Diabetes = Insulinmangel Insulin macht die Zellmembran durchgängig für Glucose Akute Auswirkungen: Blutglucose steigt Nüchternwert normal 90-120 mg/dl (5-7 mmol/L) im Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach WHO-Definition) Besser: oraler Belastungstest mit 75 g Glucose  nach 2 h >200 mg/dl (11 mmol/L): Diabetiker (WHO) 140-200 eingeschränkte Glucosetoleranz Polyurie, Polydipsie Versuch der Reparatur Erhöhte Gluconeogenese Hohe Glucosekonzentration als Versuch, genügend Glucose in die Zellen zu bekommen Störung des Citratzyklus: Mangel an Brenztraubensäure führt zu Anhäufung von Acetat  Acetonämie (Uhu-Geruch), Acidose

Diabetes: Typen Typ 1 = juveniler Diabetes Typ 2 = “Altersdiabetes“ Insulin produzierende B-Zellen des Pankreas sterben völlig ab A: immunologisch vermittelt B: idiopathisch Typ 2 = “Altersdiabetes“ Zunehmende Einschränkung der Insulinproduktion periphere Insulintoleranz Häufig adipöse Patienten Typ 2a: normal oder untergewichtig (10-20%) Typ 2b: übergewichtig (80-90%) Keine Ketoacidose

Manifestationsfördernde Faktoren des Typ-2-Diabetes Fettsucht Ernährung Überernährung Mangel an ballaststoffhaltiger Kost Alter Diabetes-Morbidität nimmt zu Glucose-Toleranz nimmt ab Lebensweise Stress Infektionen Operationen Akut bedrohliche Zustände Mangel an Bewegung Außerdem Alkohol Pankreatitis Fettleibigkeit Leberzirrhose Iatrogener Diabetes Corticosteroide Thiazid-Präparate Ovulationshemmer Schwangerschaft Endokrine Erkrankungen

Gesteigerte Nahrungszufuhr Bewegungsmangel Genetische Faktoren hohe genetische Penetranz: ein Elternteil... 50% beide Eltern... 70% der Kinder bekommen auch Typ-2-Diabetes Risikogene ?? früher bei Unterversorgung mit Nahrung ein Vorteil? heute bei Überversorgung eine Krankheit? Stammfettsucht Apfelform waist to hip ratio (Taille/Hüfte) androide Fettsucht Muskuläre Insulinresistenz Hyperinsulinismus Typ-2-Diabetes Hypertonie Dyslipoproteinämie

Hypo-, Normo- und Hyperinsulinämie in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes Insulinsekretion Glucose Insulinsekretion IGT frühe Phase späte Phase MS fTyp2 N Insulinsekretion sTyp2 Normal Metabolisches Syndrom IGT = gestörte Glucosetoleranz fTyp2 = früher Typ-2-Diabetes sTyp2 = später Typ-2-Diabetes

Spätschäden bei Diabetes (1) Hauptursache: Glykosylierung von Strukturproteinen  Mikroangiopathie  Verdickung der Basalmembran kleiner und kleinster Gefäße praktisch überall, aber bes. in Niere und peripheren Nerven Nachweis: Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin Hb A1c (normal 7% sollte bei eingestelltem Diabetiker unter 10% liegen Wichtigste Auswirkungen: Nephropathie 30-50% aller Dialysepatienten sind Diabetiker Hockdrucktherapie, reduzierte Eiweißzufuhr Retinopathie Typ I: nach 20 Jahren fast bei jedem; Typ II: 20% haben schon bei Diagnose Photokoagulation

Prävalenz der Retinopathie in Abhängigkeit von der Diabetesdauer (%) 100 Manifestationsalter (Jahre) 80 0 - 4 5 - 9 10 - 14 60 15 - 19 20 - 24 25 - 29 40 20 9 14 19 24 >24 Diabetesdauer (Jahre)

Spätschäden bei Diabetes (2) Polyneuropathie peripher sensomotorisch (Schmerzen, Parästhesien, Taubheit) autonom (Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit etc, Miktions-, Erektionsschwäche, Osteoarthropathien) verminderte Wahrnehmung und Gegenregulation der Hypoglykämie Herz, arterielle Verschlusskrankheit Angina pectoris, Infarkt, Schlaganfall, Ischämien (neben Neuropathie und Hochdruck auch durch Makroangiopathie), erhöhte Thromboseneigung Dyslipoproteinämie Hypertriglyceridämie, Cholesterin: LDL , HDL Hypoglykämien dreifach erhöhtes Risiko beim Versuch normoglykämischer Einstellung Erhöhtes Krebsrisiko ?

