Molekulare und biochemische Ursachen neuraler Krankheiten Schizophrenie Molekulare und biochemische Ursachen neuraler Krankheiten Nadine Gruteser

Gliederung Allgemeines Definition und Symptome Krankheitsverlauf Verschiedene Arten von Botenstoffen Neurologische Veränderung Genetische Prädisposition? Genetische Ursachen Diagnose Therapie

Geschichte 1908 erstmals von dem Schweizer Psychiater Eugen Bleuler erwähnt „Die Prognose der Dementia Praecox“ 1911: „Dementia Praecox oder die Gruppe der Schizophrenien“

Multiple Persönlichkeitsstörung Allgemeines 0,5 – 1 % der Bevölkerung Männer und Frauen gleich häufig betroffen Haupterkrankungsalter zwischen Pubertät und dem 30. -35. Lebensalter Psychische Störung, die die gesamte Persönlichkeit beeinflusst Vordergründig Störung des Realitätsbezugs Männer im Durchschnitt 3 bis 5 Jahre früher als Frauen In den meisten Fällen entwickelt sich ein chronischer Verlauf Schizophrenie ≠ Multiple Persönlichkeitsstörung

Definition Unterformen Paranoid-halluzinatorische Form Katatone Form Hebephrene Form Residuale Form Schizophrenia simplex Keine Symptome, die nur bei Schizophrenie auftreten Einteilung in Positiv- und Negativsymptomatik Positiv: Übersteigerungen des normalen Erlebens Negativ: Einschränkungen des normalen Erlebens Symptomkomplex, der versch. Kriterien erfüllen muss Alle für sich genommen können auch bei anderen Erkrankungenauftreten Positiv: Symptome plötzlich, variabel; Verlauf günstig Negativ: schleichend, krankheitsverlauf eher ungünstig

Positivsymptome Wahn Halluzinationen Ich-Störungen Falsche Beurteilung der Realität; Betroffene beziehen das Verhalten anderer auf sich selbst Halluzinationen Sinneswahrnehmung wird für Sinneseindruck gehalten Ich-Störungen Umwelt wird als fremdartig erlebt Fremdbeeinflussung, Gedankeneingebung Gedankenausbreitung, Gedankenentzug, Halluzination: Täuschung kann alle Sinnesorgane betreffen; akustische am häufigsten: Stimmen, die über sie reden, gedankenkontrollierend sind , 84%, befehlende Stimmen selten

Negativsymptome Formale Denkstörungen Affektive Störungen Verzerrung des Denkablaufs Absurde Wortneuschöpfungen Sprunghafte, unlogische Gedankengänge Affektive Störungen Emotionaler Kontakt stark reduziert Emotionale Reaktionen den Situationen unangemessen Als Restsymptomatik häufig erhebliche Gefühlsverarmung Psychomotorische Störungen Bewegungslosigkeit oder starke motorische Unruhe Veränderte Kooperationsfähigkeit Affektive St.: Unvereinbare Gefühlszustände und Wünsche stehen nebeneinander Kooperationsfähigkeit: Stereotype Bewegungen, führt teilw. Automatenhaft das Gegenteil des verlangten aus Unfähigkeit zu interagieren und Bindungen aufzubauen rückt mehr in den Focus - Therapie

Krankheitsverlauf Wochen bis Jahre dauerndes Vorstadium (Prodomalphase) Psychotische Phase in Schüben Postremissive Zustände nach akuten Schüben (Depression, Erschöpfung) Prognose günstig, bei akutem Beginn und deutlichen situativen Auslösern Lange Prodomalphase, sowie Stress ungünstig für weiteren Verlauf Lebenserwartung im Vergleich niedriger Hohe Suizidgefahr (etwa 10 – 15 %) Vorstadium: depressive Stimmung, sozialer Rückzug Psychotische Phase: chronische Restsymptomatik, aber auch nach akutem Schub symptomfrei, selten chronische Restsymptomatik, viele Betroffene nach Schub nicht in der Lage Alltag zu bewältigen

Botenstoffe Neurotransmitter Neuromodulator Neurohormon Acetylcholin, Glutamat (exzitatorisch) γ-Aminobuttersäure (GABA), Glycin (inhibitorisch) Dopamin Neuromodulator Botenstoff, der von einem Neuron ausgeschüttet wird und die Aktivität mehrerer Zielzellen beeinflusst Neurohormon Serotonin, Adrenalin Neurotransmitter: Botenstoff, von Neuron sezerniert, der Aktivität, einer postsynapse, einer Muskelzelle od. anderer Zielzellen in unmittelbarer Nähe beeineflusst Glutamat = wichtigster Transmitter im Gehirn GABA in Gehirn und Rückenmark; Hemmung: Chloridausstrom Neuromodulator: wirkt auf mehrere Zielzellen gleichzeitig ein. Neurohormon: Botenstoff, von Neuron sezerniert, über Blut oder Hämolymphe transportiert. Zielzelle entfernt von Signalzelle, periphere Wirkung Vasopressin: Signalzelle: Neurohypophyse Zielzelle: Niere – Wasserresorption, Kontraktion Blutgefäße Adrenalin: Bei Stress Bildung: Nebennierenmark, wirkt auf sympathisches Nervensystem: Anstieg Glucosespiegel im Blut, „Fight-or-flight“-Reaktion

