XGEVA – Informationen zum Nutzen-Risiko-Profil bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.

Präsentation zum Thema: "XGEVA – Informationen zum Nutzen-Risiko-Profil bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren."—  Präsentation transkript:

1 XGEVA – Informationen zum Nutzen-Risiko-Profil bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren

2 Anwendungsgebiet (EU)
Denosumab (XGEVA®) ist indiziert zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen. zur Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Behandlungstagen 8 und 15. Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie. Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA®-Therapie korrigiert werden. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. XGEVA® Fachinformation

3 Übersicht Wirksamkeitsdaten ONJ Hypokalzämie

4 Wirksamkeitsdaten Integrierte Analyse

5 Placebo i.v.* alle 4 Wochen Zoledronsäure 4 mg i.v.* und
Int. Analyse Studiendesign Haupt-Einschlusskriterien Erwachsene mit Mamma-, Prostata- karzinom, anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom und ≥ 1 Knochenmetastase/Läsion Haupt-Ausschlusskriterien Gegenwärtige oder vorherige Gabe von i.v.-Bisphosphonaten Kreatinin-Clearance <30 ml/min Denosumab 120 mg s.c. und Placebo i.v.* alle 4 Wochen (n=2.862) R A N D O M I S I E R U N G S T U D I E N Zoledronsäure 4 mg i.v.* und Placebo s.c. alle 4 Wochen (n=2.861) Key points: This is an integrated analysis of three identical randomized, double-blind, active-controlled trials that included patients with advanced cancer or multiple myeloma. ONJ-Specific Exclusion Criteria: Prior history or current evidence of ONJ or osteomyelitis of the jaw Active dental or jaw condition requiring surgery Planned invasive dental procedures over the course of study Non-healed oral or dental surgery References: Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48: Lipton A, Fizazi K, Stopeck A, et al. Prevention of skeletal-related events with denosumab or zoledronic acid: Combined analysis from 3 registrational trials. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011: Abstract 3061 und Poster. Brown JE, Barrios CH, Diel IJ, et al. Incidence and outcomes of osteonecrosis of the jaw (ONJ) from an integrated analysis of three pivotal randomized double-blind, double-dummy phase 3 trials comparing denosumab and zoledronic acid for treatment of bone metastases in advanced cancer patients or myeloma. 10th International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2010: Abstract OC-15 und Vortrag Tägliche Supplementierung von Calcium (≥500 mg) und Vitamin D (≥400 E) empfohlen Primärer Endpunkt: Zeit bis zur ersten skelettbezogenen Komplikation (SRE) (Nichtunterlegenheit) Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit), Zeit bis zum ersten und folgenden SRE während der Studie (Überlegenheit) Nach Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48: *Gemäß Prüfplan und Zometa®-Fachinformation, i.v.-Dosis angepasst entsprechend der Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn und darauffolgende Verabreichungsintervalle festgelegt entsprechend dem Serumkreatininwert. Es wurde keine Anpassung der s.c.-Dosis aufgrund von erhöhten Serumkreatininwerten vorgenommen.

6 Patientencharakteristika - allgemein
Int. Analyse Patientencharakteristika - allgemein Denosumab (n=2.862) Zoledronsäure (n=2.861) Männer, n (%) 1546 (54) 1512 (53) Medianes Alter, Jahre 63 Allgemeinzustand ECOG 0 oder 1, n (%) 2.585 (90) 2.546 (89) Zeit, Monate, Median (Q1; Q3) von der Diagnose des Tumors bis zur Diagnose der Knochenmetastasen 16,6 (0,9, 54,7) 16,5 (1,0, 57,3) Von der Diagnose der Knochenmetastasen bis zur Randomisierung 2,2 (1,0; 7,1) 2,3 (1,0; 7,6) Viszerale Metastasen, n (%) 1187 (42) 1154 (40) Lunge 481 (17) 404 (14) Leber 398 (14) 369 (13) Andere 829 (29) 862 (30) Vorheriges SRE, n (%) 1112 (39) 1157 (40) Reference: Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48: SRE=skeletal-related event, Knochenkomplikation Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:

7 Kaplan-Meier-Schätzer des Medians (Monate)
Int. Analyse Primärer Endpunkt: Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (SRE) während der Studie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 17% HR: 0,83 (95%-KI; 0,76; 0,90) p < 0,001 (Überlegenheit) Risikoreduktion Anteil der Patienten ohne SRE Kaplan-Meier-Schätzer des Medians (Monate) Denosumab 27,66 Zoledronsäure 19,45 Key points: This is an integrated analysis of three identical randomized, double-blind, active-controlled trials that included patients with advanced cancer or multiple myeloma. Denosumab was superior to zoledronic acid in delaying the time to first on-study SRE [HR 0.83 (95% CI: 0.76–0.90); p <0.001 (Superiority)], a 17% risk reduction. The KM estimate of the median time to first on-study SRE was months for the zoledronic acid group and months for the denosumab-treated group. Reference: Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48: Monat Denosumab Zoledronsäure Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:

8 Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation nach Studie
Int. Analyse Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation nach Studie HR (95%-KI) Risiko- Reduktion p-Wert (Überlegenheit) Integrierte Analyse 0,83 (0,76; 0,90) p < 0,001 Mamma 0,82 (0,71; 0,95) p = 0,0101 Prostata p = 0,0085 Andere solide Tumoren 0,81 (0,68; 0,96) p = 0,0168 17% 18% 18% 19% References: Richardson G, Siena S, Lipton A, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid (ZA) for the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumours. Clinical Oncological Society of Australia 2011: Abstract und Vortrag 0,6 1,0 1,4 2,0 Zugunsten von Denosumab Zugunsten von Zoledronsäure Richardson G, Siena S, Lipton A, et al. COSA 2011: Abstract und Vortrag

9 Zeit bis zum ersten und folgenden SRE im Studienverlauf
Int. Analyse Zeit bis zum ersten und folgenden SRE im Studienverlauf 2,0 18% HR: 0,82 (95%-KI; 0,75; 0,89) p < 0,001 (Überlegenheit) Risikoreduktion 1,5 Kumulierte mittlere Anzahl von SRE pro Patient 1,0 0,5 Ereignisse Denosumab 1.360 Zoledronsäure 1.628 Key points: This is an integrated analysis of three identical randomized, double-blind, active-controlled trials that included patients with advanced cancer or multiple myeloma. Denosumab was superior to zoledronic acid in delaying the time to first and subsequent on-study SRE [RR 0.82 (95% CI: 0.75–0.89); p <0.001 (Superiority)], a 18% risk reduction. The total number of events recorded in the zoledronic acid group was 1628, compared to 1360 in the denosumab-treated group. In addition, denosumab significantly delayed the time to first skeletal-related event or hypercalcemia of malignancy (26.58 months for denosumab vs months for zoledronic acid; hazard ratio 0.83; [95% CI 0.76 to 0.90]; p <0.001). Reference: Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48: 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Studienmonat Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48: p-Wert adjustiert für Multiplizität.

