Ketonhydrierung nach Noyori AC V Hauptseminar 15.06.2010 Tina Borke R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113 W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Ryoji Noyori (*03.09.1938, Kobe/Japan) 2 jüngere Brüder, 1 Schwester Vater: Kaneki Noyori – Forschungsleiter eines Chemieunternehmens 1951: Der Besuch einer öffentlichen Konferenz zum Thema „Nylon“ hinterlässt einen bleibenden Eindruck auf den 12-jährigen Noyori. DuPont-Vertreter wirbt damit synthetische Fasern aus nichts als „Kohle, Luft und Wasser“ herstellen zu können. → Noyori fasst den Entschluss führender Chemiker zu werden und seinen Beitrag für die Gesellschaft durch Erfindung nützlicher Produkte zu leisten. http://www.lindau-nobel.org/LaureateDetails.AxCMS?UserID=6903, 14.06.2010

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Motivation Hydrierung = fundamentale Rkt in der Chemie 1992, US-Food and Drug Administration: Richtlinie für „racemische Schalter“ 2000: weltweiter Umsatz mit enantiomerenreinen Verbindungen beträgt 123 Milliarden US-$ Verwendung für Entwicklung von Pharmazeutika, Agrarchemikalien und Geschmacksstoffen

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Levofloxacin (antibakterieller Wirkstoff) (-)-Roxaticin (Makrolid-Antibiotikum gegen Pilzerkrankungen) Rivastatin (Cholesterinsenker) R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2115 J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1119

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 früher enantiomerenreine Verbindungen durch klassische Racematspaltung oder Umwandlung von einfach zugänglichen natürlichen chiralen Verbindungen (z.B. Aminosäuren, Milch- und Weinsäure, Kohlenhydrate, Terpene, Alkaloide) Zugang basiert auf biochemischen oder biologischen Methoden → Bandbreite eingeschränkt chemischer Ansatz ermöglicht flexible Synthese einer breiten Palette an enantiomerenreinen Stoffen aus achiralen Vorstufen L-Milchsäure L-Weinsäure

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Anforderungen an praktikable asymmetrische Synthese: hohe Stereoselektivität hohe Geschwindigkeit und Umsätze Atomökonomie Kosteneffizienz einfache Durchführbarkeit Umweltfreundlichkeit niedriger Energieverbrauch

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Die Anfänge der asymmetrischen Hydrierung Ende 19. Jh., Sabatier (Nobelpreis 1912): feine Metallteilchen als heterogene Katalysatoren späte 30er Jahre, Calvin (Nobelpreis 1961): Aktivierung von H2 an ÜM-Komplexen 1956, Akabori: asym. Hydrierung von Oximen und Oxazolonen katalysiert durch auf Seide aufgezogenes metall. Pd 1961, Halpern, Harrod & James: homogene Hydrierung olefinischer Substrate mit RuCl3 1965, Wilkinson (Nobelpreis 1973): Hydrierung olefinischer Verbindungen mit [RuCl(P(C5H6)3)3] 1968, Knowles, Horner: erste homogen katalysierte Hydrierung von Olefinen (3-15%ee) mithilfe von Rh-Komplexen mit chiralen einzähnigen Phosphanliganden 1971, Kagan: DIOP-Rh-Komplex für asym. Hydrierung von Dehydroaminosäuren mit 80%ee (S,S)-DIOP E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 201

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl] 1974, Noyori et al.: Synthese von BINAP unerwartet schwierig 1978: verlässliche Methode zur Racematspaltung von (S)- und (R)-BINAP R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2111

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl] arylsubstituiertes, axial-chirales, C2-symmetrisches Diphosphan starker sterischer und elektronischer Einfluss auf ÜM-Komplexe Eigenschaften durch Substitution an Aromaten beeinflussbar komplexiert eine Reihe von ÜM (z.B. Ru, Rh, Ir) ohne nennenswerte Erhöhung der Torsionswinkelspannung bildet 7-gliedrige Chelatringe mit sp2-hybridisierten, geometrisch eindeutig definierten C-Atomen R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2111

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 BINAP [2,2´-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1´-binaphthyl] Chiralität wird über Chelatstruktur auf Metallkoordinationstellen übertragen stark verzerrte Geometrie bestimmt die chirale Anordnung der P-Phenylringe → entscheidend für Fähigkeit zur Enantiomerenunterscheidung R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2116

