44-jähriger Mann unerträgliche Kopfschmerzen  Notarzt im Notarztwagen starke Analgetica i.m. und i.v. RR > 200/100  antihypertensive Therapie RR normalisiert, Zufallsbefund: Dissektion A. carotis interna re., A. vertebralis re. 2 x 80 mg Lovenox s.c.  Entl. nach ca. 1 Woche (Pat. lehnt Umstellung auf VKA ab) Weiterer Plan: in 3 Mo Umstellung auf 100 mg ASS

44-jähriger Mann 3 Wochen später: starke Schmerzen rechtes Gesäß  Oberschenkel  Notarzt  NFA

Take home message Blutungen sind häufig iatrogen oder “unerklärlich” oder werden als solche (über-)interpretiert (Hämtomneigung, Purpura senilis, Zahnfleischbluten) Blutungen sind selten Folge einer Gerinnungsstörung

43-jährige Frau Harnwegsinfekt  AB-Therapie Schmerzlose Hämaturie  stat. Aufnahme Gerinnung: NT < 3%, PTT >120’’, Thrombozyten normal, Fibrinogen normal Faktorenanalyse. F II, VII, IX, X: < 1% Therapie: mehrfach Vitamin K p.o.  kurzfristiger Anstieg des NT, dann wieder Abfall  Vitamin K i.v.  Normalisierung der Gerinnungsbefunde, Sistieren der Blutung Gerichtsmedizin: Coumarinspiegel im Blut negativ

Ursachen des Vitamin K-Mangels Therapie mit einem VK-Antagonisten “warfarin eater” Malabsorption Verminderte VK-Zufuhr Antibiotika (Cephalosporine)

Ursachen des Vitamin K-Mangels Therapie mit einem VK-Antagonisten “warfarin eater” Malabsorption Verminderte VK-Zufuhr Antibiotika (Cephalosporine)

65-jährige Frau Schwester der Patientin verstarb an postpartaler Blutung Keine auffällige BN 2 x Sectio o.B. Mehrere Operationen (AE, Gebärmutter, SD, CHE) o.B. 2008: Knieoperation li: Nbltg (mehrere Blutkonserven, Revision, 42 Tage hospitalisiert) 2009: Thrombozyten 61 G/L; restl. BB normal, Einzelfaktorenanalyse normal  Diagnose: ITP

65-jährige Frau Mitte Dez. 2011: Knieop. (TEP) geplant, Thrombo 64 G/L  Prednisolon 1 mg/kg KG  kein Anstieg  Op mit Thrombo 70 G/L + 5000 Fragmin/d Massive Bltg: 8 Erykonserven, chir. Revision (Compartmentsyndrom), Thrombozytenkonzentrate, hd IgG, Cortison weiter, Fragmin ex, Thrombo ~ 70 G/L Einzelfaktorenanalyse: F VIII normal, RiCof 21%, vWFAg 30%  Diagnose: vWS 2B  vWF-Substitution

„Angeborene Pseudohämophilie“ E.A. von Willebrand, Hereditär pseudohemofili, Fin Läkaresällsk Handl 68 (1926), pp. 87–112.

von Willebrand Faktor – Funktion Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms von Willebrand Faktor – Funktion Bindet Thrombozyten ans Subendothel (Kollagen VI  vWF  GPIb) Brückenfunktion zwischen Thrombozyten in Strömungsgebieten mit hoher Scherrate (GPIIb/IIIa  vWF  GPIIb/IIIa) Trägerprotein für den Faktor VIII, schützt den Faktor VIII vor Proteolyse durch Protein C/S Standard treatment of DVT conists of LMWH followed by Vitamin K antagonists. Optimal duration of VKA therapy entails ..... The risk of recurrence depends upon the severity and number of risk factors and varies from patient to patient according to his/her indivdual risk profile.