Speciesunterschiede: früher häufige Ursache für allergi- sche Reaktionen

Im Jahr 2000 wurden 1,35 von 5,35 Millionen Diabetikern in Deutschland mit Insulin behandelt Anzahl Diabetiker weltweit: 2000 18 Mio Typ 1 157 Mio Typ 2 Prognose für 2010 23 Mio Typ 1 215 Mio Typ 2

Wirkung von Insulin auf die Galaktoseverteilung in nephrektomierten, pankreatektomierten und eviszerierten Hunden 500 400 300 ohne Insulin 200 100 1 2 3 Stunden

Protein-Phosphorylierung Insulinrezeptor Internalisierung führt zur Verminderung der Rezeptoren (Down regulation) Insulin Protein-Phosphorylierung Glykogenaufbau  (Leber, Muskel) Proteinsynthese  Fettsynthese  Triglyceridsynthese  (Fettzellen) Zellstoffwechsel Glucosetransporter Glucose

Insulinpräparationen Präparate-Typen Wirkung nach subkutaner Injektion: beginnt in ist ausge-prägt in klingt ab nach 5-8 Std. 2-3 Std. ½ Std. Schnell wirkende Insuline (reguläres I., Normal-I., Alt-I.) 3-4 Std. ¾ Std. ¼ Std. Lis-Pro-Insulin 12-18 Std. 4-8 Std. 1 Std. Intermediär wirkende Insuline (NPH-I., Semilente-I., Surfen-I.) gleichmäßige Blutzuckersenkung über 24 Std. HOE 901 (Insulin Glargine) 28-34 Std. 7-24 Std. 2-3 Std. Lang wirkende Insuline (Ultra-lente-I., Long-I., Ultratard-I.)

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie 90 80 Gegenregulation 70 Autonome Symptome 60 Blutglucose (mg/dl) 50 40 30 20 10

Hypoglykämie (1) Autonome Symptome Schwitzen Zittern Herzklopfen Blässe Hunger Nervosität/Angst

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie 90 80 Gegenregulation 70 Autonome Symptome 60 Blutglucose (mg/dl) Neuroglukopenische Symptome 50 40 30 20 10

Neuroglukopenische Symptome Hypoglykämie (2) Neuroglukopenische Symptome verminderte intellektuelle Funktionen visuelle Störungen Wortfindungs-/Artikulationsstörungen Schwindel Schläfrigkeit Stimmungsschwankungen

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie 90 80 Gegenregulation 70 Autonome Symptome 60 Blutglucose (mg/dl) Neuroglukopenische Symptome 50 Lethargie 40 30 Koma 20 Konvulsion 10 Permanente Schäden, Tod

Therapie der leichten Hypoglykämie Einnahme von 15-20 g rasch verwertbarer Kohlenhydrate 10 g Zucker sind enthalten in: 3-4 Traubenzuckertabletten 3-4 Würfelzucker (à 4 g) 1 dl Fruchtsaft, Cola etc 2-3 gedörrten Aprikosen 15 g Rosinen (ca. 40 Stück)

Glykämischer Index von Nahrungsmitteln Glukose Glykämischer Index von Nahrungsmitteln 130 Karotten Corn-flakes Honig Kartoffelbrei 115 AUC (0-2 h) = Referenz (100%) 100% Weißbrot; Schwarzbrot Zwieback Trauben Bananen Zucker; Reis; gekochte Kartoffeln; Mais; Haferflocken 85 70 Teigwaren Orangen 55 Äpfel; Joghurt; Speiseeis; Milch Erbsen; Bohnen Linsen; Gerste; Schokolade; Grapefruit Fruktose Erdnüsse Vorteilhaft wegen tiefem glykämischen Index 40 25

Orale Antidiabetika: Sulfonylharnstoffpräparate 1. Generation 2. Generation mg pro Tablette HWZ (h) 3. Generation Tolbutamid Carbutamid 1956 500- 1000 5,7 genetisch variabel: 2,5-15,5 1955 500 36 Glipizid Glibenclamid 3,5 5 1969 9 7 Spätphase: 20 Glimepirid 1995 1-3 5-8

K+   B-Zelle Insulin- synthese Tolbutamid u.a. Insulin Granulum Nährstoff (Glucose) Substrat B-Zelle Insulin- synthese Citratzyklus NAD(P)H Atemkette ATP Granulum Tolbutamid u.a. Hemmung des K+-Ausstroms   Exocytose Insulin K+ Weitere “indirekte” Wirkungen: Senkung der basalen Insulinsekretion, Erhöhung der Rezeptor-zahl auf der Oberfläche, etc. Ca++