10 Int. Analyse Denosumab verzögerte die Schmerzprogression gegenüber Zoledronsäure um fast 2 Monate Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (> 4 Punkte) bei Patienten, die zu Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten. HR: 0,83 (95%-KI; 0,76; 0,92) p = 0,0002 + 55 Tage Mediane Zeit bis zur Progression von keinen bzw. leichten Schmerzen zu moderaten oder starken Schmerzen (Tage) Abbildungstext: Zoledronsäure This slide shows data from the integrated analysis. Among patients with no or mild pain (04) at baseline, denosumab prolonged time to moderate or severe pain (worst pain score > 4 points) by almost 2 months (55 days) compared with zoledronic acid (denosumab, median 198 days; zoledronic acid, median 143 days; HR: 0.83; 95% KI, 0.76–0.92; p = ), representing a 17% risk reduction. Reference Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid (ZA) on pain in patients (PTS) with advanced cancer and bone metastases: an integrated analysis of 3 pivotal trials. Ann Oncol 2010;21(Suppl 15):viii 379 [Abstract 1248P]. Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 15):viii379 [Abstract 1248P].

11 Int. Analyse Ein geringerer Anteil von Patienten unter Denosumab wechselte von keinem oder geringem Analgetikaeinsatz zu starken Opioiden Anteil der Patienten mit einer Umstellung von keinen Analgetika, Nicht-Opioid-Analgetika oder schwachen Opioiden auf starke Opioide Denosumab (n=2.243) Zoledronsäure (n=2.217) 14 * 12 * ** * 10 8 Anteil Patienten 6 4 Key points: Proportion of patients who shifted from low analgesic use (no analgesics, non-narcotic analgesics, and weak analgesics) to 75 mg oral morphine equivalent (OME) per day. A lower proportion of patients receiving denosumab shifted from low analgesic use to 75 mg OME per day compared with zoledronic acid. Fewer patients had to increase the amount of painkiller when receiving denosumab in comparison to zoledronic acid. References: Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid on pain in patients with advanced cancer and bone metastases: An integrated analysis of 3 pivotal trials. European Cancer Organisation 2010: Abstract 1248P und Poster. 2 Woche *p <0,05; **p <0,01; nicht adjustiert für Multiplizität Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. ESMO 2010: Abstract 1248P und Poster.

12 Zeit bis zur schmerzbedingten Beeinträchtigung - Gesamtscore
Int. Analyse solide Tumoren Zeit bis zur schmerzbedingten Beeinträchtigung - Gesamtscore Anteil der Patienten ohne eine Zunahme der schmerzbedingten Beeinträchtigung um ≥ 2 Punkte bei Patienten, die zu Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Anteil der Patienten HR: 0,83 (95% KI; 0,75; 0,92) p<0,001 KM-Schätzer des Medians (Monate) Denosumab 10,3 (9,3–12,1) Zoledronsäure 7,7 (6,9–8,6) Reference: von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013; doi /s 3 6 9 Monate von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Support Care Cancer 2013; doi 10,1007/s Denosumab 1348 910 697 565 Zoledronsäure 1265 806 597 463

13 Die Lebensqualität der Patienten blieb unter Denosumab länger erhalten
Int. Analyse solide Tumoren Die Lebensqualität der Patienten blieb unter Denosumab länger erhalten Anteil der Patienten mit einer Abnahme der Lebensqualität im FACT1-G-Gesamtscore um ≥5 Punkte gegenüber Studienbeginn 4,1% Mittlerer relativer Unterschied 100 Denosumab (n=2.603) 90 Zoledronsäure (n=2.579) 80 65,3 66,9 64,4 70 59,5 61,3 62,5 57,2 58,1 56,3 53,3 54,0 52,0 60 47,6 49,7 44,6 45,2 42,0 Anteil der Patienten, % 50 36,9 39,0 33,5 40 30 Key points: Among all patients at risk, fewer denosumab-treated patients experienced clinically meaningful worsening (decrease) from baseline in HRQoL, as measured by FACT-G total score, than zoledronic acid-treated patients (average relative difference of -4.1 %, favouring denosumab over zoledronic acid; overall treatment difference P=0.005). Among all patients at risk, clinically meaningful improvement (increase) in HRQoL, as measured by FACT-G total score, was not significantly different between the denosumab and zoledronic acid groups (average relative difference of +8.2 % favouring denosumab over zoledronic acid; overall treatment difference P=0.109). Reference: von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013; doi /s 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 p=0,005 Monate 1 Function Assessment of Cancer Therapy von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Support Care Cancer 2013; doi 10,1007/s

14 Unerwünschte Ereignisse von Interesse
Int. Analyse Unerwünschte Ereignisse von Interesse Ereignis, n (%) Denosumab (n=2.841) Zoledronsäure (n=2.836) Infektionsassoziierte UE* 1.233 (43,4) 1.218 (42,9) Akute-Phase-Reaktionen (erste 3 Tage) 246 (8,7) 572 (20,2) Renale UE† 262 (9,2) 335 (11,8) Kieferosteonekrose (ONJ)# 52 (1,8) 37 (1,3) Hypokalzämie 273 (9,6) 141 (5,0) Neues Primärmalignom 28 (1,0) 18 (0,6) Fizazi K, et al. Lancet 2011;377: 818,Table 4 Fizazi K, et al. Lancet 2011;377: 819,A,3 Fizazi K, et al. Lancet 2011;377: 818,Table 4 Key points: The incidence of AEs of interest was similar between the two study treatment groups. Background: During the first 3 days of treatment, AEs potentially associated with acute phase reactions occurred in 8% of denosumab and 18% of zoledronic acid patients. AEs potentially associated with renal impairment occurred in 15% of the denosumab group and 16% of the zoledronic acid group. Positively adjudicated ONJ occurred in 22 (2%) patients in the denosumab group and 12 (1%) patients in the zoledronic acid group (p =0.09). AEs of hypocalcemia were reported in 121 (13%) patients in the denosumab group and 55 (6%) patients in the zoledronic acid group. New primary malignancies were identified in 18 (2%) patients in the denosumab group and 10 (1%) patients in the zoledronic acid group. References: Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377: *Basierend auf Systemorganklassen-Kategorien für Infektionen und parasitäre Erkrankungen des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; version 12.1); †Umfasst Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin im Blut, akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion, erhöhten Harnstoffwert im Blut, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Hyperkreatininämie, Anurie, Azotämie, verminderte renale Kreatinin-Clearance, verminderte Harnproduktion, anomale Kreatininwerte im Blut, Proteinurie, verminderte glomeruläre Filtrationsrate und Nephritis # p= 0,13 Fizazi K, et al. Lancet 2011;377: 819,A,3 Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48: Lipton A, Siena S, Rader M et al., ESMO 2012, Abstract 1249P Fizazi K, et al. Lancet 2011;377: 818,Table 4

15 Kieferosteonekrose (ONJ) bei Patienten mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit Denosumab Hintergründe und Datenlage Reference: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Denosumab (120 mg Q4W) ist für die Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren zugelassen. Denosumab ist für die Anwendung bei MM nicht zugelassen und in diesem Setting als experimentell anzusehen.