Epidemiologie (1) - Prävalenz Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Epidemiologie (1) - Prävalenz Häufigste angeborene Ursache einer Blutungsneigung Prävalenz in der Bevölkerung: 1% Prävalenz symptomatischer Patienten: 0.05% Vererbung: autosomal dominant (Ausnahme: vWS 2N, vWS 3: autosomal rezessiv) With regard to duration of anticoagulation, risk assessment is based on bothr presence/absence of clinical risk factors as well as on l t screening.

Epidemiologie (2) - Vererbung Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Epidemiologie (2) - Vererbung Angeboren Erworben (extrem selten) Antikörper gg. vWF vWF bindet an Tumorzellen vWF bindet an Plasmaproteine (IgM) vWF wird proteolysiert vWF wird mechanisch zerstört (Aortenstenose) Important clinical RF include ......

Epidemiologie (3) - Typen Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Epidemiologie (3) - Typen Subtyp 1: vWF vermindert (quantitativer Defekt, 80%) Subtyp 2: vWF defekt (qualitativer Defekt, 20%) Subtyp 3: vWF fehlt (extrem selten) Standard treatment of DVT conists of LMWH followed by Vitamin K antagonists. Optimal duration of VKA therapy entails ..... The risk of recurrence depends upon the severity and number of risk factors and varies from patient to patient according to his/her indivdual risk profile.

Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Anamnese (1) Aspekte zur Erhebung der Familienanamnese angeborene Blutgerinnungsstörung negative FA schließt vWS nicht aus (fehlende Wahrnehmung einer familiären, meist milden Blutungsneigung) Risk of recurrence is enhanced in patients with .........

Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Anamnese (2) Aspekte zur Erhebung der persönlichen Anamnese Lebenslange Blutungsneigung? Unterschiedliche Blutungslokalisationen? „Challenges of hemostasis“? (Op im Schleimhautbereich, ZE, Entbindung) Fehlende Wahrnehmung Blutungsereignisse auch bei normaler Blutgerinnung Menorrhagie (17%), kutane Hämatome (6%), Bltg nach ZE (4%), Bltg nach TE (5%) Risk of recurrence is enhanced in patients with .........

Klinische Charakteristika (1) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Klinische Charakteristika (1) Nur ein sehr kleiner Anteil wird diagnostiziert leichte Blutungsneigung fehlende Wahrnehmung durch den Arzt fehlende Wahrnehmung durch den Patienten Risk of recurrence is enhanced in patients with .........

Klinische Charakteristika (2) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Klinische Charakteristika (2) Defekt der primären Hämostase („Thrombozytenfunktionsstörung“) Blutungsneigung vom „thrombozytären“ Typ F VIII-Mangel („Hämophilie A“) zusätzlich Blutungsneigung vom „plasmatischen“ Typ Risk of recurrence is enhanced in patients with .........

Klinische Charakteristika (3) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Klinische Charakteristika (3) „thrombozytärer“ Typ – Haut/Schleimhäute (Typ 1, Typ 2) Hauthämatome, Nasenbluten, Bltg nach Eingriffen im Schleimhautbereich (TE, ZE), Menorrhagie, postpartale Bltg (gastrointestinal, Hämaturie, Hirnblutung > selten) Aggravierung der Blutungsneigung durch Plättchenaggregationshemmer „plasmatischer“ Typ – Muskel/Gelenke (Typ 3, Typ 2N) Gelenksblutungen (Sprunggelenk, Ellenbogen, Knie) Muskelblutungen Hämaturie Postoperative Bltg Risk of recurrence is enhanced in patients with .........

Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Laboruntersuchungen Screening aPTT [Platelet function analyzer (PFA 100)] vWF:Ag (ELISA) F VIII Ristocetin-Kofaktor (RiCof) Kollagen-Bindungstest Typisierung vWF-Multimerenanalyse Ristocetin-induzierte Aggregation Blutgruppe Standard treatment of DVT conists of LMWH followed by Vitamin K antagonists. Optimal duration of VKA therapy entails ..... The risk of recurrence depends upon the severity and number of risk factors and varies from patient to patient according to his/her indivdual risk profile.

