Lungenfunktion - Impulsoszillometrie Rainald Fischer Zentrum für erwachsene Mukoviszidose-Patienten, Universität München

Lungenfunktion und CF Lungenfunktion ergibt sich aus Anamnese Klinischer Befund Messungen Aufgaben der Lunge Gasaustausch Reinigung / Immunabwehr

Wozu Lungenfunktion bei Mukoviszidose (CF) ? Lunge meist das am stärksten betroffene Organ Beurteilung von statischen und dynamischen Funktionsanteilen Erkennung von akuten und chronischen Veränderungen (Trend !) Wichtig für Therapieentscheidungen Ungefährliche, aber unangenehme Prozedur !

http://www.cff.org/UploadedFiles/research/ClinicalResearch/2006%20Patient%20Registry%20Report.pdf

Intermittierende Therapie zur Verminderung des Pseudomonas - Wachstums 120 Patienten 65 Patienten bedingt durch Studienwechsel Richard B. Moss, Chest. 2002;121:55

Effekt von Belastung auf FEV1 nach Placebo oder Albuterol Nur Albuterolspray, Placebo, mittlere FEV1 57% Soll, 20 Patienten, VO2max gleich, Kein Effekt auf - Watt max - VO2 max Serisier D, Chest 2007, 1181

Kurzzeiteffekt Salmeterol N=26 Kein Effekt auf FEV1 Bargon J, ERJ 1997, 2307

Kurzzeiteffekt Salmeterol N=26 Bargon J, ERJ 1997, 2307

Effekt von Bronchodilatatoren auf mukoziliäre Clearance Terbutaline (6) Steigert Sputumproduktion Steigert mukoziliäre Clearance nicht Albuterol (9) steigert Clearance nur minimal Fenoterol (3) steigert Clearance Salmeterol (3): kein klarer Effekt Formoterol (1): signifikante Verbesserung Ipratropium (5): keine Verbesserung, eher schlechter Tiotropium (1): keine Verschlechterung (Anzahl Studien) Ruben D, Resp Care 2007, 1159

Verlaufsbeispiel Lufu

Verlaufsbeispiel ABPA

Stabile Lufu

Verlauf alle

Spektrum FEV1

Übliche Verfahren der Lungenfunktion (I) Spirometrie Atemfrequenz Atemtiefe Maximale atembare Lungenvolumina Einsekundenkapazität Fluß - Volumen - Kurve Forciertes Manöver Maximale atembare Lungenvolumina Luftfluß in verschiedenen Bronchienabschnitten Spitzenfluß (PEF) Mittlerer Fluß bei 25, 50 und 75% Volumen FEV1 = Einsekundenkapazität Globaler Funktionsparameter, unspezifisch

Übliche Verfahren der Lungenfunktion (II) Bodyplethysmographie Ruheatmung Resistance der zentralen Bronchien Überblähung trapped air Diffusion Sauerstoffdurchlässigkeit der Lungenbläschen Atempumpenmessung Verfügbare Kraft der Atemmuskeln Auslastung der Atempumpe (Erschöpfung) Blutgasanalysen Verfügbarer Sauerstoff im Blut genauer als Sättigung

Nachteile der üblichen Lungenfunktionsverfahren Spirometrie spezielle Atemmanöver Fluß - Volumen - Kurve forciertes, maximales Atemmöver mitarbeitsabhängig Bodyplethysmographie kleine Bronchien nicht gut beurteilbar Spezielle Anforderungen an die Lungenfunktion bei Mukoviszidose rasche Durchführung keine speziellen Manöver Aussage über Verengung der kleinen Bronchien Sekret in der Peripherie Verlaufsparameter

Impulsoszillometrie Funktionsprinzip (1) Atemwegswiderstand = Relation von Druck und Strömung bei Spontanatmung / forcierten Manövern Atemwegswiderstand Impulsoszillometrie Strömung abhängig von externer Generator (Lautsprecher) Impulssignal der Spontanatmung überlagert Lautsprecher

Impulsoszillometrie Funktionsprinzip (2) Multifrequentes Schallsignal = Impuls „Echo“ (= Druck und Strömung) wird gemessen, sog. komplexe Gesamtimpedanz Z Meßdauer etwa 30 Sek., Ruheatmung, minimale Kooperation Durch Fast-Fourier-Analysen kann die Gesamtimpedanz Z in Resistance (zentraler Anteil) und Reactance (peripherer, kapazitiver Anteil) zerlegt werden Und in Resonanzfrequenz und volumenabhängige Schwankung der Impedanz

R 5 Hz Trompetenmodell der Lunge X 5 Hz

Vergleich Impulsoszillometrie / normale Lungenfunktion Vergleich von Impulsoszillometrie mit Spirometrie Fluß - Volumen - Kurve Bodyplethysmographie Bis jetzt 331/661 Messungen (n=45) keine Probleme mit der Methode wird als angenehm empfunden, sekretlösend ??

