Marga Lang-Welzenbach Meldung von Serious Adverse Events (SAE) innerhalb von klinischen Studien Marga Lang-Welzenbach Strahlenklinik

Warum dieses Thema beim Studientreffen? Ethikkommissionen empfehlen einen Qualifikationsnachweis für Prüfärzte. In der Praxis: Kein Ethikvotum ohne Qualifikationsnachweis! Qualifikationsnachweise sind : Prüfarztkurs aber auch GCP-“Vorträge“ bei: Initiierung Pre-Study visit Studientreffen bestätigen lassen, sammeln, einreichen

Übersicht Begrifflichkeiten Rechtliche Grundlagen Wer meldet SAEs? Wie melde ich ein SAE? Was passiert nach der Meldung?

Begrifflichkeiten 1 Unerwünschte Arzneimittelwirkung / Nebenwirkung / Adverse Reaction nach GCP-V § 3 (7): Nebenwirkung ist: jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung. Wir vermischen die Begrifflichkeiten Nebenwirkung und Unerwünschtes Ereignis. Hier die genauen Definitionen: Im Gegensatz dazu: (nächste Folie) Immer ein Kausalzusammenhang !

Begrifflichkeiten 2 Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event / AE nach GCP-V § 3 (6): Unerwünschtes Ereignis ist:  jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Unerwünschte Ereignisse – quasi allgemein In Klinischen Studien geht es uns zunächst um alle Ereignisse, die auftreten und nachteilig für den Patienten sind. Ereignisse, die momentan noch nicht mit der Therapie verknüpft zu sein scheinen, können im Laufe von Studien als Nebenwirkungen zugeordnet werden. In der folgenden Folie sehen Sie, wie diese Ereignisse oder Nebenwirkungen in unserer Studie angegeben werden. Kein Kausalzusammenhang notwendig!

CAO/ARO/AIO-04 Toxizitätserfassung – AE/SAE Hier ein Bogen zur Toxizitätserfassung aus der CAO/ARO/AIO-04-Studie; Sie geben für den jeweiligen Zeitraum die stärkste Ausprägung des jeweiligen Ereignisses an – die Ausprägungen sind nach den Kriterien der NCI-CTCAE beschrieben. Sie brauchen nur das jeweilige Kästchen anzukreuzen, siehe Bsp. X Bitte nicht vergessen, wenn die Ausprägung > 0 ist, die vermutete Ursache einer Toxizität anzugeben: In der Spalte „Urs.“ (siehe grüner Kringel). Dabei die Abkürzungen benutzen, die unten am Blattrand aufgeführt sind. Es können mehrere Ursachen angegeben werden: Bei Diarrhoe im Beispiel können 5-FU, aber auch die Strahlentherapie, aber auch der Tumor vermutet werden. Wenn die Toxizität nicht auf ein Agens zurückgeführt werden kann, kann auch „U“ für unbekannt angegeben werden. Wenn eine Toxizität als SAE gemeldet werden muss (Erklärung folgt), muss beim roten Kringel „ja“ angekreuzt werden. X X F/R/T X

CAO/ARO/AIO-04 Toxizitätserfassung – AE/SAE - Freitext Weil es uns bei einer klinischen Studie eben auch darum geht, Ereignisse zu dokumentieren, die für die Patienten nachteilig sind, aber nicht in den Fachinformationen als Nebenwirkungen gelistet sind, gibt es auch eine Freitextseite, in der Auffälligkeiten dokumentiert werden können, z.B. wenn durch die Kombination von bekannten Arzneimitteln neue Ereignisse auftreten. Bitte graduieren Sie auch hier das Ereignis nach NCT-CTCAE und geben die vermutete Ursache an, bzw. ob es ein SAE ist. Auf der folgenden Folie folgt die Definition des SAE.

Begrifflichkeiten 3 Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis / Serious Adverse Event / SAE nach GCP-V § 3 (8): Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist: jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das oder die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht, oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat. Was macht nun die Steigerung zum Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignis aus? 2 Punkte werden dabei immer diskutiert: das Ereignis muss tödlich oder akut lebensbedrohend sein (also nur, wenn der Patient in der aufgetretenen Situation lebensbedrohlich gefährdet war). das Ereignis hat eine stationäre Behandlung oder eine Verlängerung des stationären Aufenthalts notwendig gemacht. Eine organisatorisch notwendige stationäre Behandlung gehört nicht dazu: langer Anfahrtsweg für den Patienten; abrechnungstechnische Dinge, etc. aber: z.B. starke Durchfälle, die eine Infusion notwendig machen, Kreislaufprobleme, Postoperative Komplikationen (auch hier zwischen „medizinisch notwendig“ und „organisatorisch einfacher“ trennen) Wichtig und unabdingbar ist, dass in der Patientenakte dokumentiert wird, ob der Aufenthalt organisatorisch oder medizinisch notwendig war und ob ein SAE gemeldet wurde. Die weiteren Punkte zur Definition eines SAEs sind klar. Kein Kausalzusammenhang notwendig !