Algorhythmus Labordiagnostik bei Verdacht auf vWS Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Algorhythmus Labordiagnostik bei Verdacht auf vWS

Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Desmopressin (DDAVP) vWF-hältiges Gerinnungsfaktorenkonzentrat Antifibrinoyltika (Aktivierter F VII, Novo Seven) Standard treatment of DVT conists of LMWH followed by Vitamin K antagonists. Optimal duration of VKA therapy entails ..... The risk of recurrence depends upon the severity and number of risk factors and varies from patient to patient according to his/her indivdual risk profile.

65-jährige Frau Mitte Dez. 2011: Knieop. (TEP) geplant, Thrombo 64 G/L  Prednisolon 1 mg/kg KG  kein Anstieg  Op mit Thrombo 70 G/L + 5000 Fragmin/d  Massive Bltg: 8 Erykonserven, chir. Revision (Compartmentsyndrom), Thrombozytenkonzentrate, hd IgG, Cortison weiter, Cyklokapron, Fragmin ex, Thrombo ~ 70 G/L Einzelfaktorenanalyse: F VIII normal, RiCof 21%, vWFAg 30%  Diagnose: vWS 2B  vWF-Substitution 2 Tage später: Blutung steht, Thrombo 70  130 G/l, RiCof, vWFAg > 300% Diagnose: chron. ITP  Rehab, Thromboseprophylaxe mit 20 mg Lovenox tgl.

65-jährige Frau 16.1.2012: re. US deutlich geschwollen  Duplex: US-VT  AKH Stand 18.1.2012 Massive Schwellung re Knie und US Duplex: kein Hw auf VT MR-Angio: Pseudoaneursysma (5 x 5 x 18 cm) von A. poplitea re. ausgehend Peronäuslähmung re. Labor: Thrombo 69 G/L, kein HW auf vWS oder andere Gerinnungsstörung

Take home message Don´t loo too far Seltene Erkrankungen sind selten! Diagnose einer seltenen Gerinnungsstörung ist oft falsch Zur Diagnose einer seltenen Gerinnungsstörung ist eine profunde Kenntnis der dazu notwendigen Testsysteme erforderlich

Die falsche Fährte 93-jähriger Mann Mehrere chirurgische Eingriffe ohne Blutung Chronischer Alkoholabusus Generalisierte AVK (st. p. MCI) Dauertherapie mit ASS 100 mg/d Periphere Bypass-OP geplant

Die falsche Fährte 93-jähriger Mann Mehrere chirurgische Eingriffe ohne Blutung Chronischer Alkoholabusus Generalisierte AVK (st. p. MCI) Periphere Bypass-OP geplant UFH i.v., dann NMH 7500/5000 IE/d + TASS 100 mg/d + Plavix 75 mg/d

Die falsche Fährte 93-jähriger Mann Mehrere chirurgische Eingriffe ohne Blutung Chronischer Alkoholabusus Generalisierte AVK (st. p. MCI) Periphere Bypass-OP geplant UFH i.v, dann NMH 7500/5000 IE/d + TASS 100 mg/d + Plavix 75 mg/d massives Wundhämatom – Revision Blutung aus Drains und Stichstellen

Laborbefunde Hb 12.0 g/dl Thrombozyten 120 000/µl aPTT 49 sec. NT 59% Die falsche Fährte Laborbefunde Hb 12.0 g/dl Thrombozyten 120 000/µl aPTT 49 sec. NT 59% Fbg 228 mg/dl

Ursache der Blutung Thrombozytopenie Faktorenmangel Hepatopathie Die falsche Fährte Ursache der Blutung Thrombozytopenie Faktorenmangel Hepatopathie Operation/Chirurg