Korrelation IOS - Bodyplethysmographie R eff X 5 Hz r = - 0,73 R 5 Hz r = 0,58 X 10 Hz r = - 0,82

Korrelation IOS - Bodyplethysmographie R tot X 5 Hz r = - 0,74 R 5 Hz r = 0,57

Korrelation IOS - Spirometrie FEV1 X 5 Hz r = 0,57 R 5 Hz r = - 0,6

Korrelation IOS - Spirometrie

Korrelation IOS - Spirometrie MEF 25 X 5 Hz r = 0,43 R 5 Hz r = - 0,44

Korrelation Spirometrie - Bodyplethysmographie FEV1 r = 0,77 R tot

Korrelation FEV1 - Rtot

Korrelation FEV1 – X5

Korrelation Rtot – X5

Broncholyse und CF

Broncholyse und CF 12% Responder Starke Schwankung der Reagibilität Volle Reversibilität nur bei 7%

Reaktion auf Broncholyse

Reaktion auf Broncholyse

Vergleich Impulsoszillometrie / normale Lungenfunktion gute Korrelation von Resistance, Reactance mit herkömmlichen Lungenfunktionsparameter (spez. Resistance, tot R, FEV1) Resonanzfrequenz scheint guter Verlaufsparameter zu sein (ähnlich FEV1) gute Differenzierung von Bronchialkollaps und peripherer Obstruktion Volumenabhängige Schwankung der Impedanz Zeichen von Trapped air

Zusammenfassung Impulsoszillometrie einfach in Anwendung, schnell, Ruheatmung sensitiv und spezifisch bei zentraler und peripherer Obstruktion Airtrapping gut zu erkennen extrathorakale Stenose differenzierbar Altersbereich: 2 - 100 Jahre

Ausblick CF - Team der Erwachsenen - Ambulanz: Prof. Huber, Dr. Fischer, Dr. Henke, Sr. Maria MTAs Lungenfunktion

Impulsoszillometrie Meßwerte Resistance (R) - Modell „Energieverbraucher“ R bei 5 Hz entspricht dem Rtot der Bodyplethysmographie R frequenzunabhängig große und mittlere Bronchien

Impulsoszillometrie Meßwerte Inertance (Trägheit) positive Teil der Reactance Trägheit der Luftsäule in Luftröhre Resonanzfrequenz Schnittpunkt der Reactancekurve mit der Nulllinie

Impulsoszillometrie Meßwerte Reactance (X) - Modell imaginärer Blindwiderstand „Energiespeicher“ aus Trägheit Kapazität X bei 5 Hz immer negativ X 5Hz entspricht der peripheren Kapazität = Verminderung durch Sekret Verengung der Bronchiolen

Einflussfaktoren bezüglich DLCO CO-Gegendruck Hb kapilläres Blutvolumen/Blutfluss Transportstörungen im Gasraum Lungenvolumen Oberfläche, Oberfläche/Volumen Durchgängigkeit der Diffusionsbarriere Ändere CO durch Ändern von pO2 CO 1 DLCO DmCO = + . Vc „alveolo- kapilläre Membran“ pulmonal- kapilläres Blutvolumen Aufnahmerate pro mL für CO DLCO „Leitfähigkeit für CO“ „Widerstand“ = „Leitfähigkeit“ 1 Serielle Widerstände addieren sich

Ansatz der NO-CO-Diffusionskapazität

Diffusionseigenschaften Kombinierte CO/NO-Diffusionskapazität Molekulargewicht & Diffusionseigenschaften für NO und CO  gleich CO NO Hb 1 Dm

Diffusionseigenschaften Kombinierte CO/NO-Diffusionskapazität insensitiv gegenüber Vc Molekulargewicht & Diffusionseigenschaften für NO und CO  gleich CO NO Affinität 400x Hb 1 1 1 + = NO >> CO Dm  . Vc DL Diffusionswiderstand DLNO kapilläres Blutvolumen DLCO und DLNO DLNO DLCO informativ /

Verteilungsstörungen Volumen Analysefenster Testgas Problem Obstruktion Effektive Atemanhaltezeit“ Zeit VC VA Beginn Aufnahme Ende Einatmung = Problem Verteilungsstörungen

Fragestellungen bei CF Messwerte DLNO relativ zu DLCO Dm und Vc Korrelation mit CF-spezifischem CT-Score DLNO, DLCO, abgeleitete Größen Vergleich mit üblicher Lungenfunktion

Charakteristika der Probanden CF n=21 Gesund n=30 p Frauen, n (%) 8 (38%) 16 (53%) 0,394 Alter, Jahre 34,8 ± 8,8 38,3 ± 15,8 0,312 Größe, cm 176 ± 11 174 ± 9 0,630 Gewicht, kg 65,5 ± 13,4 72,4 ± 16,4 0,117 FEV1, %Soll 65,6 ± 28,4 108,5 ± 13,3 <0,001 VC, %Soll 87,7 ± 22,5 112,9 ± 12,9 FEV1/VC, %Soll 72,6 ± 14,9 96,9 ± 7,1 ITGV, L 4,14 ± 1,10 3,50 ± 0,66 0,023 RV, L 2,90 ± 1,06 1,91 ± 0,51 TLC, L 7,08 ± 1,69 6,85 ± 1,21 0,573 VA, L 5,45 ± 1,78 6,30 ± 1,15 0,063 DLNO, mmol×min-1×kPa-1 34,7 ± 12,2 45,5 ± 10,2 0,002 DLCO, mmol×min-1×kPa-1 9,14 ± 2,84 10,25 ± 2,33 0,148 DLNO/DLCO (geometrischer MW (SD)) 3,74 (1,11) 4,44 (1,47) KNO, mmol×min-1×kPa-1×L-1 6,34 ± 0,91 7,21 ± 0,87 0,001 KCO, mmol×min-1×kPa-1×L-1 1,69 ± 0,18 1,62 ± 0,21 0,258 (Mittelwert ± SD)