16 Kieferosteonekrose (ONJ)
Hintergründe Kieferosteonekrose (ONJ) Definition Areal eines exponierten Kieferknochens, der seit > 8 Wochen freiliegt, ohne vorherige kraniofaziale Bestrahlung1 Symptome Schmerzen, Weichteilschwellung und Infektion, Lockerung der Zähne, Sekretbildung, Schwere- oder Taubheitsgefühl des Kiefers2 Auslösende Ereignisse Am häufigsten an der Stelle eines vorherigen invasiven zahnärztlichen Eingriffs2 Kann auch ohne auslösendes Ereignis auftreten2 Behandlung Derzeit wird eine konservative Behandlung empfohlen (d. h. Mundspülung, limitierte Eingriffe)1 Weitere Beurteilung des Verlaufs A position paper issued by the American Academy of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) defines osteonecrosis of the jaw (ONJ)* as a lesion in the oral cavity of palatal bone or exposed alveolar bone that persists for more than 8 weeks without prior irradiation to the affected area.1 ONJ affects the mandible more frequently than the maxilla (2:1 ratio) and is more frequent in areas with thin mucosa overlying bony prominences.1 Symptoms of ONJ include pain, swelling and infection of soft tissues, loosening of teeth, drainage and a feeling of heaviness or numbness in the jaw.2 ONJ often occurs at the site of previous invasive oral procedures or oral disease although cases can also occur spontaneously without a precipitating oral event.2 Current AAOMS recommendations for ONJ management indicate that it should be treated conservatively through the use of antibiotics, oral rinses and limited debridement.1 Preventative measures such as basic good dental hygiene and oral rinses can be used to minimise the risk of ONJ.1 *Of note, the AAOMS position paper addresses bisphosphonate-related ONJ (BRONJ) rather than ONJ in general; for the purposes of this discussion, BRONJ is conveyed as ONJ. References Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12. Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled Phase 3 trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 2012;23:1341–7. 1. Ruggiero SL, et al. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12; 2. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7; 3. Diz P, et al. JADA 2012;143:9814. 16

17 Hintergründe ONJ-Stadien gemäß der American Academy of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) ONJ-Stadium Merkmale Erhöhtes Risiko Patienten, die eine osteoprotektive Therapie erhalten haben Stadium 0 Keine klinischen Hinweise auf nekrotischen Knochen, jedoch unspezifische klinische Befunde und Symptome Stadium 1 Freiliegender und nekrotischer Knochen bei asymptomatischen Patienten ohne Hinweis auf eine Infektion Stadium 2 in Zusammenhang mit einer Infektion, belegt durch Schmerzen und Erythem in der Region des freiliegenden Knochens ± eitriges Sekret Stadium 3 Freiliegender und nekrotischer Knochen bei Patienten mit Schmerzen, Infektion und ≥ 1 Komplikation* This slide summarises the staging of ONJ as defined in the AAOMS position paper. The stages range from 0, at which nonspecific clinical findings and symptoms suggestive of ONJ are present, to 3 where exposed and necrotic bone is very apparent and associated with pain, infection and other complications. Stage-specific treatment has been recommended, ranging from patient education in the ‘at risk’ category through to the use of antibacterial mouth rinse, antibiotic therapy, pain control and surgical debridement/resection for Stage 3 ONJ. Reference Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12. *Freiliegender und nekrotischer Knochen, der sich über den alveolären Knochen hinweg ausbreitet, mit der Folge von pathologischen Frakturen, extraoralen Fisteln, oroantralen/oronasalen Fisteln, oder Osteolyse, die sich über die untere Grenze von Mandibula oder Sinusboden erstreckt. Ruggiero SL, et al. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12. 17

18 Kumulierte ONJ-Inzidenz Positiv adjudizierte ONJ
Integrierte Analyse: Vergleichbare ONJ-Rate unter Denosumab und Zoledronsäure Kumulierte ONJ-Inzidenz Alle Patienten (n =5.723) 6 Zoledronsäure (n = 2.836) Denosumab (n = 2.814) Potentielle ONJ (n = 276) 4 Anteil Patienten (%) Positiv adjudizierte ONJ (n = 89) 2 1,8 1,8 1,3 1,0 The duration of the three SRE prevention studies (first enrollment date to primary analysis cutoff date) ranged from 34 to 41 months. For the overall population in the integrated analysis, the median time on study was 12.1 months for patients on zoledronic acid and 12.6 months for patients on denosumab. The overall rate of ONJ in the integrated analysis was low: among the 5723 patients enrolled in the three trials, 276 potential ONJ cases were identified of which 89 were positively adjudicated (1.3%; zoledronic acid [n = 37] and 1.8%, denosumab [n = 52]). The cumulative incidence of ONJ was also low, with no significant difference between the two treatment groups (p = 0.13, 0–36 months). Reference Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled Phase 3 trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 2012;23:1341–7. 0,8 0,5 Zoledronsäure (n = 37) 1,3% Denosumab (n = 52) 1,8% Monat 012 Monat 024 Monat 036* *p = 0,13 Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7. Daten aus der kombinierten Analyse der drei Phase 3-Zulassungsstudien. Anteile entsprechen dem Prozentsatz aller Patienten unter Behandlung mit Zoledronsäure bzw. Denosumab.

19 Beobachtungen ONJ und Denosumab in den Phase 3-Studien
Inzidenz Beobachtungen ONJ und Denosumab in den Phase 3-Studien Die ONJ waren in der integrierten Analyse in 75% der Fälle leicht (asymptomatisch) bis mittelschwer ausgeprägt1 In vielen Fällen waren die ONJ nicht stark beeinträchtigend oder dauerhaft1–3 Gleiche absolute Häufigkeit schwerer ONJ-Fälle (0,4% der Patienten insgesamt) unter Denosumab und Zoledronsäure in den Phase 3-Studien zur SRE-Prävention1 ONJ can present with a range of severities but was mild (asymptomatic) to moderate (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 1–2) in the majority (75%) of cases reported in patients receiving denosumab in the pivotal SRE prevention trials,1 and in 70% of patients treated with denosmumab in the Phase 3 study of men with non-metastatic high risk CRPC (study 147)2 In the integrated analysis of the SRE prevention trials, the absolute frequencies of severe ONJ (CTCAE grade ≥ 3) were the same for denosumab and zoledronic acid (0.4% of patients overall).1 References XGEVA® European Public Assessment Report. Available at Accessed June 2013. Amgen. CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdfAccessed June 2013. 1. XGEVA® European Public Assessment Report Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39–46 3. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7

20 Risikofaktoren für ONJ bei Patienten unter osteoprotektiver Therapie
Arzneimittelbedingt Potenz der osteoprotektiven Substanz Höhere Dosis (Denosumab 120 mg q4w) Intravenöse Bisphosphonate > orale Bisphosphonate Kortikosteroidtherapie Chemotherapie Antiangiogene Therapie Dauer der Exposition gegenüber osteoprotektiver Therapie Lokal Dentoalveoläre Chirurgie Begleiterkrankungen der Mundhöhle Schlechte Mundhygiene Intraorales Trauma Schlecht sitzende Prothesen Andere Höheres Alter Rasse: Kaukasier Tumordiagnose: Multiples Myelom > Mammakarzinom > andere Begleiterkrankungen (z.B. Malignom) Although the exact pathogenesis of ONJ is unknown, its development has been associated with a number of drug-related, local, and other risk factors as summarised on this slide. The slides that follow in this section provide an overview of the data supporting the role of key risk factors in the development of ONJ. Reference Yamashita J, McCauley LK. Antiresorptives and osteonecrosis of the jaw. J Evid Base Dent Pract 2012;SI:233–47. Nach Yamashita J und McCauley LK. J Evid Base Dent Pract 2012;S1:23347.

