Herbert Desel Andreas Schaper Grundlagen der Toxikologie Studienfach Molekulare Medizin (B.Sc.) Universität Göttingen Modul „Allgemeine Aspekte der Molekularen Medizin“ Teilmodul „Pharmakologie“ 12. Dezember 2008 Herbert Desel Andreas Schaper

Inhalte Grundlagen der Toxikologie Definitionen. Teildisziplinen, KlinTox (Therapie, Vigilanz), Umwelttox (chronische Verg., Schwelle, stochastik, Expositions-/Risikobewertung, Reprotox, Cancerogenese, Ökotox. Konzepte: Kinetik, Giftung, Genpolymorphismus, Enzyminduktion, Rezeptoren Tests: Akuttox., Gentox., REACH Spezielle Beispiele: Tabakrauch, Ethanol

Toxikologie - Die Wurzeln toxicon / toxicum  Pfeilgift (chemischer Kampfstoff, Herodot: seit 3. Jt. vor Chr. bei den Skythen) Was ist ein „Gift“? engl.: Gabe, Geschenk (!) Substanz, die unerwünschte Wirkung (Schädigung, Funktionsstörung) im Körper hervorruft

Gegenstand der Toxikologie: Vergiftung (Roche Lexikon Medizin): schädliche (toxische) Einwirkung von Stoffen auf den Organismus zugehöriges Krankheitsbild Stoff (Noxe, Gift)  Schaden  Symptome Kausalität

Toxikologische Grundbegriffe 1. Welcher Schaden ist möglich? Toxizität (hazard) ! Kontakt: Exposition (exposure) chemischer Stoff (Xenobioticum) Lebewesen Mensch 2. Wie groß oder wie wahrscheinlich ist ein zu erwartender Schaden? Vergiftungs-Risiko (risk) !

Paracelsus (1493-1541)

Paracelsus 1493 - 1541 “Wenn Ihr jedes Gift richtig erklären wollet, was ist dann kein Gift? Alle Dinge sind Gift, nichts ist ohne Gift, allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.” Definition Gift: Chemische Substanz, die bereits nach Aufnahme in geringer Dosis unerwünschte Wirkungen hervorruft.

Toxikologie - Definition Beschreibung von toxischen Wirkungen auf molekularer, zellulärer und klinischer Ebene (qualitative Toxizität als Stoffeigenschaft) Berechnung der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Gesundheitsschäden bei bestimmten Expositionen (quantitative Risikobewertung)

Toxikologische Risikobewertung Toxizität niedrig Toxizität hoch Exposition gering geringes / kein Risiko ? Exposition hoch hohes Risiko

Toxikologie - Wissenschaft Pharmakologie als medizinische „Mutterwissenschaft“ (Fremdstoffwirkungen auf Organismus) heute Mediziner und Naturwissenschaftler Fokus auf Nicht-Arzneimittel Fokus auf unerwünschte Wirkungen eigene Methodik zunehmende gesellschaftliche Bedeutung

Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie sehr frühe Teildisziplin

Gewerbetoxikologie (occupational toxicology) akute Vergiftung Exposition gegenüber organischen Lösemitteln : unspezifische Membranwirkung Störung der Nervenreizweiterleitung im ZNS Kopfschmerzen, Benommenheit  Koma chronische Vergiftung(niedrigere Dosis, dauerhaft) Lösemittel-Exposition: Axondegeneration Polyneuropathie, Enzephalopathie (Malerkrankheit) Teer-Exposition (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe): Cancerogene Wirkung: Hodenkrebs bei Schornsteinfegern (Pott)

Beispiel Benzol akute Wirkung chronische Wirkung Kopfschmerzen Knochenmarksdepression Anämie Knochenmarksproliferation Leukämien

Percivall Pott (1714-1788) Erkannte 1775 Zusammenhang ‚chimney Teerexposition und Hodenkrebs ‚chimney sweep‘

Chemische Cancerogenese wichtigstes toxikologisches Forschungsgebiet Gentoxische Wirkungen (Initiation) DNA-Addukte durch reaktive Chemikalien (Cancerogene) ggf. durch reaktive Metabolite (z.B. Epoxide) DNA-Replikationsfehler: Mutation Aktivierung von Onkogenen ungesteuerte Zellteilung / invasives Wachstum Epigenetische Wirkungen (Promotion) Förderung der Zellproliferation

