Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor CR Komplette Remission: Tu nicht mehr nachweisbar, ≥4 Wo NED No evidence of disease: Tumorfreiheit n. zusätzl. Chirurgie PR WHO Rückgang ≥50%, RECIST >30%, Dauer ≥4 Wo NC No change: Abnahme <50%, Zunahme <25% für ≥4 Wo PD Progress: neue Manifestationen u/o Zunahme >25% DFS Disease free survival - Krankheitsfreies Überleben PFS Progress free survival - Therapiebeginn bis Progress OS Overall survival: Gesamtüberleben Üblicherweise mediane Überlebensdaten 2008 KRK Ü 080116

Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der (Chemo)Therapie: Überlebensverlängerung Was zählt mehr: PFS oder Gesamtüberleben? PFS Remissionen und PFS spiegeln primär die Effektivität (Chemo)Therapie gut wider Aber: Zweit- & Dritttherapien oft mit großem Einfluss auf das Überleben Anstieg des PFS nicht automatisch verlängertes Überleben Ideal Gesamtüberleben steigt unter der Therapie an, sei es als einzige oder als Abfolge von Therapien PFS besonders aussagekräftig, wenn Metaanalysen einen Überlebensgewinn beweisen! Beispiele Melanom: negativ, KRK: wohl positiv 2008 KRK Ü 080116

KRK: Strahlen- & Chemotherapie & AK Strahlentherapie Indiziert bei lokalen Tu-Manifestationen Primär-Tu: praktisch immer in Komb. mit Chemotherap. Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung oder adjuvant bei Lokal-Tu in Kombination mit Strahlentherapie Antikörper praktisch immer in Kombination mit Chemotherapie Verstärkung der Wirkung der Chemotherapie Ausnahme – Cetuximab Mono in Einzelfällen. KRK Ü 060204 g

Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie beim KK* Δ 5-J-ÜLR Indikation ADJ Stadium I Prognose exzellent nein Stadium II (T3/T4/N0/M0) +1% nein Stadium III (T1-4/N1-2/M0) +13-15% ja 1-4 LK positiv +13% ja ≥5 LK positiv +15% ja Subgruppe II mit Ileus, Perforation etc ja sehr schlechte Prognose, daher hier Vorgehen wie im Stadium III akzeptiert *Metaanalyse von Gill et al., JCO 2004 2006 KRK ADJ 061019

Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie beim KK ≥2007 Indikation ADJ Stadium I Prognose exzellent nein Stadium II (T3/T4/N0/M0) Standardrisiko nein Hochrisiko (Perforation, Ileus etc.) ja Stadium III (T1-4/N1-2/M0) ja Stadium IV – echt R0 (n. Chemo, Op) nein Wahl der Therapie individuell: FA/FU: Bolus/Infusion, Capecitabin, UFT & FA/FU/Oxaliplatin 2006 KRK 061019

Metastasiertes KRK warum Chemotherapie? Chemotherapie und Überleben (Ergebnisse von Phase III-Studien) Best Supportive Care (BSC) 4 - 6 Mo 5-Fluorouracil (5-FU) Bolus 8 - 11 Mo Folinsäre (FA)/5-FU Bolus 11 - 13 Mo FA/5-FU-HD-Infusion 12 - 14 Mo FA/5-FU-Bolus + Irinotecan (CPT) 15 - 16 Mo FA/5-FU-Inf. + Irinotecan 17 - 22 Mo FA/5-FU-Inf. + Oxaliplatin 16 - 22 Mo FA/5-FU-Bolus + Irinotecan + Bevacizumab (Bev) 20,3 Mo FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA + Bev/Cetuximab >25 Mo? Wichtig: Patient muss im Laufe der Behandlung von allen 3 Säulen der Basistherapie: FA/FU, CPT & OXA profitieren Wichtig: Inkorporation der AK Bevacizumab und Cetuximab! KRK Allg. 050601