21 Risikofaktoren Integrierte Analyse: assoziierte orale Ereignisse und systemische Risikofaktoren assoziierte orale Ereignisse bei Patienten mit ONJ Management Zoledronsäure (n = 37) Denosumab (n = 52) Alle (n = 89) Zahnextraktion, % 65 60 62 Kieferschmerzen, % 68 92 82 Zeitgleich auftretende orale Infektion, % 46 50 48 systemische Risikofaktoren für ONJ Systemische Risikofaktoren Patienten mit ONJ (n = 89) Patienten ohne ONJ (n = 5634) Begleiterkrankungen, % Anämie (Hb < 10 g/dl) 44,9 40,9 Diabetes 22,5 15,5 Andere Arzneimittel, % Kortikosteroide† 73,0 62,3 Chemotherapeutika 70,8 68,7 Antiangiogene Therapie‡ 15,7 8,0 Local risk factors for the development of ONJ include dental extraction, implant placement surgery, dentoalveolar surgery, periapical infection, periodontal disease and trauma from ill-fitting dentures.1 In the integrated analyses of the pivotal, Phase 3 SRE prevention trials of denosumab versus zoledronic acid, most patients who developed ONJ had associated oral events, including jaw pain, tooth extraction, and coinciding oral infection.2 Among those patients with ONJ, jaw pain was reported in nearly three-quarters, tooth extractions were reported for nearly two-thirds, and coinciding oral infections were reported for nearly one-half.2 Reference Yamashita J, McCauley LK. Antiresorptives and osteonecrosis of the jaw. J Evid Base Dent Pract 2012;SI:233–47. Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled Phase 3 trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 2012;23:1341–7. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7. †Ausgeschlossen sind Präparate zur Anwendung am Auge und zur Inhalation. ‡Beinhaltet Bevacizumab, Sunitinibmaleat und Sorafenib. 21

22 Risikofaktoren Offene Verlängerungsstudie liefert ONJ-Langzeitdaten für Denosumab bei Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom Patienten, die am Ende der doppelblinden Behandlungsphase der jewei-ligen Phase 3-Studien noch an der Studie teilnahmen, hatten die Möglich-keit einer Weiterbehandlung mit Denosumab über bis zu 2 Jahre1,2 Erwachsene mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Knochen-metastasen Denosumab 120 mg s.c. Q4W + Placebo i.v. Q4W Mamma, „ja“: 89% (n = 652) Prostata, „ja“: 87% (n = 281) PRIMÄRE ANALYSE Entscheidung des Patienten für Denosumab Denosumab 120 mg s.c. Q4W für 2 Jahre Erwachsene mit CRPC und Knochen-metastasen Placebo s.c. Q4W + Zoledronsäure 4 mg i.v.* Q4W In the pivotal, Phase 3 SRE prevention trials of denosumab versus zoledronic acid in patients with bone metastases secondary to breast or prostate cancers, denosumab demonstrated superiority to zoledronic acid for lowering the risk of developing a first on-study SRE and developing multiple SREs.1,2 Based on this superior efficacy and favourable safety data, all patients who remained on these two studies were offered denosumab in a pre-specified, 2-year open-label extension.3,4 Of the 752 patients eligible for the extension phase of the breast cancer study, 89% chose to receive open-label, denosumab SC continued at 120 mg Q4W.3 Of the 323 patients eligible for the extension phase of the prostate cancer study, 87% chose to receive open-label, denosumab SC continued at 120 mg Q4W.4 The ONJ data obtained from the open-label extension phases of these two studies provided the prospect of assessing the development of ONJ as a function of duration of exposure to denosumab in patients with advanced cancer. References Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132–9. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. A randomised, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer. Lancet 2011;377:813–22. Stopeck AT, Lipton A, Martin M, et al. Denosumab in patients with breast cancer and bone metastases previously treated with zoledronic acid or denosumab: results from the 2-year open-label extension treatment phase of a pivotal phase 3 study. SABCS 2011 (aAstract P and poster). Fizazi K, Brown JE, Carducci M, et al. Denosumab in patients with metastatic prostate cancer previously treated with denosumab or zoledronic acid: 2-year open-label extension phase results from the pivotal Phase 3 study. ESMO 2012 (Abstract 137P and poster). Tägliche Supplementierung mit Calcium ≥ 500 mg + Vitamin D ≥ 400 I.E. 1. Stopeck AT, et al. SABCS 2011 (Abstract P and poster); 2. Fizazi K, et al. ESMO 2012 (Abstract 137P and poster). *Gemäß Prüfplan und FI von Zometa® Anpassung der Dosis des i.v.-Produkts entsprechend Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn und Festlegung der nachfolgenden Dosierungsintervalle entsprechend Serumkreatinin. CRPC, kastrationsresistentes Prostatakarzinom.

23 Prostatakarzinom2 (n=281) Zoledronsäure  Denosumab
Risikofaktoren Offene Verlängerungsstudie: Steigende ONJ-Inzidenz mit zunehmender Dauer der Denosumab-Exposition Mammakarzinom1 (n=652) Prostatakarzinom2 (n=281) Patienten-Inzidenz während der offenen Verlängerungsphase Denosumab  Denosumab (n = 318) Zoledronsäure  Denosumab (n = 334) (n = 147) (n = 118) ONJ, % 6 5 8,2 5,9 Kum. mediane Deno-sumab-Exposition, Monate (Spanne) 19,1 (0,159,8) NR 12,0 (0,167,2) 12,0 (0,423,3) Denosumab ≥ 3 J, n 216  Denosumab ≥ 4 J, n 76 Die ONJ-Inzidenz stieg mit zunehmender Dauer der Denosumab-Exposition3 Die auf Patientenjahre adjustierte Inzidenz bestätigter ONJ lag während des ersten Behandlungsjahres bei 1,1% und danach bei 4,1% Die mediane Zeit bis zur ONJ betrug 20,6 Monate (Spanne 453 Monate)3 Bei Patienten mit Umstellung von Zoledronsäure auf Denosumab war das ONJ-Risiko nicht höher als bei Patienten unter Weiterbehandlung mit Denosumab1,2 Similar to the data reported for the IV bisphosphonates, the incidence of ONJ was higher with longer duration of study drug exposure. In the breast cancer study:1 The incidence of positively adjudicated ONJ during the open-label treatment phase was 6% (20/318 patients) in the denosumabdenosumab group and 5% (18/334 patients) in the zoledronic aciddenosumab group; The cumulative incidence of positively adjudicated ONJ was 4.7% in the denosumabdenosumab group when given for up to ~5 years, and 3.5% in the zoledronic aciddenosumab group. In the prostate cancer study:2 The incidence of positively adjudicated ONJ during the open-label treatment phase was 8.2% in the denosumabdenosumab group and 5.9% in the zoledronic acid  denosumab group; The cumulative incidence of positively adjudicated ONJ was 3.8% in the denosumab  denosumab group when given for up to 5.6 years and 2.2% in the zoledronic acid  denosumab group when given for up to 3.4 years. Overall, patient-year adjusted incidence of confirmed ONJ was 1.1% during the first year of treatment and 4.1% thereafter.3 Median time to ONJ development was 20.6 months (range, 453 months).3 Patients switching from zoledronic acid to denosumab were not at increased risk of ONJ compared with subjects who continued on denosumab.1,2 References Stopeck AT, Lipton A, Martin M, et al. Denosumab in patients with breast cancer and bone metastases previously treated with zoledronic acid or denosumab: results from the 2-year open-label extension treatment phase of a pivotal Phase 3 study. SABCS 2011 (Abstract P and poster). Fizazi K, Brown JE, Carducci M, et al. Denosumab in patients with metastatic prostate cancer previously treated with denosumab or zoledronic acid: 2-year open-label extension phase results from the pivotal Phase 3 study. ESMO 2012 (Abstract 137P and poster). Denosumab (XGEVA®) Summary of Product Characteristics. Amgen Europe BV, 25 April 2013. 1. Stopeck AT, et al. SABCS 2011 (Abstract P and poster); 2. Fizazi K, et al. ESMO 2012 (Abstract 137P and poster); 3. Denosumab (XGEVA®) Fachinformation. Amgen.