Wer meldet wann ein SAE? nach GCP-V § 12 (4-7): Pflichten für den Prüfer Der Prüfer hat den Sponsor unverzüglich über das Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses … zu unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen schriftlichen Bericht zu übermitteln. Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung … zu pseudonymisieren. (Ausnahmen  Prüfplan) innerhalb von 24 Stunden nach GCP-V § 12 (4-7): Pflichten für den Prüfer Der Prüfer hat die Verantwortung für die Meldung. Bei unserer Studie hat der Hauptprüfer am jeweiligen Zentrum dafür zu sorgen, dass er von den beteiligten Kooperationspartnern diesbezüglich mit Informationen versorgt wird. Unverzüglich?  innerhalb von 24 Stunden! Schriftlicher Bericht  zunächst reicht das Formular mit den Informationen zum Ereignis. Aber: das komplett ausgefüllte Formular mit ggf. zusätzlichen Informationen zum Ereignis muss zügig nachgereicht werden!

Wie sehen unsere SAE-Meldungen aus? Seite 1 oben Wichtige Informationen, schon bei der ersten Meldung: Type of Report Leading event Name, Adresse, Telefonnummer Zentrums- und Patientennummer, Geschlecht, Geb.-monat und -jahr

Wie sehen unsere SAE-Meldungen aus? Seite 1 unten Alle Felder für die jeweils gegebenen Medikamente müssen bedient werden – so genau wie möglich.

Wie sehen unsere SAE-Meldungen aus? Seite 2 oben Auf der zweiten Seite bitte nicht vergessen, die Angaben zu SAE und Patient zu übertragen. Angaben zur Radiotherapie – auch wenn das SAE in der adjuvanten Phase gemeldet wird sollen hier die Daten der abgeschlossenen Radiotherapie eingetragen werden. Beim Feld mit dem roten Kringel gibt es oft Auslassungen. Bitte bedienen Sie alle Rubriken. Die jeweiligen Erklärungen sind der Reihe nach aufgelistet (grüne Pfeile): Adverse Event: Hier zunächst das Leading event, das Sie auch im Kopf des Formulars eingetragen haben, aufführen. Darunter eventuell ebenfalls aufgetretene AEs. Start Date: Tag, Monat und Jahr, wann das Ereignis begonnen hat Stop Date: Tag, Monat und Jahr, wann das Ereignis beendet war oder in einen stabilen Zustand übergegangen ist. Wenn das Ereignis noch andauert, schreiben Sie „ongoing“. Serious Criteria: bitte die zutreffende Zahl von 1 bis 6 eintragen; siehe Legende unter „a“ NCI CTC version 3.0 grade: die Graduierung von 1 bis 5 eintragen; siehe Legende unter „b“ Relationship: bitte jedes Feld bedienen; wenn das Medikament nicht gegeben wurde (z.B. Ox im Kontrollarm), bitte „5“ eintragen (nicht zutreffend) Outcome: immer ausfüllen; wenn das Ereignis noch andauert, aber sich der Zustand stabilisiert hat, kann „3“ eingetragen werden, wenn ein Ergebnis noch nicht abzuschätzen ist, wird „6“ eingetragen. Achtung: Wenn das Ereignis noch nicht abgeschlossen ist, oder das Ergebnis ist noch nicht absehbar ist, muss ein Follow up geschrieben werden, sobald absehbar ist, wie und ob der Pat. sich erholt.

Wie sehen unsere SAE-Meldungen aus? Seite 2 unten Hier die Behandlung zur Behebung des SAE eintragen – es kann auch ein Arztbrief als Anlage mitgeschickt werden, allerdings müssen Patientenname und Geburtstag geschwärzt werden. Geburtsmonat und Jahr sollen lesbar sein, damit das Dokument eindeutig zugeordnet werden kann (pseudonymisiert).

Wie sehen unsere SAE-Meldungen aus? Seite 3 oben Wieder die Angaben zu SAE und Patient eintragen. Punkt 5: Nur wenn auf Seite 2 des SAE bei Relationship „1“ (not related) eingetragen wurden, muss hier eine Aussage gemacht werden. Punkt 6: Wenn ein anderes Medikament als die Chemotherapie als mögliche oder sichere Ursache des SAE verdächtigt wird, muss dies hier eingetragen werden.

Wie sehen unsere SAE-Meldungen aus? Seite 3 unten In der Case Summay sollte ein kurzer zusammenfassender Text geschrieben werden, oder Sie legen einen pseudonymisierten Arztbrief bei, der allerdings aussagekräftig bezüglich des SAE, dessen Verlauf und Behandlung sein muss.