KRK: Folinsäure/5-FU plus Irinotecan FA/FU/Irinotecan in Phase-III-Studien PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ Saltz IFL 2000 231 39 % 7,0 Mo 14,8 Mo Goldberg IFL 2003 264 30 % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL 2004 411 35 % 7,1 Mo 15,6 Mo Douillard FOLFIRI 2000 199 49 % 6,7 Mo 17,4 Mo Tournigand FOLFIRI 2002 106 57 % 8,4 Mo 20,4 Mo Köhne FOLFIRI 2003 215 54 % 8,5 Mo 20,1 Mo Großhadern FOLFIRI 2005 249 45 % 8,7 Mo 21,1 Mo Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (30 – 57%) IFL Protokoll mit 5-FU als Bolusgabe FOLFIRI Protokoll mit 5-FU als Infusion über 24 bzw. 48 h 2006 KRK P3 060201

KRK: Folinsäure/5-FU plus Oxaliplatin Ergebnisse FA/FU/Oxaliplatin in Phase-III-Studien PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ De Gramont FOLFOX 2000 210 51 % 9,0 Mo 16,2 Mo Grothey FOLFOX 2002 114 48 % 7,9 Mo 20,4 Mo Tournigand FOLFOX 2004 109 56 % 8,9 Mo 21,5 Mo Goldberg FOLFOX 2004 269 45 % 8,7 Mo 19,5 Mo Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (45 – 56%) FOLFOX Oxaliplatin mit 5-FU als Infusion (AIO o. franz PTK) 2006 KRK P3 060201

KRK: Welche First line Therapie? Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?* FOLFIRI Progress FOLFOX versus FOLFOX Progress FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX Dosierungen FOLinsäure FOLinsäure 200 mg/m2 über 2 h 5-FU 5-FU 2400 - 3000 mg/m2 über 46 h IRInotecan 180 mg/m2 OXaliplatin 100 mg/m2 alle 2 Wo bis Progress *Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 206 –KRK P3 060201

KRK: Welche First line Therapie? Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?* RR 1 P F S RR 2 Med.ÜLZ FOLFIRI/FOLFOX 56% 8,5 Mo 15% 21,5 Mo (n = 109) FOLFOX/FOLFIRI 54% 8,0 Mo 4% 20,6 Mo (n = 111) 28/226 vollständige Metastasen-Resektion Gesamtüberleben keine Unterschiede! *Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 2004-KRK-P3 040330

KRK: Sequenzielle Therapie & Überleben Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben Saltz et al., 2000 5 % 14,8 Mo Douillard et al., 2000 16 % 17,4 Mo De Gramont et al., 2000 29 % 16,2 Mo Giacchetti et al., 2000 60 % 19,4 Mo Tournigand et al, 2001 68 % 21,0 Mo Grothey et al., 2002 75 % 21,4 Mo Nach Grothey 2003 KRK P3 031007

Phase III: 2nd line C225 + CPT-11 versus C225* KRK: Cetuximab (C225) Phase III: 2nd line C225 + CPT-11 versus C225* Ergebnisse C225 plus CPT-11 C225 Mono N = 218 N = 111 RR = PR 17,9% (CI 13,0-27,7%) 9,9% (CI 5,0-17,1%) TTP 126 d 45 d Med. ÜLZ 8,6 Mo 6,9 Mo** **In Arm B nach Progress Cross-over in Arm A (+CPT) erlaubt! *Cunningham et al., New Engl J Med 351, 2004 051109 KRK AK P3

KRK: Cetuximab (C-225) Phase II: Second line Cetuximab Mono* Patients refractory to 5-FU, Irinotecan, and Oxaliplatin (N=346)** Akneiformer Hautausschlag und Therapieerfolg Hautausschlag Grade 1-4 90%, Grade 3&4 6% Keiner Grad 1 Grad 2 Grad 3 (n=35) (n=138) (n=153) (n=20) Remissionsrate (%) 0 7,2 17,0 20,0 Mediane ÜLZ (Mo) 1,7 4,9 8,9 11,5 *Lenz et al., Proc. ASCO GI Symp., #225, 2005 20053 KRK AK 050227

KRK: Bevacizumab (BEV) Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo versus IFL/BV* Bevacizumab rhuMAb gegen vascular endothelial growth factor (VEGF) KRK First-line Therapie N = 815!! Placebo Bevacizumab CPT/FA/FU CPT/FA/FU (IFL = Saltz-PTK) (IFL = Saltz-PTK) *Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302

