - Keine ? Verbesserungen der Hochdosis Erhaltungstherapie Thalidomid Bortezomib (Velcade) Lenalidomide (Revlimid) CHR-2797

Thalidomid als Erhaltungstherapie? IFM 99-02 Multiples Myelom Thalidomid als Erhaltungstherapie? IFM 99-02 Attal et al., Blood 2006

Multiples Myelom Verbessertes Überleben nach Tandem-Hochdosis mit einer Thalidomid Erhaltungstherapie p = 0.04 Thalidomid-Arm: Therapieabbruchrate 39% PNP °III-IV 7% (vs. 1-2%) Attal et al., Blood 2006

„Totale Therapie“ mit und ohne Thalidomid Multiples Myelom „Totale Therapie“ mit und ohne Thalidomid Thalidomid während Induktion und Erhaltung: Remissionsdauer  Gesamtüberleben • Barlogie et al., NEJM 2006

Dosisred. Konditionierung allogene-PBSCT (TBI / 2Gy) Multiples Myelom - Düsseldorf Studiendesign Primär-therapie medianes Follow-up 34 Monate (range: 8- 60) ID + Bisphosphonate Cyc-Mobilisation Leukapherese Mel 200+autoPBSCT 24 Patienten = 25% nicht in der Studie 12 Patienten keine Erhaltung (7 davon in der Studie) falls HLA-identischer Geschwisterspender vorhanden Dosisred. Konditionierung allogene-PBSCT (TBI / 2Gy) IFN (0 – 4.5x106 U) Thalidomid (100 – 400 mg) Fenk et al., ASH 2005

Ansprechraten – Interimsanalyse 2005 Multiples Myelom - Düsseldorf Ansprechraten – Interimsanalyse 2005 3 Monate Bestes Ansprechen nach Hochdosis während Erhaltung 100% SD 90% 80% 70% 73 59 71 46 MR 60% PR 50% nCR 40% 30% 20% 22 36 24 54 10% 0% Fenk et al., ASH 2005 p = 0.2 p = 0.01 IFN Thal IFN Thal

Erhaltung nach Single-Hochdosistherapie IFN vs. Thalidomid Multiples Myelom - Düsseldorf Erhaltung nach Single-Hochdosistherapie IFN vs. Thalidomid Progressions-freies Überleben Gesamtüberleben 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median 24 vs not reached INF Thal INF Thal p = 0.1 p = 0.0001 0 10 20 30 40 50 60 Monate 0 10 20 30 40 50 60 Monate Fenk et al., ASH 2005

Multiples Myelom - Düsseldorf Erhaltung nach Single-Hochdosistherapie Thalidomid Erhaltung vs. Thalidomid im Rezidiv 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 INF + Thal im Rezidiv Thal Progressions-freies Überleben INF 0 10 20 30 40 50 60 Monate Fenk et al., ASH 2005

Multiples Myelom Bei Patienten bis 65 Jahre ist die Hochdosistherapie der konventionellen Chemotherapie überlegen und damit die Standardbehandlung. Eine weitere Dosissteigerung der Chemotherapie konnte bisher zu keiner weiteren Verbesserung der Ergebnisse führen. Eine zweite Hochdosistherapie direkt im Anschluss an die erste Hochdosistherapie bringt nur bei Patienten die keine sehr gute partielle Remission erreicht haben einen zusätzlichen Vorteil.

Multiples Myelom Thalidomid als Erhaltungstherapie nach einer Tandem Hochdosistherapie kann die Remissionsdauer und eventuell das Gesamtüberleben der Patienten verlängern. Thalidomid als Erhaltungstherapie nach einer einzelnen Hochdosistherapie verbessert ebenfalls die Behandlungsergebnisse und kann eventuell die Wirkung einer zweiten Hochdosistherapie ersetzen. Neben der Verbesserung der Therapierfolge ist die Reduktion von Toxizitäten ein weiteres wichtiges Ziel. Durch den kombinierten Einsatz von Granulozyten- und Keratinozytenwachstumsfaktor machen den Weg frei für eine ambulante Hochdosistherapie.

Zukunft der Erhaltungstherapie Multiples Myelom Zukunft der Erhaltungstherapie Revlimid Thalidomid Velcade Kombinationen Für Patienten ohne vorbestehende PNP Erhaltung sonst im Rezidiv Chemotherapie PEG-Interferon Experimentelle Medikamente