Resistenz von Mikroorganismen M. Kresken

Antibiotika-Resistenz Resistenz ist ein natürliches Phänomen. Einige Erreger sind natürlicherweise gegen bestimmte Antibiotikaklassen resistent. Alle Bakterien haben die Fähigkeit, Resistenzen zu entwickeln oder zu erwerben. Der Gebrauch von Antibiotika erzeugt einen selektiven Druck, der die Resistenzausbreitung begünstigt. M. Kresken

Der Multiplikatoreffekt Antibiotika-Gebrauch verstärkt die Selektion resistenter Stämme erhöht das Risiko, dass Patienten sich mit resistenten Stämmen infizieren x Ausbreitung der resistenten Stämme von einem Menschen zu anderen multipliziert die Resistenz M. Kresken

Antibakterielle Resistenz Ref 3, p 151, C2, ¶1, L3-5 Ref 5, p 166, C2, ¶4, L5-10, ¶5, L1-3, 5-10 Ref 4, p 248, C1, ¶2, L1-11, C2, L1-10, ¶1, L1-5 Ref 3, p 153, C1, ¶2, L1-7 Ref 2, p 189, C2, ¶2, L 1-7 Ref 3, p 151, C2, ¶1, L1-5 Ref 1, p 3, C2, ¶3, L1-6 Problem weltweit Assoziiert mit erhöhter Morbidität, Letalität und Krankenhauskosten Zunahme der Resistenz sowohl in der Klinik als auch im ambulanten Bereich Ref 4, p 248, C1, ¶2, L1-11, C2, L1-10, ¶1, L1-5 Ref 3, p 151, C2, ¶ 1, L3-5 Ref 5, p 166, C2, ¶4, L5-10, ¶5, L1-3, 5-10 Ref 3, p 153, C1, ¶2, L1-7 Ref 2, p 185, C1, ¶1, L7-12; p 189, C2, ¶2, L4-7 Ref 2, p 189, C2, ¶2, L1-7 Ref 3, p 151, C2, ¶1, L1-5 Ref 1, p 3, C2, ¶3, L1-6 Antimicrobial resistance to antibiotic therapy is a worldwide problem with severe adverse outcomes.1–3 Among hospitalized patients, for example, antibiotic resistance has been associated with increases in morbidity and mortality, prolonged hospitalization, and increased hospital costs.2 Unfortunately, the emergence and spread of resistant pathogens is not limited to hospitalized patients; resistance occurs in the outpatient setting as well.3,4 Inappropriate use of antibiotics, particularly overuse of a few agents, such as penicillin, second- and third-generation cephalosporins, and fluoroquinolones, and excessive use of antibiotics among outpatients continue to be important factors in bacterial resistance.3,5 In den USA neu zugelassene Medikamente http://www.idsociety.org/WorkArea/showcontent.aspx?id=5554; Boucher et al. (2009) Clin Infect Dis 48: 1-12 References Infectious Diseases Society of America (IDSA). Bad bugs, no drugs: As antibiotic discovery stagnates…A public health crisis brews. Available at http://www.idsociety.org/pa/ISDA_Paper4_final_web.pdf. Accessed July 2005. Cosgrove SE, Kaye KS, Eliopoulous GM et al. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species. Arch Intern Med 2002;162:185–190. Ben-David D, Rubenstein E. Appropriate use of antibiotics for respiratory infections: Review of recent statements. Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156. Fridkin SK, Steward CD, Edwards JR et al. Surveillance of antimicrobial use and antimicrobial resistance in United States hospitals: Project ICARE Phase 2. Clin Infect Dis 1999;29:245–252. Colodner R, Rock W, Chazan B et al. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167.

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Quelle: EARSS Annual Report 2006 Methicillin/Oxacillin-Resistenz bei Staphylococcus aureus Situation in Europa in 2006 M. Kresken Quelle: EARSS Annual Report 2006

PEG-Resistenzstudie Longitudinalstudie seit 1975 20 bis 30 Labore in Deutschland, Schweiz und Österreich (vorwiegend an Krankenhäusern der Maximalversorgung) 200 klinische Isolate / Labor Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokken, Enterokokken Einheitliche Methodik der Identifizierung der Bakterienstämme und Empfindlichkeitsprüfung (Bestimmung von MHK-Werten) M. Kresken

Trends der Resistenzentwicklung PEG-Resistenzstudie Trends der Resistenzentwicklung Zeitraum 1975 bis Mitte der 80er Jahre unveränderte Resistenzlage oder rückläufige Tendenz bei den meisten Bakteriengruppen Zeitraum Mitte der 80er Jahre bis 2004 bei den meisten Bakteriengruppen Zunahme der Resistenz gegenüber vielen Antibiotika M. Kresken

Resistenzentwicklung bei E Resistenzentwicklung bei E. coli gegen Ampicillin PEG-Resistenzstudie, 1975-2007 Anstieg 1984-2007: ~1,4%/Jahr Jahr n 987 1129 1344 1573 1401 1381 520 381 834 431 1323 783 783 619 745 648 M. Kresken