24 Prävention und Management von ONJ unter osteoprotektiver Therapie
Vor der osteoprotektiven Behandlung Bei Patienten mit aktiven Zahn-/Kiefererkrankungen eine zahnärztliche Untersuchung und angemessene dentale Prävention erwägen Während der Behandlung Invasive dentale Maßnahmen vermeiden Auf eine gute Mundhygiene achten Verdachtsfälle Überweisung an einen Zahnarzt oder Mund-/ Kieferchirurgen Umfassende zahnchirurgische Eingriffe können eine ONJ verschlimmern Aussetzen der osteoprotektiven Behandlung in Betracht ziehen Good oral hygiene, dental examination, and avoidance of invasive dental procedures remain important in the management of oncology patients receiving antiresorptive therapy to reduce the risk of ONJ development. A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to antiresorptive treatment in patients with active dental and jaw conditions.1 While on treatment patients should avoid invasive dental procedures1,2 and good oral hygiene practices should be maintained.1 For patients requiring dental procedures, there are no data available to suggest whether discontinuation of bisphosphonate treatment reduces the risk of ONJ. Clinical judgement of the treating physician should guide the management of each patient based on individual benefit/risk assessment.2 Patients who are suspected of having or who develop ONJ while on antiresorptive treatment should receive care by a dentist or oral surgeon.1 In these patients, extensive dental surgery to treat ONJ may exacerbate the condition.1,2 References 1. Denosumab (XGEVA®) Summary of Product Characteristics, Amgen Europe BV, 25 April 2013. 2. Zoledronic acid (Zometa®) Summary of Product Characteristics, Novartis Europharm Ltd, 27 May 2013. Denosumab (XGEVA®) EPAR und Fachinformation, Amgen; Zoledronsäure (Zometa®) Fachinformation, Novartis.

25 AAOMS: Behandlungsstrategien bei ONJ
Prävention und Management AAOMS: Behandlungsstrategien bei ONJ ONJ-Stadium Behandlungsstrategien Erhöhtes Risiko Keine Behandlung angezeigt Aufklärung des Patienten Stadium 0 Systemische Behandlung einschließlich Schmerzmedikation und Antibiotika Stadium 1 Antibakterielle Mundspülungen Klinische Verlaufsbeobachtung alle 3 Monate Aufklärung des Patienten und Überprüfung der Indikation für eine Fortführung der osteoprotektiven Therapie Stadium 2 Symptomatische Behandlung mit oralen Antibiotika Orale antibakterielle Mundspülungen Schmerztherapie Oberflächliches Debridement zur Linderung der Reizung des Weichteilgewebes Stadium 3 Antibiose und Schmerztherapie Chirurgisches Debridement/Resektion zur langfristigen Linderung von Infektion und Schmerzen . The AAOMS provides recommendations for stage-specific treatment, ranging from patient education in the ‘at risk’ category through to the use of antibacterial mouth rinse, antibiotic therapy, pain control and surgical debridement/resection for Stage 3 ONJ. Discontinuation of antiresorptive therapy in patients with ONJ has been associated with gradual improvement in clinical disease. Reference Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12. * Exponierter und nekrotischer Knochen, der sich über den alveolären Knochen hinweg ausbreitet, mit der Folge von pathologischen Frakturen, extraoralen Fisteln, oroantralen/oronasalen Fisteln, oder Osteolyse, die sich über die untere Grenze von Mandibula oder Sinusboden erstreckt. Ruggiero SL, et al. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2–12. 25

26 Phase 3-Studien mit Denosumab: meist konservatives Management von ONJ
Prävention und Management Phase 3-Studien mit Denosumab: meist konservatives Management von ONJ Behandlung, n (%) Integrierte Analyse der 3 Zulassungsstudien zu SRE1 Denosumab (n = 52) Zoledronsäure (n = 37) Mundspülungen/ Antibiotika 28 (54) 20 (54) Begrenzte chirurgische Intervention 21 (40,3) 16 (43,2) Sequestrektomie 10 (19,2) 5 (13,5) Extraktion 5 (9,6) 3 (8,1) Debridement/ Curettage 3 (5,8)/2 (3,8) 3 (8,1)/1 (2,7) Andere* 1 (1,9) 4 (10,8) Knochenresektion 3 (5,8) 1 (2,7) All patients with positively adjudicated ONJ in the Phase 3 trials of denosumab received care from a dental health expert. Management of ONJ was mostly conservative or required only minor interventions. More than one-half (54%) of the 89 patients with positively adjudicated ONJ in the pivotal SRE prevention trials and 30% of those in the 147 study were treated conservatively (including oral monitoring, oral rinses, and/or antibiotics).1,2 There was no significant difference in the use of conservative management between the patients treated with zoledronic acid or denosumab in the SRE prevention trials.1 Limited surgical treatments included sequestrectomy, extraction, debridement, and curettage.1,2 In the SRE prevention trials, the use of limited surgery was similar across both treatment groups (43% zoledronic acid; 40% denosumab).1 A minority of patients with ONJ required bone resection.1,2 References Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled Phase 3 trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 2012;23:1341–7. Smith MR, Saad F, Coleman R, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a Phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379:3946. 1. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–47. 2. Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39–46. *Einschließlich Knochenabtragung, Infundibulotomie, Reduktion der Knochenhöhe, Lasertherapie und Sinusotomie.