KRK: Bevacizumab (BEV) Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo vs IFL/Bevacizumab** Ergebnisse IFL/Placebo p IFL/Bevacizumab N = 412 N = 403 RR = CR/PR 34,8 % 0,0029 44,8 % PFS 6,24 Mo <0,00001 10,6 Mo Med. ÜLZ 15,6 Mo 0,00003 20,3 Mo Gr.3 Hypertonie 2,3% 10,9% Gr.3/4 Blutungen 2,5% 3,1% GI-Perforation 0 6 oder 8 (?) *Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302

KRK: Folinsäure/5-FU plus CPT-11 FA/FU/CPT ± Bevacizumab in Phase-III-Studien PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ Saltz IFL 2000 231 39 % 7,0 Mo 14,8 Mo Goldberg IFL 2003 264 30 % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL 2004 411 35 % 7,1 Mo 15,6 Mo Douillard FOLFIRI 2000 199 49 % 6,7 Mo 17,4 Mo Tournigand FOLFIRI 2002 106 57 % 8,4 Mo 20,4 Mo Köhne FOLFIRI 2003 215 54 % 8,5 Mo 20,1 Mo FIRE Med,III GH FOLFIRI 2005 249 45 % 8,7 Mo 21,1 Mo Hurwitz +BEV IFL 2004 403 45 % 10,9 Mo 20,3 Mo Bolus-5-FU (IFL) + BEV = 5-FU-Infusion (FOLFIRI) 2005 KRK P3 050227

KRK: Alleinige Antikörpertherapie Randomisierte Studie BSC ± Cetuximab* Alle Pat. EGFR +, mindestens 2 Vortherapien: FU-basiert, Iri, Oxa BCS + Cetuximab BSC HR, p-Wert Mediane ÜLZ 6,1 Mo 4,6 Mo HR 0,77; p = 0,0046 PFS median 1,9 Mo 1,8 Mo HR 0,68; p < 0,0001 PFS nach 6 Monaten 15% 3 % Krankheitskontrolle 35,9% 10,2% p < 0,0001 Lebensqualität Physische Funktion 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,022 AZ 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,062 Au et al.: J Clin Oncol 25, 18S: #4034, 2007 2007 KRK P3 071106

Monoclonal Antibodies as Targeted Therapy: Evolution to Fully Human Antibody Humanized Chimeric Mouse 100% Mouse Protein 34% Mouse Protein 10% Mouse Protein 100% Human Protein Cetuximab Matuzumab Bevacizumab Panitumumab mouse human

Panitumumab versus BSC Ergebnisse*1 Panitumumab BSC (N=231) (N=232) PR − n (%) 19 (8) 0 (0) Stillstand − n (%) 64 (28) 24 (10) Disease control (PR+SD) − n (%) 83 (36) 24 (10) Zeit bis Resp. − Wochen, med. 8 Response-Dauer − Wochen, med. 17 Crossover (N=174) RR − n (%) 17 (10) Stillstand − n (%) 55 (32) Disease control (PR+SD) 72 (42%) *1 Peeters, Van Cutsem et al., AACR 2006 *2 Central Review, modified RECIST, resp. Confirmed after 4 wks 2006 KRK AK 060920

KRK: Antikörpertherapie 2010 Ergebnisse aus randomisierten Studien Bevacizumab Cetuximab Monotherapie ( ≥2nd line) ineffektiv, RR 3,3% effektiv, RR 10-15% Ersttherapie, Komb. mit FP*/Irinotecan RR, PFS, ÜLZ ↑sig RR & PFS ↑sig; ÜLZ ↑sig. FP*/Oxaliplatin PFS & ÜLZ ↑sig RR ↑sig; PFS & ÜLZ ↑sig. Zweittherapie, Komb. mit Irinotecan RR, PFS ↑ FP*/Oxaliplatin RR, PFS, ÜLZ ↑ Nebenwirkungen Hypertonus Hypersensitivität 1-2% GI-Perforation 1,5% Hauttoxizität zwingend Blutungen ASCO 2010 Cetuximab COIN (MRCA) Oxa negativ, Bokemeier Meta Oxa/Iri positiv FP = Fluorierte Pyrimidine: 5-Fluorouracil (±Folinsäure) oder Capecitabin KRK 071107