Was passiert mit der ausgefüllten Meldung? Evtl. ergänzende Befunde/Briefe beilegen, pseudonymisieren! Faxen an WiSP (Fax.Nr. auf dem Formular) WiSP prüft auf Vollständigkeit schickt es nach Erlangen Der Sponsor muss prüfen, ob SUSAR vorliegt Die weiteren Folien sollen Ihnen zeigen, was mit dem von Ihnen gemeldeten SAE passsiert.

SUSAR S Suspected U Unexpected S Serious A Adverse R Reaction  Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt. GCP-V § 3 (9) Die Frage, ob wirklich eine unerwartete Nebenwirkung vorliegt, beantwortet der Sponsor. Beantwortet der Sponsor!

Entscheidung, ob SUSAR Fristen: 7 Tage bei tödlich/lebensbedrohlich (+ 8 d für Follow-up) 15 Tage für alle anderen SUSARs In Erlangen wird geprüft, ob ein SUSAR vorliegt. Wenn nicht, wird die Meldung abgelegt und im Jährlichen Sicherheitsbericht an EK und BfArM aufgeführt. Wenn ein SUSAR vorliegt, das Ereignis also schwerwiegend, unerwartet und kausal mit der Medikation verbunden ist, nächste Folie

SUSAR - Weiterleitung an alle Prüfzentren Ethikkommissionen BfArM Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses … erfolgt die Information aller Prüfärzte und der Behörden. Bereits zweimal hatten wir eine SUSAR-Meldung. Die kommt per Fax an die Hauptprüfer jedes an der Studie beteiligten Zentrums. Es liegt immer eine Empfangsbestätigung bei, die vom HP abgezeichnet und an die angegebene Adresse zurückgeschickt werden muss. (Aktueller Stand des letzten SUSAR: 13 Rückmeldungen (17%) fehlen noch.) Der Hauptprüfer ist dann auch dafür verantwortlich, die Information über das SUSAR an alle an der Studie beteiligten Personen weiterzuleiten. Ebenso wird vom Sponsor eine Nutzen-Risiko-Analyse gemacht.

Nutzen-Risiko-Bewertung Kriterien: Erwartete schwerwiegende Nebenwirkungen mit unerwartetem Ausgang Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender, klinisch relevanter Nebenwirkungen Auftreten von Verdachtsfällen von SUSARs nachdem die betroffene Person die klin. Prüfung bereits beendet hat Ereignisse, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können (z.B. Studiendurchführung, Entwicklung Prüfpräparat) Diese Bewertungen müssen auch im Annual Safety Report gemacht werden.

Sinn der SAE und SUSAR-Meldungen Sicherheit für Studienteilnehmer frühzeitiges Erkennen von Risiken Qualitätssicherung Gesetzliche Regelungen! z.B. Annual Safety Reports Über den Sinn und Unsinn von SAE-Meldungen gibt es verschiedene Diskussionen. Fakt ist, dass die Definition von SAEs und das Vorgehen bei der Meldung von SAEs gesetzlich geregelt ist und von den Behörden sehr ernst genommen wird. dass durch die Weiterleitung und Sammlung von SAEs die Sicherheit der Patienten und die frühzeitige Erkennung von Risiken gewährleistet sein sollen.

Schwierigkeiten Strenge Fristen Multidisziplinarität unserer Studie Jeder Studienpatient muss an jeder Stelle der Behandlung als solcher erkennbar sein Hauptprüfer jedes Zentrums ist verantwortlich Sofortige Mitteilung an den Hauptprüfer mit den notwendigen Unterlagen Gute Kommunikation unter den Abteilungen Festlegen von Standard Operating Procedures (SOPs) mit klaren Prozessen und Verantwortlichkeiten Erleichterung durch teil-ausgefüllte Formulare in der Akte Erleichterung durch Studiensekretariat Probleme machen uns im Alltag die Fristen der Gesetzgeber Aber auch die Tatsache, dass an unserer Studie verschiedene Fachdisziplinen beteiligt sind: Der Patient durchläuft die verschiedenen Therapie-Teile und ist nicht immer als Studienpatient erkennbar – das kann geändert werden: Aufkleber auf der Akte er ist nicht in jedem Therapieabschnitt für den verantwortlichen Hauptprüfer erreichbar und umgekehrt Das erfordert eine gute Kommunikation und Festlegung von Standards Es erfordert auch eine schnelle Weiterleitung der Information – trotz der hohen Arbeitsbelastung Erleichterung bieten teilweise ausgefüllte Formulare in den Patientenakten, die dann bei Bedarf schnell fertig gemacht sind Erleichterung bringt auch ein Studiensekretariat oder eine Dokumentationsstelle

Vielen Dank!