Laborbefunde Fortsetzung Die falsche Fährte Laborbefunde Fortsetzung Thrombozyten 99 000/µL Faktor II, VII, IX, X normal Faktor V normal Faktor VIII 256% Faktor XI 34% Faktor XII 78%

Die falsche Fährte Diagnose F XI Mangel Ursache der Blutung Körpergewicht 44 kg antithrombotische Behandlung (NMH 12 500 IE/d + ASS +Plavix) Operation

68-jähriger Mann 68-jähriger Mann Vorerkrankungen: Hypertonie, Hypercholesterinämie Therapie: RR-Senker, Statin, ASS 7/2009: Thrombozyten 14 – 40 G/L (Gesundenunters.) Hämtomneigung  ASS ex

Thrombozytenzahl Normalwerte 150,000 - 350,000 / ul 150 – 300 G/l

Thrombozytopenie Ursachen Bildungsstörung Verteilungsstörung Thrombozytopenie oft einziger Befund bei Splenomegalie Zerstörung meist immunologisch Kombinationen

Bildungsstörung Megakaryozyten im KM vermindert Normale Überlebenszeit Beispiele Aplastische Anämie Leukämie, MDS Zytostatika Perniziöse Anämie

Verteilungsstörung Megakaryozyten im KM normal Normale Überlebenszeit Pooling (Milz) Beispiele Leberzirrhose Malaria Milzvenenthrombose

Zerstörung Megakaryozyten im KM normal Kurze Überlebenszeit Meist durch Bildung von Antikörpern bedingt (Ausnahme: Verbrauchskoagulopathie) Beispiele Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) Akute ITP Chronische ITP (M. Werlhof) Heparin-induzierte Thrombopenie Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Thrombozytopenie Blutungsneigung hängt ab Thrombozytenzahl Schnelligkeit des Abfalls Alter Pathogenese (Bildungsstörung vs Immunologisch) Zusätzliche Funktionsstörung (Aspirin) Lokale Läsionen (Operation)

Thrombozytopenie Klinische Symptomatik 150.000 – 80.000 Keine Blutungsneigung 80.000 – 30.000 Keine Spontanblutungen, Nachblutung nach Operationen möglich < 30.000 Spontanblutungen möglich Hämatome, Nasenbluten < 10.000 – 20.000 Petechien ( Haut, Mund) Nasenbluten, Hämaturie, Hirnblutung

Thrombozytopenie Klinische Symptome Petechien Hämatome Schleimhautblutungen Mundschleimhaut Epistaxis (Nasenbluten) Menorrhagien (verl. Regelblutungen) Selten Cerebrale Blutung ( < 1%) Hämaturie (meist Mikrohämaturie) Gastrointestinal (oft Folge von Epistaxis)

Thrombozytopenie Diagnostik Genaue Anamnese und klinische Untersuchung Blut- und Differentialblutbild „Blutchemie“ (Leberwerte, Nierenwerte, ...) „Spezialbefunde“ (Thrombopoetin, retikulierte Thrombozyten, Nachweis von Antikörpern, ...) Ev. KM-Punktion

68-jähriger Mann 68-jähriger Mann Vorerkrankungen: Hypertonie, Hypercholesterinämie Therapie: RR-Senker, Statin, ASS 7/2009: Thrombozyten 14 – 40 G/L (Gesundenunters.) Hämtomneigung  ASS ex 19.10.2009: 28 G/L  Cortison 1 mg/kg  konsek. Dosisreduktion 21.10.: 93 G/L, 2.11.: 41 G/L, 23.11.: 10 G/L, 2.12.: 1 G/L 1.12.: keine Blutungsneigung 21.12.: Hämatomneigung

ITP – Diagnostik (obligat)

ITP – Diagnostik (optional)

ITP – Diagnostik (optional)