Chemische Cancerogenese Epigenetische Wirkungen (Promotion): z. B. Tetrachlordibenzodioxin Schwellendosis messbar sicherer Grenzwert ableitbar (z.B. MAK) Gentoxische Wirkungen (Initiation): z. B. Benzpyren keine Schwellendosis (ein Molekül für Initiation ausreichend - prinzipiell) kein sicherer Grenzwert ableitbar akzeptables Risiko (politisch) festlegen

Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (z. B. Malerkrankheit, Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie größtes Problem: Tabakrauchexposition (Nikotinsucht) 140.000 Tote pro Jahr in Deutschland Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen Bevölkerungsgruppen berücksichtigen (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immune deficient) „verborgene“ Vergiftungsrisiken: schwer erkennbare chronische Wirkungen bei Niedrigdosis-Exposition z. B. endocrine disruptors Vergiftungsängste z. B. Amalgam-Exposition

Stochastische und nicht-stochastische Wirkungen Wirkungsart Häufigkeit des Wirkungseintritts bei Exposition Beispiel nicht- stochastisch regelhaftes Auftreten (bei ausreichend hoher Dosis bei allen Exponierten) akute Ethanol-Intoxikation, Atemwegs-Reizung durch SO2 mit gewisser Wahrscheinlichkeit Lungenkrebs durch Tabakrauch, viele „umwelttoxischen“ Wirkungen

Ursachen für unterschiedliche Empfindlichkeiten Toxikokinetik: Genpolymorphismus an Enzymen des Fremdstoff-Metabolismus Induktion von Enzymen des Fremdstoff-Metabolismus (EtOH, Rauchen) Toxikodynamik: Expression von Rezeptoren Vorerkrankungen

weitere wichtige Grundbegriffe Toxikokinetik Aufnahme (Resorption), Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen (Giftung = metabolische Aktivierung) Toxikodynamik Beschreibung der Wirkungen (molekular, zellulär, organbezogen, klinisch)

Methanol Toxikokinetik: Metabolisierung zu Formaldehyd*, Ameisensäure** und weiter zu Kohlendioxid / Wasser Methanol Formaldehyd Ameisensäure Kohlendioxid Rausch reaktive Verb. Azidose, ungiftig (kurzlebig) Erblindung

Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie meist fehlgeleitete Aktivierung des Immunsystems (z. B. Degranulation von Mastzellen mit Histaminausschüttung auf inadäquaten Reiz) Hautveränderungen, Heuschnupfen, Asthma, anaphylaktischer Kreislauf-Schock Voraussetzung: Sensibilisierung (Fehlprägung durch Erstkontakt) Individuelle Disposition (30 % d. Bevölkerung!)

Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Fokus auf andere Lebewesen (Nicht-Säugetiere) Persistenz von Stoffen in der Umwelt: POP = Persistent Organic Pollutants (dirty dozen)

Ökologische Bedeutung von Chlorkohlenwasserstoffen aus: X. Reichl: Taschenatlas der Toxikologie Ökologische Bedeutung von Chlorkohlenwasserstoffen

Persistente Organische Schadstoffe (POPs „the dirty dozen“) WHO: world's most dangerous chemicals 9 Insektizide: ALDRIN, CHLORDANE, DDT, DIELDRIN, ENDRIN, HEPTACHLOR, HEXACHLORBENZOL (HCB), MIREX, TOXAPHENE Wärmeaustauscher-Flüssigkeit, Isoliermassen POLYCHLORIERTE BIPHENYLE (PCBs) 2 Produkte unvollständiger Verbrennung chlorhaltiger Produkte: hochchlorierte Dibenzo-DIOXINE (z. B. TCDD) und -FURANE Neuere persistente Stoffgruppen: bromierte Diphenylether (Flammschutzmittel) perfluorierte Tenside (Textil-/Papierausrüstung) polyzyklische Moschusersatzstoffe (Duftstoffe)

Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Klinische Toxikologie Erkennung und Behandlung von Vergiftungen Ethanol, Arzneimittel chemische Produkte, Pestizide Pflanzen, Tiere

Klinische Toxikologie Es gibt keine toxikologischen Kliniken oder Stationen es gibt viele verschiedene Vergiftungen Giftinformationszentren helfen bei der Bewertung Toxikologische Laboratorien helfen bei der Diagnostik

Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Klinische Toxikologie Reproduktionstoxikologie Untersuchung von Wirkungen auf sich entwickelndes menschliches Leben Fruchtbarkeit, Teratogenität, Fetotoxizität, Entwicklungsstörungen nach Geburt

