Die ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker einer akut induzierten Tachyphylaxie: Gegenüberstellung von GTN und PETN PD Dr. rer. nat. et med. habil. Andreas Daiber Molecular Cardiology Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Direktor: Prof. Dr. Thomas Münzel

Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) ist eine Nitroglyzerin Reduktase Chen et al. und Stamler, PNAS 2002 und 2005

Superoxide-induced DHE fluorescence (red) Mn-SOD+/- Mäuse sind anfälliger für eine Nitrattoleranz und Kreuztoleranz (endotheliale Dysfunktion) als Kontroll-Tiere 2 O2•– H2O2 + O2 Mn-SOD Superoxide-induced DHE fluorescence (red) Wt, Wild type; +/-, Mn-SOD+/- Autofluorescence of laminae (green) Circles: Wild type + EtOH (solid) or + GTN (open) Triangles: Mn-SOD+/- + EtOH (solid) or + GTN (open) Daiber, … and Münzel, Mol. Pharmacol. 2005

Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase hat im aktiven Zentrum oxidationsempfindliche Thiolgruppen Daiber, … and Münzel, Mol. Pharmacol. 2004

Dihydroliponsäure – ein essentieller Co-Faktor für die ALDH-2 vermittelte Bioaktivierung organischer Nitrate Wenzel, Hink … and Daiber, J. Biol. Chem. 2007

Anzeichen für eine essentielle Rolle der ALDH-2 für die Nitroglyzerin-Bioaktivierung – Humanstudien

Klinische Relevanz der ALDH-2 Aktivität für die Entstehung der Nitrattoleranz

Ist die ALDH-2 in weißen Blutzellen ein valider Marker für eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie? Kann eine Liponsäure Co-Therapie eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie unterdrücken? Gibt es Unterschiede zwischen PETN und GTN? 8

Vasodilatatorische Wirkung von GTN und PETN nach 30 bzw Vasodilatatorische Wirkung von GTN und PETN nach 30 bzw. 120 min gemessen mittels Durchmesser der A. brachialis Daiber and Wenzel, unpublished 9

ALDH-2 Aktivität im Vollblut – Effekte von ALDH Inhibitoren und Stimulatoren Daiber and Wenzel, unpublished 10

Zusammensetzung der verwendeten Blutfraktionen Daiber and Wenzel, unpublished 11

Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität – normalisiert auf Protein oder Zellen Daiber and Wenzel, unpublished 12

Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Daiber and Wenzel, unpublished 13

Effekte einer in vivo Co-Therapie mit Liponsäure auf die Nitroglyzerin-induzierte klinische Toleranz in Ratten NO ROS MDA Kontrolle (NaCl, 8 d), Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d), Liponsäure (100 mg/kg) + Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d) Dudek et al., Eur. J. Pharmacol. 2008 14

Antioxidative Kapazität im Serum – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Daiber and Wenzel, unpublished 15

Akute Effekte von Nitraten – eine Studie zur ROS/RNS Freisetzung in Kaninchen Schwemmer and Bassenge, Cardiovascular Drugs and Therapy 2003 16

Thromboxan Spiegel im Serum – Effekte einer in vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Daiber and Wenzel, unpublished 17

Gefäßfunktion, oxidativer Stress und ALDH Aktivität – Effekte einer chronischen in vivo Behandlung mit Nitroglyzerin Daiber and Wenzel, unpublished 18

Zusammenfassung und Schlussfolgerung Daiber and Wenzel, unpublished 19

Rolle der ALDH-2 als antioxidatives System Wenzel et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008 und Cardiovasc. Res. 2008 20

Rolle der ALDH-2 als antioxidatives System p=0.001 Wenzel et al., Cardiovasc. Res. 2008 21

Aktivierung der ALDH-2 schützt das Herz vor ischämischen Schäden Chen et al., Science 2008 22

Schutz der ALDH-2 Aktivität und Expression unter PETN Therapie als mögliche Erklärung für kardioprotektive Eigenschaften Wenzel et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007 23

Vielen Dank ! Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Philip Wenzel und Dr. Matthias Oelze Dr. Dr. Tommaso Gori und Dr. Eberhard Schulz Dr. Ascan Warnholtz und Dr. Mir A. Ostad Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner, Nicole Schramm und Merle Götz Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Jennifer Diaz-W., Falk Mäthner und Marcus Hortmann Der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Mu1079/6-1, SFB 553/C17), der Europäischen Union (EVGN) und Actavis Deutschland GmbH für die finanzielle Unterstützung