ITP – Therapie (first line) Cortison (1 mg Prednisolon/kg KG p.o., stufenweise Dosisreduktion) Bei klinisch relevanter BN zusätzlich: Hd IgG (1 g/kg KG jeweils an 2 Tagen) Thrombozytenkonzentrat

ITP – Therapie (second line) Rituximab (Mabthera) Thrombopoetinrezeptoragonisten Romiplostim (N-Plate) Eltrombopag (Revolade) Azathioprim Vinca-Alkaloide

68-jähriger Mann 68-jähriger Mann 23.12.: 80 g IgG  26.12.: 49 G/L, 4.1.2010: 16 G/L, 8.2. 9 G/L, 6.4.: 3 G/L, Hämatome nach Bagatelltraumata 26.4. - 29.7.: Eltrombopag (Revolade)  30 - 50 G/L 15.9.: 5 G/L, Hämtomneigung stärker  Vorbereitung für SE (int. Freigabe, Impfungen, …), SE geplant für 7.10. 4.10.: 90 g Privigen  Kammerflimmern  Reanimation  NSTEMI  koronare 3-Gefäßerkrankung + Hauptstammbeteiligung 4.11.: 175 G/L  2-fach Bypass  ASS

68-jähriger Mann 68-jähriger Mann 24.11.: 53 G/L  ASS ex  24.11. - 9.2.2011 Romiplostim (N-Plate)  1 – 72 G/L, keine Blutungsneigung 16.2.2011: 19 G/L trotz Maximaldosis  Eltrombopag seit 23.2.: 75 mg Eltrombopag tgl, Thrombozyten stabil 16 - 40 G/L, keine Blutungsneigung

68-jähriger Mann 40-jährige Frau Erstpräsentation am 30.11.2010, Zuweisungsdiagnose: Thrombopenie FA.: negativ TE als Kind, Op an der Nase (rezent) ohne Komplikationen Patientin fühlt sich wohl fast jede Nacht Zahnfleischbluten, ansonsten keine Blutungsmanifestationen Klinische Untersuchung: keine Blutungsneigung

68-jähriger Mann 40-jährige Frau Blutbefunde: Ery 2.6, Hb 5.7, HCT 19, MCV 78.6, MCH 23.2, Thrombo 124, Leuko 4.2, Diff normal, Reti 99.6

68-jähriger Mann 40-jährige Frau Therapie: 2 Blutkonserven, Fe-Substitution, weitere Kontrollen bei HA, Patientin kommt nur sporadisch zu Kontrollen

68-jähriger Mann 40-jährige Frau Juni 2011

68-jähriger Mann 40-jährige Frau September 2011 Gerinnung; NT 54, FII 56, FV 54, F VII 38, F X 52, F VIII 245

68-jähriger Mann 40-jährige Frau September - Dezember 2011: Patientin kommt sporadisch zur Kontrolle, mehrfach wegen Anämie transfundiert, verweigert weitere Untersuchungen Dezember 2011: Stat. Aufnahme wegen Schwindel/Schwäche  Hb 3.2, Thrombo 76, Leuko 3.2, NT 52, LW massiv erhöht (Bili >12, gamma-GT 450, Transaminasen erhöht) Transfusionen, Gastro: Ösophagusvarizen, Sono: Hepatomegalie, ältere Milzvenenthrombose, Milz vergrößert, 3.5 l Aszites Diagnose: toxisch-nutritive Leberzirrhose

Fall 1, 62-jähriger Mann Im wesentlichen immer gesund (Hypertonie) Seit Monaten rezidivierende Epistaxis ad HNO  Lokalmaßnahmen ad Dermatologie  BB  Thrombo 11 000/µl Gerinnungsdienst Frage: stat. Aufnahme? ad NFA Gerinnungsdienst Pat. möchte sich nicht aufnehmen lassen  Optionen alle Blutbefunde ob (Hb 11.8 g/dl) 75 mg Aprednislon Ko am nächsten Tag in der Gerinnungsambulanz