DLNO (%Soll) versus CT-Score (rS = -0,87; p < 0,001)

DLCO (%Soll) versus CT-Score (rS = -0,82; p < 0,001)

Folgerung NO-Diffusionskapazität möglicherweise besonders sensitiv gegenüber morphol. Veränderungen bei CF  KNO

Normierung der DLCO auf DLNO statt VA Nicht nur erreichbares Volumen, auch Stärke der Diffusionshindernisse berücksichtigt

DLCO versus DLNO bei Gesunden

Gesunde und CF CF Gesunde

Plus Gesunde bei 80% VA

Plus Gesunde bei 60% VA

Folgerung DLCO relativ zur DLNO bei CF erhöht Hinweis auf (kompens.) Hypervaskularisierung?

Fazit NO-CO-Diffusionskapazität Möglichkeiten einfach, schnell, reproduzierbar Partitionierung der Diffusionskapazität Volumenabhängigkeit möglicherweise informativ DLNO - statt VA als Bezugsgröße für DLCO - Strukturkorrelat (Gasraum/Barriere) Limitationen Umrechnung in alveolo-kapilläres Blutvolumen unsicher komplexe Abhängigkeit von Volumen und Belüftung

Mögliche Anwendungen Diagnostisch zu eruieren Vasokonstriktion „echte“ Diffusionsstörungen (Asthma, CF, COPD...) Kapillarbettstörungen (Diabetes…) pulmonale Hypertonie (HZV mittels Azetylen) Embolien Vasokonstriktion Feinstaub (Außenluft, Schweißer...) Hypoxie (experimentell, Höhe, Arbeitsplatz) Vasodilatation z.B. Nebeneffekte von Bronchodilatatoren vasoaktive Substanzen

Intraindividual variability (SD) of repeated DLNO measurements at various breathhold times Healthy 4 s 6 s 8 s 10 s Variation coefficient (%) 3.9 4.5 5.6 4.1  Variability acceptable, CF similar Dressel et al., Chest 2008

DLNO (%pred) versus CT-Score (Brody) in CF (rS = -0.87; p < 0.001) Dressel et al., BMC Pulm Med 2009

KNO (=DLNO/VA) versus CT-Score (Brody) in CF (rS = -0.54; p = 0.012) Dressel et al., BMC Pulm Med 2009

DLCO versus DLNO in healthy subjects

Healthy subjects and CF patients  elevated DLCO relative to DLNO in CF

Plus healthy subjects at 60% VA CF Healthy 60%  suggesting pulmonary hypercapillarization in CF?

Combined diffusing capacity for CO and NO Potential information pulmonary capillary blood volume membrane factor changes with lung volume easy to assess Clinical data not sufficient

Exhaled ethane elevated in untreated CF marker of lipid peroxidation Paredi et al., AJRCCM 2009

Exhaled ethane correlates with exhaled CO in untreated CF Paredi et al., AJRCCM 2009

Relationship between exhaled pentane and lung function CF exacerbation Controls CF stable Barker et al., ERJ 2006

Analysis of exhaled breath by chromatography [HS-SPME(PDMS)-GC-MS] Healthy Smoker Lung cancer Chemoth.  high demands on technology

Principle of ion mobility spectrometry Possibility to identify VOCs Reaction chamber Drift chamber Electric switching (+/-) Electrode rings (+/-) Drift gas + Detector Sample gas Ionization - Voltage gradient (+/-) Drift gas Result depends on ion charge ion size and form drift gas flow Ions are generated different charge different size

Electronic nose (chemiresistor array) Cyranose 320 (Smith Detection) Nanocomposite Sensor Array 32 sensor signals Pattern recognition (smell print) Comparison with mit GC-MS etc. and defined substances

Acoustic imaging of the lung (Vibration Response Device) 40 acoustic sensors attached by negative pressure Data processing and conversion of information into dynamic images Dellinger et al., Respiration 2008

Acoustic imaging of the lung Time course of acoustic images Signal of maximal energy Inspiration right left Expiration Dellinger et al., Respiration 2008

Acoustic imaging of the lung Acute asthma before bronchodilation after bronchodilation Dellinger et al., Respiration 2008

Acoustic imaging of the lung Potential information time course of ventilation regional ventilation effect of interventions Clinical data not sufficient

PET statt Lufu? Klein et al, CHEST 2001

FEV1 – Verlauf nach Exacerbation Sanders et al Ped Pulm 2010