Endorphine Endogenes Morphin Vorkommen im limbischen System Kurze Neuropeptide mit 4 identischen AS als Strukturmerkmal (Tyr-Gly-Gly-Phe) α-, β-, γ-Endorphine Körpereigenes System zur Schmerzregulierung Können die Ausschüttung von Dopamin verstärken Gehören zur Familie der Opioide: Opiocortine, Enekphaline, Dynorphin, FMRF-Amid (Evertebraten) Limbisches System: für Schmerzen, Emotionen, Verarbeitung von Erinnerungen, Hormonregulation zuständig Viele Familien neuroaktiver Peptide bekannt Beta-Endorphin wahrscheinlich wichtig für Schmerz- und auch Stressregulation Bewirken-wie Morphin- Hemmung der präsynaptischen Calciumkanäle und unterbrechen die Schmerzweiterleitung Endorphinhaltige Neurone werden von Neuronen kontrolliert, deren Zellkörper im Gehirn liegen. Axone im Rückenmark -> enden in serotonergen Synapsen, die endorphinhaltige Zellen aktivieren können Opioidrezeptoren = G-Protein gekoppelt (metabotrop)

Synthese von Neurotransmittern und Neuropeptiden Synthese in der Präsynapse Neuropeptide Enzyme für Synthese niedrigmolekularer Neurotransmitter im Zytoplasma-können überall synthetisiert werden, auch dort, wo sie direkt gebraucht werden. M-RNA codiert, an Ribosomen synthertisiert, im Golgi gekürzt= aktive Peptide Opioide von 3 verschiedenen Vorläufern aus 3 Genen gebildet Synthese im Soma

Synthese von Endorphinen Polyprotein als Vorläufer-> in manchen Fällen wird mehr als ein Kopie des gleichen Peptids daraus gebildet Aus einem Vorläufer können Peptide mit verwandter und mit entgegengesetzter Fkt gebildet werden Proteasen = Serinproteasen Proopiomelanocortin (POMC): in Vorder- u. Zwischenlappen d. Hypophyse, im Hypothalamus u. vielen anderen Gehirnregionen->überall unterschiedliche Peptide gebildet 2mögl. Gründe: versch. Proteasen m. unterschiedl. Spezifität Glycosylierung an versch. Stellen, als Schutz vor Spaltung

Neurologische Veränderungen Anomalien in mehreren Hirnregionen (u.a. Hippocampus, Thalamus, Striatum und Gyrus cinguli) Verminderung des Hirnvolumens und erhöhtes Volumen der Zerebrospinalen Flüssigkeit Ohne Verlust von Nervenzellen! Der Thalamus zeigt verminderte Aktivität während eines Leistungstests Allgemein: frühe neurologische Veränderungen machen das Gehirn empfänglich für spätere abnormale Entwicklung (bes. in Pubertät) Vermindertes Hirnvolumen bes. links Thalamus: größter Teil des Zwischenhirns, Aufgabe: Modulation der ein- und ausgehenden Signale, entscheidet,welche Signale für den Organismus in dem Moment wichtig sind. Dort befinden sich auch Opioidrezeptoren

Genetische Prädisposition? Wahrscheinlichkeit der Erkrankung steigt mit Grad der Verwandtschaft Risiko steigt auf nahezu 50%, wenn beide Elternteile betroffen sind Einige Genloci werden vermutet Kann nicht als alleinige Ursache angesehen werden Genetische Veranlagung, Geburtskomplikationen und frühe Infektionen können als Prädisposition verstanden werden Psychosoziale Faktoren sowie Drogenkonsum können den Ausbruch begünstigen Adoptionsstudien ergaben genetische Gründe 1 Elternteil: 5-10%; kranke Geschwister: 8-10%; zweieiige Zwillinge: 21%; eineiige Zwillinge: 45% Kann nicht nur genetische Gründe haben: bei eineiigen Zwillingen müsste Erkrankung 100% betragen Frühgeburten, Infektionen im Mutterleib, andere Infektionen, die die Entwicklung insbes. Des Gehirns beeinflussen können Vulnerabilitäts-Stress-Modell

Genetische Ursachen Vermutet werden u.a. Anomalien in der Neurotransmission von dopaminergen und serotonergen Systemen Mutation im 5HT2A Rezeptorgen (Serotoninrezeptor im Gehirn) Polymorphismus in Exon 1 des Dopamin D3 Rezeptors (DRD3) Serotonin: in Verbindung mit Depressionen, Zusammen mit Enkephalin für die Schmerzwahrnehmung Polymorphismus: Serin statt Glycin -> gain-of-function Dopamin: Reguliert die Muskelkontraktion, Gegenspieler von Acetylcholin, hat eine Hemmende Wirkung auf die Muskelkontraktion; Dopamin beeinflusst die Wahrnehmung, normal circa 10%, viel Dopamin->kaum Filterung-> Auslösen von Psychosen, Wahn?

