Knochenmetastasen in der Uroonkologie Dr. med. D. Wippermann

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Epidemiologie Komplikationen durch Knochenmetastasen Klassifikation von Knochenmetastasen Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Uroonkologischer Tumor Häufigkeit Knochenmetastasen Prostata-CA 70 % Nierenzell-CA 15-30 % Urothel-CA Hoden-CA 1-2 % Quelle: Wülfing, C. (2011). Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie „SRE“ = Skeletal Related Event Schmerzen Quelle: Google Images. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie „SRE“ = Skeletal Related Event Hypercalcämie Quelle: Google Images. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie „SRE“ = Skeletal Related Event Pathologische Fraktur Quelle: Google Images. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie „SRE“ = Skeletal Related Event Rückenmarkskompression Quelle: Google Images. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie „SRE“ = Skeletal Related Event Nervenkompression Quelle: Google Images. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie „SRE“ = Skeletal Related Event Knochenmetastasen = schwere und ökonomisch bedeutsame onkologische Komplikationen 50% aller Patienten mit kastrationsrefraktärem PCA bekommen SRE! Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Osteolytisch Osteoblastisch Quelle: Google Images. Quelle: Google Images. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Androgene sind ein Schlüsselmediator für die Knochenneubildung Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Androgen ➨ ➨ Östrogen ➨ Osteoklast Knochen- resorption ➨ Osteoblasten Knochenneubildung Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

ADT reduziert die Aktivität der Osteblasten und verstärkt die Knochenresorption durch Osteoklasten Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Verstärkte Aktivität der Osteoklasten Verstärkte Knochen-resorption Androgen Verminderte Aktivität der Osteoblasten ➨ ➨ Östrogen ➨ ➨ Osteoklasten Osteoblasten Knochenneubildung Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