Risiko - Konstellation Zahlreiche Faktoren begünstigen das Auftreten von resistenten Bakterien Wichtigste Faktoren sind: Existenz von Resistenzgenen Ausmaß des Gebrauchs von Antibiotika M. Kresken

Resistente Staphylococcus aureus 1944 Einführung von Penicillin G 1949 50% Penicillin-resistente Stämme (bla-Gen) 1950+ Resistenz gegen Cycline, Makrolide, Aminoglykoside, Chloramphenicol 1960 Einführung von Methicillin, Oxacillin 1961 MRSA (Methicillin/Oxacillin-resistenter SA) 1980+ Epidemische Ausbreitung von MRSA; Multiresistenz, Zunahme des Vancomycinverbrauches 1996 VISA / GISA Juni 2002 VRSA / GRSA M. Kresken

Spezies-spezifische Entwicklung der Resistenz gegenüber Penicillin Staphylococcus aureus: bei niedrigem Selektionsdruck 50% resistente Stämme nach 5 Jahren; heute weltweit 70-80% Streptococcus pneumoniae: erstmals 1962 beschrieben; heute regional unterschiedlich <1 bis 50% resistente Stämme Streptococcus pyogenes: bei hohem Selektionsdruck weltweit kein resistenter Stamm beschrieben M. Kresken

Spezifität der Resistenz Substanz Bakterien-Spezies Region M. Kresken

Resistenz Natürliche Resistenz Erworbene Resistenz M. Kresken

Resistenzmechanismen Effluxpumpen (pumpen AB hinaus) Enzyme zerstören AB Permeabiltätsbarriere (AB gelangt nicht in die Zelle) AB gelangt in die Zelle AB bindet an Zielstruktur AB = Antibiotikum Empfindlich Resistent Enzyme modifizieren AB Bildung einer alternativen Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert) Protektion der Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert) Veränderung der Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert)

Treibende Kräfte für den Erwerb von Resistenzeigenschaften Veränderung vorhandener genetischer Information (z. B. Punktmutation, Deletion, Insertion) Aufnahme neuer genetischer Information (z. B. Plasmide, chromosomale Fragmente) Selektion Klonale Ausbreitung M. Kresken

Aufnahme von Resistenzgenen Konjugation (Multiresistenzplasmide, Enterobacteriaceae) Transduktion (chromosomale Fragmente, Pseudomonas) Transformation (chromosomale Fragmente, Pneumokokken) M. Kresken

Selektion auf Resistenz Antibiotikum M. Kresken

Verbrauch von Antibiotika in USA Bereich Verwendung Zweifelhafte Verwendung Humanmedizin (50%) 20% Klinik 20-50% unnötig 80% Praxis Veterinärbereich (50%) 20% Therapie 40-80% sehr fraglich 80% Prophylaxe / Leistungsförderung M. Kresken Harrison & Lederberg, 1998

Selektion von Resistenz 7 Probanden erhielten Ciprofloxacin 2mal tgl. 750 mg über 7 Tage Fluorchinolon-resistente S. epidermidis wurden im Durchschnitt nach 2,7 Tagen im Axillarbereich nachgewiesen. M. Kresken Hoiby et al. (1997) Lancet 349(9046):167-9

Ausbreitungstypen der Resistenz Ausbreitung bei einem einzelnen Patienten (Patientenstamm) Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis Ausbreitung in einer Region (Krankenhausstamm, Epidemiestamm) Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus Globale Entwicklung (Weltstamm) Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae M. Kresken

Penicillin-resistente Klone von Streptococcus pneumoniae 6B 23F 6B USA 23F 6B 19A 23F 6B 9V 6B 23F SA Asien M. Kresken Hakenbeck et al. (1998) Chemother J; 7: 43-9

Klonale Ausbreitung der Resistenz Krankenhäuser, Tageseinrichtungen, Altersheime etc. Fäkal-oral (sanitäre Einrichtungen, Tierprodukte) Sexuelle Übertragung Aerogene Übertragung (Tröpfcheninfektion) Reisetätigkeit M. Kresken

Multiresistenz Wahres Gefahrenpotential geht von mehrfach resistenten Stämmen aus. Resistente Bakterien können offensichtlich schneller (weitere) Resistenzgene erwerben als sensible Bakterien. M. Kresken

Multiresistente Erreger Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) Penicillin-resistente S. pneumoniae (PRSP) Mehrfach-resistente gramnegative Bakterien M. Kresken

2009 Häufigkeit von multiresistenten Erregern auf Intensivstationen ICU-KISS; 345 ICUs, 2005-2009; 946.485 Patienten; 3.456.110 Pt Resistente Erreger/100 Patienten 2009 MRSA: 1/72; 13.468 Patienten ESBL: 1/179; 3.466 Patienten VRE 1/500; 1.260 Patienten Geffers & Gastmeier (2011) Dtsch Arztebl Int 108: 87-93

The bacterial challenge: time to react A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/antimicrobial_resistance/EMEA-576176-2009.pdf