Entzündung und Immunität im Alter J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Medizinische Universität Graz

Zunahme pro-inflammatorischer Parameter im Alter 13 gesunde junge Menschen (27±1J) vs. 13 gesunde Senioren (80±2J) (SENIEUR-Protokoll) Stimulation von mononukleären Zellen mit PHA und PMA 249 gesunde Senioren (68±2J) Verlauf über 10 Jahre SENIEUR-protocol was agreed upon as the EUCAMBIS standard. It is the current Leiden modification of the original Leiden (Ligthart) protocol. Serum Values Glucose (postprandial)      < = 11 (mmol/l) Urea      females 2.3 - 9.2 (mmol/l) males 2.6 - 9.7 (mmol/l) Alkaline phosphatase      < = 65 (U/l) ASAT (SGOT)      < = 16 (U/l) ALAT (SGPT)      < = 16 (U/l) The ALPHO, ASAT and ALAT are defined by local standards. We use the local reference values established in young subjects with the upper limits increased by 10% for all three. Haematology Values Haemoglobin      females 7.4 - 9.9 (mmol/l) males 8.1 - 10.6 (mmol/l) ESR(1 hour)      females 2 - 34 (mm) males 1 - 30 (mm) Mean corpuscular volume     80 - 100 (fl) Lymphocytes     < = 5 (10E9/l) Eosinophils     < = 0.45 (10E9/l) Urinalysis Glucose    negative Protein    negative Leucocytes    < = 6 (/HPF) Casts     < = 6 (/HPF) (HPF = High power field) Clinical criteria: No current infection (or cured 6 weeks ago) No current inflammation (or cured 6 weeks ago) No malignancy (either past or present) No vaccination in the six weeks preceding the examination No conditions influencing the immune system (malnutrition alcoholism and drug abuse) Pharmacological interference: No prescribed medication for defined disease No medication with known influence on the immune system (such as prednisolone, NSAIDs) Bartlett et al. Aging Cell 2012; 11:912 Ligthart et al. Mech Ageing Dev 1984; 28:47

Altersabhängiges Entzündungsmilieu: Inflamm-aging Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244

Inflamm-aging führt zu Anti-Inflamm-aging Lipoxine Cortisol TNFa IL-6 CRP Ger.-Fakt. IL-1b IL-10 TGFb PG HSP Die Aktivierung von pro-inflammatorischen Zytokinen führt zur Produktion von Cortisol Infektionen ↓ Inflamm-aging Infektionen ↑ Anti-Inflamm-aging Langes Überleben Weber et al. Endocrinology 1997; 138:2207 Thurnbull et al. Physiol Rev 1999; 79:1

Ätiologie des Inflamm-agings Physiologische Adaptation auf: Genetische Faktoren Umweltfaktoren Physikalisch UV-Licht... Chemisch O2-Radikale, DAMPs Biologisch Immunseneszenz Erkrankungen: Kardiovaskulär Diabetes mellitus Rheumatoide Arthritis Etc. Genetische Faktoren: DNA-Reparaturmechanismen, Produktion von HSP, Umsatz an Proteinen und Zellorganellen Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244 Ferrucci et al. Blood 2005; 105:2294

Immunseneszenz Definition: „Veränderungen im Immunsystem mit zunehmendem Alter“ Baylis et al. Longev Healthspan 2013; 2:8

Die Organe des Immunsystems Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg

Zellen des Immunsystems Unspezifisch (angeboren) Spezifisch (adaptiv, erworben) Phagozyten Monozyten/Makrophagen Granulozyten Dendritische Zellen NK-Zellen T-Lymphozyten B-Lymphozyten

Immunsenezenz: Abnahme an naiven T-Lymphozyten im Alter Ursachen: Thymusinvolution Funktionsverlust pluripotenter Stammzellen Thymusinvolution 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 Fettgewebe Thymusgewebe Alter % Thymusgewebe Reduktion des naiven T-Zell Output: 80% George et al. Immunol Today 1996; 17:267 Arnold et al. J Clin Immunol 2011; 31:137

Immunseneszenz der T-Lymphozyten Abnahme naiver T-Zellen Zunahme von Effektor-/Memory T-Zellen Zunahme von terminal differenzierten T-Zellen (CD8/4+CD28- T-Zellen) Birkhäuser Advances in infectious Diseases 2012; pp175-200, Springer-Verlag

Veränderungen der naiven T-Zell Subpopulationen Zahl im Alter Stärkere Reduktion der CD8+ vs. CD4+ T-Zellen Eingeschränktes T-Zell-Rezeptor-Repertoire Verminderte IL-2 Produktion Verminderte Proliferation und Differenzierung CD4+ T-Ly CD8+ T-Ly Goronzy et al. Exp Gerontol 2007; 42:400 Verminderte Immunantwort

Kompensation durch Proliferation von Memory T-Zellen Homöostatische Proliferation IL-7/IL-4 Naive T-Zell-Zahl <4%: exponentielle homeostatische Proliferation  Memory Phänotyp Berzins et al. Trends Mol Med 2002; 8:469

Veränderungen der Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter Zunahme von Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter Vermehrtes Auftreten von „erschöpften“ CD8+CD28- T-Zellen Verminderte Telomerenlänge Verstärkte Produktion pro-inflammatorischer Zytokine Raffeiner, B.; Dejaco, Ch. Arthritis Res Ther 2005; 7:R1412 Proinflammatorischer Zustand (Inflamm-aging)

Folgen der Immunseneszenz: Immunologisches Risikoprofil Vermehrt CD4/CD8+CD28- T-Zellen Verminderte CD4+/CD8+-Ratio (<1) CMV-Seropositivität Olsson et al. Mech Ageing Dev 2001; 121:187 Peters, T. Hautarzt 2011; 598