27 Halbwertszeit von Bisphosphonaten und Denosumab im Vergleich
Ausheilung Halbwertszeit von Bisphosphonaten und Denosumab im Vergleich Selektive Bindung an den humanen RANK-Liganden3 Mittl. Halbwertszeit: 28 Tage3 Bisphosphonate Denosumab Hohe Affinität zum Knochen; rasche Aufnahme an der Knochenoberfläche1,2 Halbwertszeit: 110 Jahre2 Bisphosphonates are suited for the treatment of metabolic bone disease because they bind avidly to the bone mineral at sites of active bone metabolism, and accumulate in the mineralised bone matrix.1 The half-life of the bisphosphonates in bone ranges from 1–10 years, depending upon the rate of bone turnover.2 Denosumab is a fully human monoclonal antibody that binds to receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANK Ligand) with high affinity and specificity and blocks the interaction of RANK Ligand with RANK, mimicking the endogenous effects of osteoprotegerin.3 In contrast to the bisphosphonates which have a very long half-life2, the half-life of denosumab is 25.4 days.4 Although only a hypothesis, the difference in the half-life of the bisphosphonates and denosumab may potentially have implications for the likelihood of ONJ resolution following cessation of antiresorptive treatment. References: Green JR. Bisphosphonates: a preclinical review. Oncologists 2004;9(Suppl 4):3–13. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone 1996;18(2):75–85. 3. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, Bolognese MA, Woodson GC, Moffett AH et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006;354:821–31. 4. FDA denosumab efficacy analysis: available at: 1. Green JR. Oncologist 2004;9(Suppl 4):3–13; 2. Lin JH. Bone 1996 ;18:7585; 3. Facinformation XGEVA

28 Integrierte Analyse der 3 Zulassungsstudien zur SRE-Prävention
Ausheilung Integrierte Analyse: Anwendung des Prüfpräparats nach Diagnose einer ONJ Integrierte Analyse der 3 Zulassungsstudien zur SRE-Prävention Positiv adjudizierte ONJ* 89 Keine Abheilung der ONJ Abheilung der ONJ 32 Behandlung abgesetzt, n (%) 25 (78,1) Erhalt von ≥ 1 Dosis des Prüfpräparats nach Diagnose der ONJ, n (%) 7 (21,9) Weiterbehandlung mit Prüfpräparat nach Diagnose der ONJ, n Zoledronsäure 1 Denosumab 6 32 (36%) 57 (64%) In the integrated analysis of the SRE prevention trials, all patients with positively adjudicated ONJ stopped antiresorptive therapy for a period of time.1 Among the 32 patients who had resolution of ONJ in the integrated analysis: 25 (78.1%) discontinued blinded treatment 7 (21.9%) received one or more active doses of drug after diagnosis of ONJ. Among these seven patients, 1 was in the zoledronic acid group and 6 were in the denosumab group. References Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled Phase 3 trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 2012;23:1341–47. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–47. *Stand: 1. Oktober 2010

29 Ausheilung Integrierte Analyse: Numerisch höhere Rate der ONJ-Ausheilung bei Patienten unter Denosumab Integrierte Analyse (n =5.723) Eine Abheilung der ONJ wurde bei 40% der Patienten mit ONJ unter Denosumab bzw. 30% der Patienten unter Zoledronsäure dokumentiert Ergebnisse Zoledronsäure (n = 37) Denosumab (n = 52) Alle (n = 89) Abgeheilt†, % 30 40 36 Mediane Zeit bis zur Abheilung‡, Monate (Bereich) 8,7 (3,718,3) 8,0 (0,225,6) 8,2 (0,225,6) Anhaltende/bestehende ONJ zum Zeitpunkt des Todes oder unbekannt, % 70 60 64 In the integrated analyses of the Phase 3 SRE prevention trials of denosumab, resolution of ONJ, being defined as complete mucosal coverage of exposed bone, occurred in 36% of patients (32/89) overall as of 1 October 2010. The resolution rate was somewhat greater in the denosumab group (40%) compared with the zoledronic acid group (30%). The median time to resolution of ONJ was similar for both treatments: 8.0 months for the denosumab group and 8.7 months for the zoledronic acid group. In 64% of patients with positively adjudicated ONJ, ONJ was either ongoing, present at the time of death, or the outcome was unknown as of 1 October 2010. Reference Saad F, Brown JE, Van Poznak C, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled Phase 3 trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 2012;23:1341–7. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7. †Abgeheilt = Vollständige Bedeckung des exponierten Knochens mit Schleimhaut. ‡Bei Patienten mit Abheilung der ONJ.

30 Leitlinien S3-Leitlinie (2012) Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose und andere Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen Zusammenfassung: „Die Medikamenten-assoziierte Kiefernekrose (ONJ) bei Therapie mit Bisphosphonaten, Denosumab und Bevazicumab ist eine schwerwiegende Therapiefolge, die wichtige Aspekte der mundgesundheitsbezogenen Lebensqualität beeinträchtigen kann.“ „Sinnvoll, notwendig und wirksam sind Maßnahmen zur ONJ-Prophylaxe vor o.g. Medikation, zur ONJ- Prävention unter/nach o.g. Medikation und zur ONJ-Früherkennung im Rahmen der regulären hauszahnärztlichen Betreuung, ggf. unter Einbeziehung von Spezialisten.“ „Zur Therapie der manifesten ONJ kann bei umschriebenen Befunden eine konservative Therapie oder eine wenig invasive Operation zielführend sein. In Abgrenzung zu angloamerikanischen Empfehlungen ist für die fortgeschrittene oder multiple ONJ oft eine operative Therapie unter strengen Kautelen medizinisch notwendig.“ Auszüge aus: (Zugriff März 2014)

31 Leitlinien AAOMS-Positionspapier (2014) Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen – Aktualisierung 2014 Erwähnte Substanzen: i.v./orale Bisphosphonate (Zoledronsäure, Ibandronsäure, Pamidronsäure), Denosumab, Angiogenesehemmer (Bevacizumab, Sunitinib) Behandlungsziele für Patienten mit ONJ-Risiko oder bestehender ONJ Priorisierung der onkologisch relevanten Aspekte in der Behandlung von Patienten unter Osteoprotektion oder unter Behandlung mit Angiogenesehemmern Erhalt der Lebensqualität Hinweise zur Osteoprotektion: “i.v. bisphosphonates…have had a significant positive effect on the quality of life for patients with advanced cancer involving the skeleton” “Denosumab (XGEVA) is also effective in reducing SRE related to metastatic bone disease from solid tumors…” “Oncology patients can benefit greatly from the therapeutic effect of antiresorptive therapy by controlling bone pain and reducing the incidence of other skeletal complications “ Auszüge aus: (Zugriff August 2014)