5-FU: DPD & Brivudin Brivudin hemmt DPD & Katabolismus von 5-FU dramatisch! Offensichtlich lang anhaltende Wirkung! Brivudin und 5-FU-haltige Therapie immer kontraindiziert! Nach Brivudin mindestens 5 Wochen Abstand vor 5-FU! Bivudin verstärkt dramatisch die Wirkung von 5-FU & anderen fluorierten Pyrimidinen: 5-Fluorcytosin (Ancotil®) UFT – Tegafur wird in 5-FU umgewandelt! Capecitabine (Xeloda®) – setzt letztlich auch 5-FU frei! FUDR (Floxuridine), früher zur regionalen Chemotherapie sogar: 5-FU topisch (Efudix®) 060426 MTXFU Heide

Brivudin & 5-FU-Kinetik Normale DPD Part. DPD-Defekt + Brivudin* 5-FU-Dosis 450 mg/m2 B 450 mg/m2 B 110-400 mg/10min Halbwertzeit 8 – 12 min 15 – 35 min 240-420 min relativ 1 1,5-2,0 25-50 Clearance ≥1000 ml/min 500-900 ml/min 100 ml/min Relative AUC 1 ca. 1,5 ca. 20 - 40 bezogen auf 450 mg/m2 *Keizer et al, J Cancer Res Clin Oncol 1994 & eigene Untersuchungen 060426 MTXFU Heide

5-FU: Starke Toxizität Unerwartet starke Toxizität nach 5-FU Bolus-Protokoll nach Poon-Mayo Kombination mit anderen Zytostatika Beeinflussung des 5-FU-Abbaus durch Uracil (im UFT zur Verstärkung der 5-FU-Wurklung) Brivudin (Zostex®), Nebeneffekt eines Virustatikums Ethinyl-Uracil, nicht zur 5-FU-Verstärkung zugelassen Angeborener Defekt im 5-FU-Katabolismus?! (nicht selten!) Besonders starker Haarausfall, eine ausgeprägte Leuko-Thrombopenie III/IV nach WHO und eine schwerste Mukositis lassen an einen Stoffwechseldefekt denken. 2004 VTG 280404 MTXFU Heide

KRK: Ausnutzen aller Wirkprinzipien Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben Saltz et al., 2000 5 % 14,8 Mo Douillard et al., 2000 16 % 17,4 Mo De Gramont et al., 2000 29 % 16,2 Mo Giacchetti et al., 2000 60 % 19,4 Mo Tournigand et al., 2001 68 % 21,0 Mo Grothey et al., 2002 75 % 21,4 Mo Zusätzlich AK: Bev, Cetuximab > 25 Mo ? Sek. R0-Resektion von Leber-Met. ≥ 36 Mo ! KRK Ü 080117

KRK Chemotherapie 1/2010 – vereinfacht! Zunehmendes Arsenal: FA/FU, Capecitabin, UFT/FA, Irinotecan, Oxaliplatin, Cetuximab, Bevacizumab: Entscheidung nicht leichter Guter AZ, hohe Motivation, normale Organfunktion Ersttherapie FOLFIRI -/+ Bevacizumab FOLFOX -/+ Bevacizumab Wirkung FOLFIRI = FOLFOX, Toxizität unterschiedlich Zweittherapie Cross-over zwischen FOLFOX & FOLFIRI EGFR-positiv, nach CPT: CPT plus Cetuximab Bevacizumab + XELOX oder FOLFOX-4 FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA plus Cetuximab 5-FU immer als Infusionsprotokoll, Bolus immer problematisch! Orale Therapie falls keine i.v. Therapie mit fluorierten Pyrimidinen! Antikörper nicht unkritisch einsetzen, auch sie haben Nebenwirkungen 2008 KRK Ü 080117