ADT - induzierter Knochenverlust wird über den RANK/RANK-Ligand-Signalweg vermittelt Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Suppression der Geschlechts-hormone durch ADT Überexpression von RANK-Ligand Verstärkte Aktivität der Osteoklasten Verstärkte Knochen-resorption ➨ ➨ Knochen- resorption ➨ ➨ Osteoklasten Osteoblasten Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Allgemeines keine Zulassung für Medikamente zur Prävention von Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom keine adäquate Behandlung zur Eliminierung von Knochenmetastasen daher momentan nur Reduktion von SRE, Symptomlinderung, Funktionswiederherstellung und Stabilisierung möglich! Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Analgesie NSAR leichte bis starke Opioide parenteral und/oder spinal neurolytisch, neuroablativ Neurostimulation Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Indikation zur Radiatio postoperativ Schmerzen Frakturgefahr Querschnittssyndrom Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Ergebnisse der Radiatio Wirkungseintritt 70% innerhalb von 10-14 Tagen 90% innerhalb von 3 Monaten Deutliche Schmerzlinderung 50-70% Schmerzfreiheit 20-40% Dauer 2/3 der verbleibenden Lebensspanne Quelle: Chow et al. (2007). Resklerosierung erst nach 2-3 Monaten Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Indikation zur Operation Stabilisierung und Funktionswiederherstellung bei Frakturen Dekompression Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Ergebnisse durch Operationen Wiederherstellung von Funktion und Mobilität der Patient soll seine Autonomie erhalten Schmerzfreiheit individuelles OP-Verfahren immer postoperative Radiatio nur eine Operation Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Indikation zur Radionuklidtherapie multiple, schmerzhafte Metastasen „Kurzstrahler“ zur Verfügung: Strontium (89 Sr) Samarium (153 Sm) demnächst: alpha-Radin (223 Radium) Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Ergebnisse zur Radionuklidtherapie Effekt: 1-3 Wochen Dauer: 2-4 Monate Cave: Knochenmarkstoxizität Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Indikation für Bisphosphonate Prävention von skelettbezogenen Komplikationen und Hypercalcämie bei soliden Tumoren Zoledronat (Zometa®) einziges zugelassenes Bisphosphonat in der Urologie nicht zur Metastasenprophylaxe (nur „ZEUS“ Studie) Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Nebenwirkungen von Bisphosphonaten Fieber grippeähnliche Symptome Knochen- und Gelenkschmerzen Müdigkeit, Verwirrung Magen-Darm-Beschwerden selten Kieferosteonekrosen Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Ergebnisse für Bisphosphonate Hemmung des Knochenabbaus Reduzierung von Knochenbrüchen und -schmerzen Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Dosierung für Bisphosphonate 4 mg intravenös alle drei bis vier Wochen + 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral Zometa-Infusionslösung mindestens 15-minütige Kurzinfusion Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Denosumab hemmt RANK-Ligand Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Denosumab ➨ Osteoblasten Denosumab hemmt Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten Knochenresorption Knochenmasse und -festigkeit Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Indikation für PROLIA® (Denosumab) Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko Knochendichteverlust durch eine hormonablative Therapie (Androgendeprivation) bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Nebenwirkungen von PROLIA® häufig Harnwegsinfektionen und Infektionen der oberen Atemwege, Ischias-Syndrom, Katarakte, Obstipation, Hautauschlag, Gliederschmerzen gelegentlich Entzündungen des Unterhautgewebes, Divertikulitis Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Ergebnisse HALT-Studie (PROLIA®, 2009) 2,4% Risikoreduktion für vertebrale Frakturen im Vergleich zum Placebo Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Indikation für Xgeva® (Denosumab) Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Nebenwirkungen von Xgeva® sehr häufig Dyspnoe und Diarrhoe häufig Hypocalcämie, Hypophosphatämie, Kieferosteonekrose gelegentlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Ergebnisse pharmakologische und klinische Studie (Xgeva®, Phase 3, 2011) Risikoreduktion von SRE im Vergleich zur Zolendronsäure absolut und 5 % die mittlere Zeit bis zum Auftreten von SRE betrug 27,6 Monate für Denosumab und 19,4 Monate für Zoledronsäure Gesamtüberleben wird nicht verlängert Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Denosumab versus Zoledronsäure – Studie „103“ Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Studiendesign randomisiert double-blinded kontrolliert n = 950 Denosumab 120 mg s.c. und Placebo i.v. Q4W n = 951 Zoledronsäure 4 mg i.v. und Placebo s.c. Q4W Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Denosumab versus Zoledronsäure – Studie „103“ Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Haupteinschlusskriterium Kastrationsresistentes Prostatakarzinom und ≥1 Knochenmetastase Hauptausschlusskriterium Aktuelle oder vorherige Behandlung mit i.v. - Bisphosphonaten Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Denosumab versus Zoledronsäure – Studie „103“ Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Primärer Endpunkt Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Nichtunterlegenheit) Sekundäre Endpunkte Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit) Zeit bis zum ersten und folgenden SRE während der Studie (Überlegenheit) Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Studie „103“ – Primärer Endpunkt Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Anteil von Patienten ohne SRE HR = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,95) p  0,001 (Nichtunterlegenheit) p = 0,008 (Überlegenheit) 1,00 Risiko- 0,75 18% reduktion 0,50 Kaplan-Meier-Schätzer (Monate) 0,25 Denosumab Zoledronsäure 20,7 17,1 0,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Studienmonat Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Studie „103“ – Sekundärer Endpunkt Kumulierte mittlere Anzahl von SRE je Patient Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie 2,0 Risiko- Rate Ratio = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,94) 18% 1,8 reduktion p= 0,009 (Überlegenheit) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 Ereignisse 0,4 Denosumab 494 0,2 Zoledronsäure 584 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Studienmonat Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Studie „103“ - Zusammenfassung Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Überlegenheit Denosumab Zoledronsäure Zeit bis zum ersten und folgenden SRE ✓ ✗ Hypocalcämie Inzidenz ONJ = Akute-Phase- Reaktionen Verabreichung Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Knochenmetastasen in der Uroonkologie Komplikationen Klassifikation Physiologie & Pathophysiologie Therapie Bisphosphonate & Denosumab Epidemiologie Dosierung von PROLIA® 60 mg subkutan alle 6 Monate Dosierung Xgeva® 120 mg subkutan alle 4 Wochen Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12

Tumortherapie-induzierter Knochen-verlust Das Skelett kann während des gesamten Verlaufs der Prostata-Ca-Erkrankung betroffen sein Tod SRE Prävention von SRE (Study 103) Initiale Diagnose und Therapie ADT Knochenmetastasen PSA-Spiegel/Tumorlast Prävention von Knochenmetastasen (Study 147) Tumortherapie-induzierter Knochen-verlust (Study 138) The skeleton is affected throughout the clinical course of prostate cancer, but here we focus on cancer-treatment-induced bone loss. Kastrationsresistenz Quelle: Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821–38. 1. Smith et al. N Engl J Med 2009;361:745–55. Zeit Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12 39

Quellen Arzneimittelkommission der Ärzte: URL: http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/2010015-Prolia.pdf (Stand: 12.10.2010) http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv/2011032-Xgeva.pdf (Stand: 15.11.2011) AUO/AKO Intensivkurs Uro-Onkologie (2011) Offene, randomisierte Multizenterstudie der European Association of Urology (EAU) in Kooperation mit der Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) und der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO). URL: http://www.auo-online.de/pdf/S_AP3803.pdf (Stand: 2003) Daten aus drei Studien belegen die Anti-Tumor-Wirkung von Zometa® bei Frauen vor und nach den Wechseljahren mit Brustkrebs im Frühstadium. URL: http://www.novartispharma.ch/platform/content/element/4586/zometa-20081024-d.pdf Norvatis: URL: http://www.success-studie.de/a/downloads/info/Zometa_Juni_2011.pdf (Stand: 2011) Fizazi K. et al. Lancet. 2011;377:813–822. Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld 07.03.12