32 Leitlinien AAOMS-Positionspapier (2014) Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen – Aktualisierung 2014 Risikofaktoren für die Entwicklung einer ONJ (Auswahl): Medikamenten-assoziierte Risikofaktoren (Tumorpatienten) Das ONJ-Risiko bei Patienten unter Denosumab ist vergleichbar dem Risiko unter Zoledronsäure Studienlage: Das ONJ-Risiko ist erhöht bei Patienten, die Angiogenesehemmer nach oder in Kombination mit Bisphosphonaten erhalten, auch wenn möglicherweise additive Effekte hinsichtlich Osteoprotektion zu beobachten sind. Therapiedauer als Risikofaktor: steigende Inzidenz für ONJ mit Denosumab oder Zoledronsäure in den ersten 2 Jahren, beobachtetes Plateau des ONJ-Risikos unter Denosumab zwischen Jahr 2 und 3 Kortikosteroide Lokale Risikofaktoren Dentoalveoläre Operationen, Tragen eines Gebisses oder vorbestehende entzündliche Zahnerkrankungen Weitere Risikofaktoren Datenlage für Tumortyp, Komorbiditäten (bestehender Diabetes oder Anämien) und Tabakkonsum inkonsistent Auszüge aus: (Zugriff August 2014)

33 Leitlinien AAOMS-Positionspapier (2014) Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen – Aktualisierung 2014 Empfehlungen zur ONJ-Prävention Vor Therapiebeginn mit Angiogenesehemmern oder Osteoprotektiva Interdisziplinärer Ansatz: Präventive zahnärztliche/kieferchirurgische Untersuchung und ggf. Behandlung. Wichtig ist auch eine überdurchschnittliche Mundhygiene. Während der Therapie Invasive Zahneingriffe sollten unter Therapie möglichst vermieden werden. Aussetzen der Therapie Es gibt keine ausreichenden Daten, die den Nutzen des Absetzens von Bisphosphonaten oder Denosumab vor einem geplanten invasiven Zahneingriff belegen. Es ist bekannt, dass der osteoprotektive Effekt von Denosumab zumeist innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen abklingt. Therapiemanagement bei ONJ Das Behandlungsspektrum bei ONJ umfasst eine Vielzahl von konservativen bis hin zu operativen Maßnahmen. Diese Maßnahmen orientieren sich nicht zuletzt am Stadium der Kiefernekrose. Nach Auftreten einer ONJ kann der Behandler ein Aussetzen von Bisphosphonaten oder Denosumab in Erwägung ziehen, bis sich die Wunde geschlossen hat. Dabei ist auch der Krankeitsstatus zu berücksichtigen. Die Datenlage erlaubt allerdings keine abschließende Beurteilung des Nutzens dieser Maßnahme.

34 ONJ unter XGEVA Auszüge aus der Fachinformation
Kieferosteonekrose trat häufig bei Patienten auf, die mit XGEVA behandelt wurden. In klinischen Studien war die Inzidenz einer ONJ bei längerer Expositionsdauer höher. Zu den bekannten Risikofaktoren für ONJ gehören invasive Zahnbehandlungen…, schlechte Mundhygiene oder andere vorbestehende Zahnerkrankungen, fortgeschrittene Krebserkrankungen, Infektionen, höheres Alter, Begleittherapien…, Rauchen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung muss für jeden Patienten mit Risikofaktoren für ONJ vor Beginn der XGEVA-Therapie erfolgen. Vor Beginn der Behandlung mit XGEVA wird eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung empfohlen. Eine XGEVA-Therapie sollte nicht bei Patienten mit bestehenden Zahn- und Kieferbefunden, die einen chirurgischen Eingriff erfordern oder bei Patienten, die sich noch nicht von einer Operation im Mundbereich erholt haben, begonnen werden. Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich alle Symptome im Mundraum wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen während der Behandlung mit XGEVA zu berichten. … Während der Behandlung sollten Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe, wenn möglich, vermeiden…Der Behandlungsplan einzelner Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit [mit] …einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit ONJ entwickelt werden. Bis zum Rückgang des Zustandes und Abschwächung der dazu beitragenden Risikofaktoren sollte, falls möglich, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erwogen werden. Fachinformation XGEVA

35 Schlussfolgerungen Osteoprotektive Therapien mit Bisphosphonaten und Denosumab gehen mit einem ONJ-Risiko einher, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt. In den Phase 3-Zulassungsstudien mit Denosumab bei Knochen-metastasen erfolgte das Management von ONJ meist konservativ bzw. erforderte nur begrenzte chirurgische Interventionen. Das ONJ-Risiko lässt sich durch geeignete Präventionsmaßnahmen senken. The use of antiresorptive therapy (bisphosphonates and denosumab) in oncology patients has been associated with the development of ONJ and the risk has been shown to increase with increasing duration of exposure regardless of the class of agent used. In the pivotal Phase 3 trials of patients with bone metastases receiving denosumab, management of ONJ was mostly conservative, the rates of ONJ resolution were numerically higher with denosumab than zoledronic acid, which may potentially reflect the shorter half-life of denosumab (25.4 days) in bone compared with bisphosphonates (1–10 years). The risk of ONJ has shown to be reduced but not completely circumvented by the implementation of preventative measures, such as dental assessment and completion of dental work before the start of treatment and the maintenance of good oral hygiene.

36 Hypokalzämie unter Behandlung mit Denosumab Hintergründe und Datenlage
Reference: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Denosumab (120 mg Q4W) ist für die Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren zugelassen. Denosumab ist für die Anwendung bei MM nicht zugelassen und in diesem Setting als experimentell anzusehen.

37 Hypokalzämie: Hintergrund
Eine Hemmung der osteoklastenvermittelten Knochenresorption durch osteoprotektive Wirkstoffe könnte den Calciumausstrom aus dem Knochen reduzieren.1 Dies wurde mit vorübergehenden Abnahmen der Serum-Calciumspiegel in Zusammenhang gebracht.2 Patienten, die mit osteoprotektiven Wirkstoffen behandelt werden, sind einem erhöhten Hypokalzämierisiko ausgesetzt, wenn keine ausreichende Calcium- und Vitamin-D- Supplementierung erfolgt.1 In einer integrierten Analyse von drei Phase 3-Studien mit identischem Design bei Tumorpatienten mit Knochenmetastasen wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab und Zoledronsäure verglichen.1 Denosumab erwies sich in der SRE-Prävention im Vergleich mit Zoledronsäure als überlegen.3 Während das Sicherheitsprofil insgesamt zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar war, wurde Hypokalzämie im Vergleich mit Zoledronsäure häufiger bei Patienten unter Denosumab berichtet.1 References: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Recker RR, Lewiecki EM, Miller PD, et al. Safety of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Am J Med 2009;122:S22-S32. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48: 1. Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster. 2. Recker RR, et al. Am J Med 2009;122:S22-S32; 3. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Eur J Cancer 2012;48:

38 Phase 3-Studien Hypokalzämie: Methodik
Tägliche Supplementierung von Calcium und Vitamin D wurde ausdrücklich empfohlen, den Patienten aber nicht als Teil der Studienmedikation zur Verfügung gestellt. Die Einnahme dieser Supplemente wurde nach Patientenangaben dokumentiert. In die Subgruppe „Supplemente“ wurden diejenigen Patienten eingeordnet, die angaben, zu innerhalb der Studie zu einem nicht näher definierten Zeitpunkt orale Calcium- und/oder Vitamin-D-Supplemente erhalten zu haben. Patienten, die diese Supplemente erst nach dem ersten Hypokalzämie-Ereignis erhielten, wurden nicht in diese Subgruppe eingeschlossen. In die Subgruppe „Keine Supplemente“ wurden diejenigen Patienten eingeordnet, die orale Calcium- und/oder Vitamin-D-Supplemente entweder zu keinem Zeitpunkt während der Studie oder erst nach dem ersten Hypokalzämie-Ereignis erhielten. References: Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer: A Randomized, Double-Blind Study. J Clin Oncol 2010;28: Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29: Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28: ; Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011;29: ; Fizazi K, et al. Lancet 2011;377: ; Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