Faktoren der T-Zell Alterung Infektionen Herpesviren CMV EBV HSV HIV Tumorantigene Autoantigene Weiskopf et al. Transplant Int 2009; 22:1041

Immunseneszenz der B-Lymphozyten Verminderte B-Zell Produktion im Knochenmark In der Peripherie (ähnlich der T-Lymphozyten): Verlängerte Lebenszeit von Memory-B-Zellen Homöostatische Proliferation Klonale Expansion Tierversuch/Maus Johnson et al. Arthritis Res Ther 2004; 6:131

Veränderungen der B-Zell Subtypen und Apoptoserate im Alter Abnahme naiver B-Zellen im Alter Verminderte Apoptoserate von naiven B-Zellen im Alter Chong et al. Int Immunol 2005; 17:383

Immunseneszenz der Granulozyten Reduktion Phagozytoseaktivität Produktion von Radikalen Chemotaxis Keine Reduktion Zahl der Granulozyten Adhäsion Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331 Wenisch et al. J Leukoc Biol 2000; 67:40

Immunseneszenz der Monozyten Reduktion Phagozytoseaktivität Produktion von Radikalen Chemotaxis MHC II Expression TLR Expression Apoptose Keine Reduktion Zahl der Monozyten Seidler et al. BMC Immunol 2010; 11:30 Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

Immunseneszenz der dendritischen Zellen Professionelle Antigen-präsentierende Zellen Interaktion mit T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen Im Alter: Phagozytose  Chemotaxis  IL-12 Produktion  IFN I Produktion  IL-6-, TNFa-Produktion ↑ Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331

Folgen der Immunseneszenz: Inflamm-aging Erhöhte Neigung zu Pathologien Infektionen Tumore Autoimmunerkrankungen Verminderte Impfantwort Atherosklerose

Folgen der Immunseneszenz: vermehrt Infektionen 47000 Personen in Finnland Beobachtung über 2 Jahre Inzidenz der Pneumonie Bakteriurie in Abhängigkeit vom Alter Häufigkeit/ 1000 EW <5 Jahre 36,0 5-14 Jahre 16,0 15-59 Jahre 6,0 60-74 Jahre 15,4 ≥75 Jahre 34,2 Jokinen et al. Am J Epidemiol 1993; 137:977 Stamm et al. Clin Infect Dis 1999; 28:723

Folgen der Immunseneszenz: Verminderte Impfreaktion Gute Immunantwort: DTP Schlechte Immunantwort, aber mitigierter Krankheitsverlauf Influenza Pneumokokken Herpes Zoster Reduzierte Immunantwort in Abhängigkeit vom Alter Weston et al. Vaccine 2012; 30:1721

Folgen der Immunseneszenz: Verminderte Impfreaktion 108 Seren vor und nach einer Booster-Impfung mit FSME-Immun® 0.5 ml, Baxter (Alter <30 = 21, Alter >50 = 87) Nachweis spezifischer IgG-Antikörper (ELISA) Nachweis der Avidität unter Verwendung von Antigen und Harnstoff Impfantikörpertiter vor und nach FSME-Boosterung Avidität der Impfantikörper unabhängig vom Lebensalter Stiasny et al. PLoS ONE 2012; 7:e34145

Folgen der Immunseneszenz: Vermehrt Autoimmunität Sjögren-Syndrom RA: größere Häufigkeit im Alter Alter Punktprävalenz des SS 40 Jahre 0,22 (CI 0,15-0,32) 70 Jahre 1,40 (CI 1,02-1,92) Haugen et al. Scand J Rheumatol 2008; 37:30 Riesenzellarteritis Alter bei Diagnosestellung: 73 (57-91) Jahre (Abduh-Rahman et al. N Z Med J 2011; 124:44) Andrianakos et al. Rheumatology 2006; 45:1549

Folgen des Inflamm-agings: erhöhte Mortalitätsrate 1293 gesunde Senioren >65 Jahre Mittleres Follow-up: 4,6 Jahre Bestimmung von IL-6 und CRP zu Beginn Harris et al. Am J Med 1999; 106:506

Zusammenfassung: Inflamm-aging Inflamm-aging beschreibt die altersabhängige Zunahme eines entzündlichen Milieus Inflamm-aging führt zur erhöhten Konzentration an pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-6, TNFa, IL-1) und des CRP Inflamm-aging führt zur Aktivierung von entzündungshemmenden Reaktionen (Anti-Inflamm-aging) Inflamm-aging ist Folge von exogenen und endogenen Faktoren Immunseneszenz führt zu Inflamm-aging

Zusammenfassung - Immunseneszenz Das Immunsystem unterliegt altersabhängigen Veränderungen (Immunsenezenz) Die Immunseneszenz betrifft alle zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems Folge der Immunseneszenz ist ein immunologisches Risikoprofil mit: Zunahme von CD4/CD8+CD28- T-Lymphozyten Abnahme der CD4/CD8-Ratio CMV-Positivität Die Immunseneszenz wird mit verminderter Impfantwort, erhöhter Infektionsneigung und Autoimmunerkrankungen assoziiert.

Literatur Inflamm-aging Franceschi et al. Ann N Y Sci 2000; 908:244 Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans Franceschi et al. Mech Ageing Dev 2007; 128:92 Understanding how we age: insights into inflammaging Baylis et al. Longevity & Healthspan 2013; 2:8 Changes in the aging immune system Grubeck-Loebenstein et al. Biologicals 1997; 25:205 Hallmarks of human “immunosenescence”: adaptation or dysregulation Pawelec et al. Immunity & Ageing 2012; 9:15 Persistent viral infections and immune ageing Brunner et al. Ageing Res Rev 2011; 10: 362 Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines Goronzy et al. Nat Immunol 2013; 14:428