„Reprotox“ Fruchtbarkeit: Ethylenglycolether Teratogenität: Thalidomid (Contergan) Fetotoxität: Ethanol Postnatale Entwicklungsstörungen: Blei

Alkohol-Embryo-pathie fetales Alkohol-syndrom

Bedeutung der Toxikologie Toxikologische Untersuchungen sind vorgeschrieben vor der Vermarktung von Arzneimitteln, Tierarzneimittel Nahrungsmittelzusätzen Pflanzenschutzmittel, Bioziden Kosmetika Chemikalien (bisher v. a. „Neustoffe“)

wichtige toxikologische Untersuchungsmethoden akut-toxische Wirkung: „LD50“ Chronisch-toxische Wirkung: „NOAEL“ no observed adverse effect level Cancerogenität Mutagenität Reproduktionstoxikologische Wirkungen Hautverträglichkeit Sensibilisierungspotential Toxikokinetik Abbaubarkeit (Ökotoxikologie)

Vergiftungen - heute ... viele Expositionen gegenüber ca. 30.000 - 100.000 synthetischen Stoffen in 1 Million Zubereitungen Daten zur Toxizität nur zu wenigen Stoffen Tierversuchsdaten sind zur Risikobewertung von großer Bedeutung Ersatzmethoden werden zunehmend wichtiger Tierversuchsdaten sind nur bedingt für Beurteilung bei Humanexpositionsfällen geeignet

Vergiftungsrisiken heute (Todesfälle pro Jahr in Deutschland, gerundete Zahlen) 140.000: Tabakrauch (Lungenkrebs, Herzinfarkt u.a.) 55.000: Arzneimittel-Therapie, Komplikationen 40.000: chronischer Alkoholkonsum 8.000: Dieselruß (Lungenkrebs, koronare Herzkr.) 4.000: Ozon (Atemwege, Herz-Kreislauf) 2.000: Östrogen-Ersatztherapie (Brustkrebs) 1.500: Asbest (Brustfellkrebs u.a.) 1.400: illegaler Drogenkonsum ca. 500: Brandgase (Lungenödem, zentrales Atemversagen) ca. 100: Chemikalien, Pestizide, Kosmetika

2007: Modernised EU Legislation on Chemicals REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals): enterprises that manufacture or import more than one tonne of a chemical substance per year would be required to register it in a central database. Generierung von Toxizitätsdaten für alle vermarktete Stoffe NEU: auch sog. Altstoffe Konzentration auf CMR, Persistenz größere Bedeutung der Exposition für Umfang der Untersuchungen Aufwertung der Human-Erfahrungen Paradigmenwechsel: Verantwortung bei der Industrie Aufbruchstimmung, großer Kraftakt in den nächsten Jahren viele ToxikologInnen werden gebraucht

Toxikologische Ausbildung in Deutschland Zur Zeit kein Primärstudium (Dipl., B.Sc.) Masterstudiengänge in Potsdam, Kaiserslautern Grundkenntnisse in Studium der Naturwissenschaften, Medizin, Pharmazie Weiterbildungen: lokale Graduiertenkollegs Fachtoxikologe/in („Eurotoxikologe/in“) DGPT Forensische/r Toxikologe/in GTFCh Klinische/r Toxikologe/in GTFCh Fachapotheker für Toxikologie Fach(tier)arzt/ärztIn für Toxikologie

Arbeitsgebiete für ToxikologInnen Experimentelle Toxikologie Mechanismen neue Stoffe Klinische Toxikologie Diagnose und Therapie von Vergiftungen Regulatorische Toxikologie Risikobewertung Grenzwerte ableiten

Untersuchungmethoden Wichtige Begriffe Exposition Risiko / Risiken Dosis gentoxische W. Grenzwert stochastische W. Allergie Persistenz Untersuchungmethoden REACH

Veranstaltungshinweise WS 2008/2009 „Toxikologie für Chemiker“ dienstags 14:00 - 15:30 Uhr PC-Hörsaal, Tammannstr. 6 umfassendere Darstellung, spezielle Toxikologie „Klinische Toxikologie“ mittwochs 16:00-17:30 Uhr im Giftinformationszentrum-Nord (Klinikum) Vorstellung akuter Vergiftungen (Toxikologie, Diagnostik, Therapie)