39 Integrierte Analyse: Patientencharakteristika
Denosumab (n=2.862) Zoledronsäure (n=2.861) Geschlecht (männlich), n (%) 1.546 (54) 1.512 (53) Alter (Jahre), Median 63 Allgemeinzustand (ECOG 0 oder 1), n (%) 2.585 (90) 2.546 (89) Vorliegen viszeraler Metastasen, n (%) 1.187 (42) 1.154 (40) Vorherige skelettbezogene Komplikation*, n (%) 1.112 (39) 1.157 (40) Zeit zwischen initialer Tumordiagnose und erster Knochenmetastase (Monate), Median (Q1; Q3) 16,6 (0,9; 54,7) 16,5 (1,0; 57,2) Albuminkorrigiertes Serum-Calcium (mmol/l), Median (Q1; Q3) 2,45 (2,38; 2,50) 2,45 (2,38; 2,53) *Basierend auf Stratifikationsgruppe bei Randomisierung Key points: Overall, 2841 patients received ≥1 dose of denosumab and 2836 patients received ≥1 dose of ZA. Reference: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

40 Integrierte Analyse: Patienten mit Hypokalzämie
Art des Primärtumors (Auswahl) Patienten mit Hypokalzämie n (%) Prostata (n=943) 121 (12,8) Andere solide Tumoren (n=386) 48 (12,4) Lunge (n=406) 35 (8,6) Mamma (n=1020) 57 (5,6) Hypokalzämie-Ereignisse Denosumab (n=2.841) Zoledronsäure (n=2.836) Hypokalzämie (alle Schweregrade), n (%) 273 (9,6) 141 (5,0) Schwerwiegende Hypokalzämie, n (%) 41 (1,4) 18 (0,6) Ca-Erniedrigung CTCAE-Grad 3, n (%) 72 (2,5) 33 (1,2) Ca-Erniedrigung CTCAE-Grad 4, n (%) 16 (0,6) 5 (0,2) i.v. Ca-Supplementierung erforderlich, n (%) 104 (3,7) 47 (1,7) Key points: No fatal events of hypocalcemia were reported during these trials. Reference: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

41 Hypokalzämie bei Patienten mit Knochen-metastasen unter Behandlung mit Denosumab
In den Studien traten keine hypokalzämiebedingten Todesfälle auf. Im Zeitraum Mai-November 2012 traten 37 Fälle mit schwerer symptomatischer Hypokalzämie auf (Anfälle, Tetanie, QTc-Verlängerung, veränderter mentaler Status). In diesem Zeitraum wurden 3 Todesfälle bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und zahlreichen Komorbiditäten gemeldet. Body JJ et al. ASCO J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9628).

42 Denosumab-Patienten mit Hypokalzämie während der Studie nach oraler Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung 20 15 10 5 15,8% 8,7% Anteil Denosumab-Patienten mit Hypokalzämie (%) Patienten, die keine Supplementeinnahme berichteten Patienten, die eine Supplementeinnahme berichteten Body JJ et al. ASCO J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9628).

43 Zeit bis zum ersten Hypokalzämie-Ereignis bei Denosumab-Patienten
1,0 0,8 0,6 Anteil der Patienten ohne Hypokalzämie 0,4 0,2 Denosumab Key points: Among denosumab-treated patients who experienced hypocalcemia, the median (Q1, Q3) time to first on-study hypocalcemia was 2.8 (1.0, 7.0) months. For denosumab-treated patients who experienced hypocalcemia, the median (Q1, Q3) time to first on-study event of hypocalcemia was longer for those patients who reported taking calcium and vitamin D supplements than for those who did not report taking these supplements: Patients who reported taking calcium and vitamin D: 3.4 (1.1, 7.9) months. Patients who did not report taking calcium and vitamin D: 1.9 (0.7, 4.9) months. Reference: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Monat Denosumab Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster.

44 Denosumab-Patienten mit Hypokalzämie im Studienverlauf
8 7 6 5 Anteil der Patienten mit Hypokalzämie, % 4 3 2 1 Key points: Hypocalcemia was more common within the first 6 months of initiating denosumab treatment than during the subsequent periods. Reference: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. 0-6 Monate n=2.841 6-12 Monate n=2.095 12-24 Monate n=1.482 >24 Monate n=309 Studienmonate Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster. *Hypokalzämie-UE; n=Anzahl der Patienten, die zu Beginn des jeweiligen Zeitraums an der Studie teilnahmen

45 Hypokalzämie unter XGEVA Auszüge aus der Fachinformation
Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA-Therapie korrigiert werden. Während der XGEVA-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Eine Kontrolle der Calciumspiegel ist (1.) vor der XGEVA-Anfangsdosis, (2.) innerhalb von 2 Wochen nach der Anfangsdosis, (3.) wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, durchzuführen. Zusätzliche Kontrollen der Calciumspiegel während der Therapie sollten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie erwogen werden, oder sofern sie aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten indiziert sind. Patienten sollten aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zu berichten. Wenn unter der XGEVA-Therapie eine Hypokalzämie auftritt, können eine zusätzliche Calciumergänzung sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmäßige Kontrolle der Calciumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig. Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftraten. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer Hypokalzämie schlossen QT- Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderter mentaler Status (einschließlich Koma) ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Muskelzuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Fachinformation XGEVA

46 Schlussfolgerungen Hypokalzämie stellt eine unter Behandlung mit osteoprotektiven Wirkstoffen bekannte Nebenwirkung dar. Hypokalzämie trat überwiegend zu einem frühen Zeitpunkt auf (innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn). Weder die Art des Primärtumors noch die Art der Knochenmetastasen (lytisch oder blastisch) schien Einfluss auf das Hypokalzämierisiko zu nehmen. Die Hypokalzämie-Inzidenz war geringer bei Patienten, die Calcium- und Vitamin-D- Supplemente einnahmen. Hypokalzämie muss vor dem Therapiebeginn mit Denosumab korrigiert werden und die Ca-Werte sollten während der Behandlung überwacht werden. Patienten müssen während der Behandlung mit Denosumab eine Calcium- und Vitamin D-Supplementierung erhalten. Reference: Body JJ, Lipton A, Henry DH, et al. Incidence of Hypocalcemia Among Denosumab-Treated Patents Enrolled in Three Registrational Phase 3 Trials. International Conference on Cancer-Induced Bone Disease 2012: Abstract P28 und Poster. Body JJ et al. CIBD 2012: Abstract P28 und Poster. Body JJ et al. ASCO J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9628). Fachinformation XGEVA

47 Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck® einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck® haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren. DMO-DEU-AMG July-NP