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 1986: entscheidender Durchbruch mit Einführung von BINAP-RuII-Dicarboxylat-Komplexen ausgezeichnete Katalysatoren für asym. Hydrierung einer Reihe funktionalisierter Olefine Reaktion läuft über Ru-Monohydrid-Intermediat Ru behält während des ganzen Katalysezyklus die Oxidationsstufe +2 (bei Rh ist +1/+3-Redoxprozess beteiligt) Heteroatome innerhalb funktioneller Gruppen dienen als Spacer zum kat. Ru-Zentrum R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Asym. Hydrierung funktionalisierter Olefine katalysiert durch (S)-BINAP-Ru-Dicarboxylate: R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2113f

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone: halogenhaltige (oligomere) BINAP-RuII-Komplexe koordinierende N-, O- und Halogenatome in der Nähe der C=O-Funktion steuern Reaktivität und stereochemischen Verlauf enantioselektive (90-100%ee) Hydrierung vieler achiraler Ketone zu chiralen Alkoholen Bedingungen: 4-100 atm Druck, RT, S/K-Verhältnis von bis zu 10000:1 stereogene Zentren in den Substraten beeinflussen sterischen Verlauf der Reaktion β-Ketoester sind die besten Substrate (>98%ee) R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2114

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Asymmetrische Hydrierung funktionalisierter Ketone: Carbapeneme L-DOPS R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2115 E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 220

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone: J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone: J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Mechanismus der asym. Hydrierung funktionalisierter Ketone: J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1114

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone: einfache Ketone besitzen keine Lewis-basischen Zentren für WW mit dem Metallzentrum 1995 neuer Ansatz: [RuCl2(phosphan)2(diamin)]-Komplexe in Gegenwart von Basen R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2116

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Asymmetrische Hydrierung einfacher Ketone: [RuCl2(xylbinap)(daipen)] besonders effektiv Bsp.: quantitative Hydrierung von Acetophenon und Derivaten bei S/K-Verhältnissen von bis zu 100000 → sekundäre Alkohole mit 99%ee obwohl C=C-Bindungen normalerweise bei kat. Hydrierung viel reaktiver als C=O-Bindungen, reduziert das Diamin-System bevorzugt C=O-Gruppen olefinische Ketone mit konjugierten und nicht konjugierten DB werden selektiv in olefinische Alkohole überführt Toleranz einer Vielzahl an funktionellen Gruppen, e--armer und -reicher Ringe Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co., 2010

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 enantioselektive Hydrierung bestimmter Amino- oder Amidoketone nach Mechanismus, bei dem weder Chelatbildung noch WW zwischen Ru und N oder O auftritt Synthese wichtiger Pharmazeutika: (β1-Rezeptoragonist) (Antidepressivum) (Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer) R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2117

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 hohe Reaktionsgeschwindigkeit und Chemoselektivität für C=O-Funktionen sind Resultat eines nichtklassischen, bifunktionellen Metall-Ligand Mechanismus Ru-Hydrid-Intermediate überträgt in [2+2]-Mechanismus eine H- auf das Carbonyl-C-Atom konzertierte Übertragung von H- und H+ in 6-gliedrigem ÜZ Alkohol wird direkt gebildet, ohne Beteiligung einer Metall-Alkoxid-Spezies Metallzentrum und Ligand sind kooperativ an Bindungsbildung und –spaltung beteiligt R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2117

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 18-e--RuH-Spezies reduziert Keton über pericyclischen Mechanismus weder Ketonsubstrat noch Alkoholprodukt ww im Verlauf der Rkt mit dem Metallzentrum Unterscheidung der stereoheterotope Flächen der prochiralen Ketone auf Oberfläche des koordinativ gesätt. RuH-Intermediats, nicht durch Bildung eines Metall-Substrat-π-Komplexes R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2118

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 2001: William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless Nobelpreis für Chemie W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

Ketonhydrierung nach Noyori 15.06.2010 R. Noyori, Angew. Chem. 2002,114, 2108-2123 W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096-2107 http://www.lindau-nobel.org/LaureateDetails.AxCMS?UserID=6903, 14.06.2010 http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2001/noyori-autobio.html, 10.06.2010 J. G. de Vries, C. J. Elsevier; Handbook of Homogeneous Hydrogenation Vol.3, WILEY-VCH Verlag, 2007, 1105-1163 E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol.I, Springer Verlag, 1999, 199-246 Takasago Fine Chemicals Division, Ruthenium-Diphosphine-Diamine Complexes, Takasago Int. Co., 2010