Dualer Wirkungsmechanismus: Stimulation der Glucose-aufnahme in der Peripherie... Glucosetransporter 

Repaglinide kein Sulfonylharnstoffderivat wirkt auch am Kalium-Kanal der B-Zellen Vorteile keine Hemmung der Proteinsynthese (also auch nicht der Insulinproduktion keine kontinuierliche Insulinfreisetzung (ohne Glucose-Reiz) kaum Hypoglykämien A4

Alpha-Glucosidase-Hemmer Acarbose modifiziertes Tetrasaccharid bindet 15 000-fach stärker als Saccharose an die -Glucosidase reversible, kompetitive Hemmung verzögerte postprandiale Glucoseresorption unvollständige Zuckerresorption führt zu Nebenwirkungen Vorteile (Acarbose) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Keine Nebenwirkungen außer am Gastrointestinaltrakt Praktisch keine Kontraindikationen Nachteile (Acarbose) Frühes Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen bei zu hoher Dosierung (Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich)

Biguanide Metformin (Phenformin, Buformin vom Markt wegen Lactacidosegefahr) hemmt ATP-Generation in den Mitochondrien energieabhängig Glucoseresorption im Dünndarm gehemmt verzögerte postprandiale Glucoseresorption auch starke Hemmung der Glucosefreisetzung in der Leber Förderung der Glucoseaufnahme in der Peripherie mit Erhöhung der Glucosetransporter Vorteile (Metformin) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Günstiger Effekt auf Fettstoffwechsel (Senkung der Triglyceride) Anorexigener Effekt hilft weitere Gewichtszunahme zu verhindern Angioprotektive Effekte Praktisch keine Lactacidose-Gefahr, wenn Kontraindikationen berücksichtigt Nachteile (Metformin) Kontraindikationen (Niereninsuffizienz, hohes Lebensalter, anoxische Zustände) Bei höherer Dosierung häufig gastrointestinaler Nebenwirkungen (Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich Lactacidose bei totaler Missachtung der Kontraindikationen (Niereninsuffizienz!)

Glitazone Thiazolidindione Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon Insulin-Sensitizer: Verbesserung der muskulären Insulinresistenz (Mechanismus ???) auch antioxidativ (Wirkung gegen Gefäß- und Nierenschäden ?) gute Verträglichkeit besonders geeignet für Kombinationstherapie... Senkung der Nebenwirkung anderer oraler Diabetika, verringerter Insulinbedarf

Wirkorte der oralen Therapie bei Typ-2-Diabetes Pankreas (Insulinsekretion) Sulfonylharnstoffe Repaglinide Nateglinide Leber (Glucoseproduktion) Metformin Glitazone Muskel (Periphere Glucoseaufnahme) Metformin Fettgewebe (Periphere Glucoseaufnahme) Metformin Magen/Darm (Glucoseresorption) alpha- Glucosidaseinhibitoren

Stufenschema der Differentialtherapie bei Typ-2-Diabetes mit Übergewicht* Insulin allein + Diät Kombinations-Therapie: Insulin plus orale Anti- diabetika + Diät Orale Kombinations-Therapie + Diät Orale Mono-Therapie + Diät Diät allein Ernährungs-/ Bewegungs-therapie zunehmende Insulinresistenz und nachlassende Insulinsekretion *Bei Typ-2-Diabetes mit Unter- oder Normalgewicht frühzeitige Insulintherapie Die späteren Therapiestufen kommen bei vielen Patienten von Anfang an zum Einsatz, weil die Diagnose „Typ-2-Diabetes“ oft um viele Jahre verspätet gestellt wird und die Kapazität der Insulinsekretion schon weitgehend eingeschränkt ist.

Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg* Prävalenz vor Diät Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 () bzw. 21 () kg* Hypertonie (RR >140/90) 41% RR normalisiert, keine Pharmaka 71% RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% RR weiterhin erhöht 17% Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41% normalisiert 73% erniedrigt 27% Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41% normalisiert 77% erniedrigt 23% Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% Orale Antidiabetika abgesetzt 100% Insulintherapie abgesetzt 87% Insulindosis reduziert 10% *Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

Ende

SUs = Sulfonylharnstoffderivate

schnellere, und weniger lang anhaltende Wirkung auf den Glucosereiz als bei SUs der 1. und 2. Generation... geringe Gefahr von Hypoglykämien