Neuregulin 1 Chromosom 8p Sehr komplex (1Mb) Kann u.a. die Genexpression einiger Gene regulieren Genaue Funktion bei Schizophrenie unklar Neueste Befunde bei Betroffenen: Überexpression von Neuregulin 1 führt zur Unterdrückung von NMDA Rezeptoren (Glutamat)

Dysbindin Chromosom 6p Im Gehirn weit verbreitet (prä- und postsynaptisch) Reduzierte Expression in Gehirnen von Schizophreniepatienten wurde gefunden Die Funktion ist kaum verstanden, aber eventueller Zusammenhang mit der Neurotransmission von Glutamat In Vitro: Hemmen von Dysbindin resultiert in Reduktion des Glutamatlevels

DISC1 Mutationen wurden in betroffenen Familien in Finnland und Schottland gefunden Der molekulare Mechanismus ist weitestgehend unklar Vermutet wird: eine Funktion in der Gehirnentwicklung (höhere Expression während der neuronalen Entwicklung) Beeinflussung von Axonwachstum Genregulation DISC1 interagiert mit einigen Proteinen, die bei Schizophrenie veränderte Expression aufweisen

Diagnose Sämtliche Symptome können auch bei anderen Erkrankungen des Gehirns auftreten Heutzutage Diagnose nach internationalem System Mehrere Symptome müssen für mindestens 1 Monat auftreten Zusätzliche Symptome wie Rückgang von sozialen Kontakten oder auftretende Probleme bei der Alltagsbewältigung begünstigen die Diagnose Erste Veränderungen teilweise schon Jahre vor dem ersten Schub Keine Tests zur Diagnose entwickelt

Therapie Typische Neuroleptika Atypische Neuroleptika Chloropromazin, Haloperidol, Perphenazin Blockieren Dopamin-D2-Rezeptoren Nebenwirkungen: Unruhe, Krampfanfälle, Konzentratiosstörungen Atypische Neuroleptika Clozapin, Olanzapin Blockkieren zusätzlich Serotoninrezeptoren Nebenwirkungen: höheres Risiko für Adipositas, Hyperlipidämie, Typ II Diabetes Problem: nur Reduktion der Positivsymptome Neuroleptika = antipsychotische Wirkung Atypische: Serotoninrezeptoren, daher evtl. Reduktion der starken neuronalen Nebenwirkungen Hyperlipidämie: erhöhte Blutfettwerte Clozapin= Ausnahme: bei einer kleinen Gruppe, die auf andere Neuroleptika nicht anspringt ist eine Verbesserung der Negativsymptome zu erkennen Neue Stoffe: Glycin, D-Serin, D-Alanin…. Stoffe mit beeinflussender Wirkung auf NMDA-Rezeptoren zu Neuroleptika beider Art hinzugefügt, vermindern Negativsymptome

Weitere Therapieansätze Psychotherapie Besprechen von Problemen, Lebensentscheidungen Verhaltenstherapie zum Abbau kognitiver Defizite und Verbesserung der sozialen Fähigkeiten Ablenkungsstrategien gegen Halluzinationen Familientherapie Soziotherapie Fördern lebenspraktischer Fähigkeiten Behandlung in therapeutischen Wohngemeinschaften Frühzeitige Behandlung von Bedeutung, da mit Fortschreiten der Krankheit fehlende Einsicht Leider trotz besserer Behandlungen Zurückbleiben von Restsymptomatik

Zusammenfassung Neurologische Erkrankung, die sich in vielerlei Hinsicht äußert Genetische Prädisposition vorhanden, aber von meheren faktoren abhängig Genorte lokalisiert, aber nicht endgültig bewiesen Ungleichgewicht von Neurotransmittern spielt eine große Rolle Therapie nur in Ansätzen möglich Nicht völlig heilbar

Quellen http://www.biog1105-1106.org/demos/105/unit9/synthesispackaging.html http://media-2.web.britannica.com/eb-media/24/6524-004-796DF346.gif http://www.sinnesphysiologie.de http://www.psychiatriegespraech.de http://www.onmeda.de http://www.wikipedia.de Kandel et al „Neurowissenschaften“ Shepherd „Neurobiologie“ Stryer et al „Biochemie“ Alberts et al „Lehrbuch der Molekularen zellbiologie“ Michael J. Owen „Molecular genetic studies of schizophrenia“ Schultz, Andreasen „Schizophrenia“ Torrey, Yolken „Familial and genetic mechanisms in schizophrenia“ Ross et al „Neurobiology of Schizophrenia“

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!