Entwicklungsstörungen mit genetischer Ursache 01. Juni 2006 Charlotte Brüser & Miriam Junge

Gliederung Einführung Genetik Genetik Strukturelle Chromosomenveränderungen Vererbungsmuster Genetisch bedingte Krankheiten Williams- Beuren Syndrom Prader- Willi Syndrom Neurofibromatose Phenylketonurie Fragiles X Syndrom Turner Syndrom Übersicht

Einführung Genetik Träger der menschlichen Erbinformation: - 22 autosomale Chromosomenpaare - 2 Geschlechterchromosome Sie enthalten zusammen etwa 100 000 Gene, von denen jedes ein Matrizencode für mindestens 1 Protein oder Enzym bereithält

Von der DNA zum Protein Im Zellkern liegt die Erbinformation als Desoxiribonucleinsäure (DNA) vor DNA- Stränge trennen sich voneinander, komplementärer Strang (m-RNA) wird gebildet (Transkription) m-RNA trägt genetische Info ins Cytoplasma. Ribosome lesen an Codons ab, welche Aminosäure an das entstehende Protein angehängt wird (Translation).

Strukturelle Chromosomenveränderungen durch Bruchprozesse Deletion Translokation Fragile Bruchstellen Duplikation Inversion

Deletion Ein Segment des Chromosoms bricht ab, wobei durch den Verlust des Segments auch die darin enthaltene genetische Information verloren geht

Translokation Ein Segment eines Chromosoms bricht ab und bindet sich an ein anderes Chromosom

Ein Chromosom bricht an einer bestimmten Stelle teilweise ab Ein Chromosom bricht an einer bestimmten Stelle teilweise ab. Wobei der Bruchort immer gleich lokalisiert ist (Fragiles X-Syndrom) Fragile Bruchstellen

Ein Teil des Chromosoms kopiert sich selbst auf dem selben Chromosom Duplikation Ein Teil des Chromosoms kopiert sich selbst auf dem selben Chromosom

Inversion Abgebrochene Segmente des Chromosoms binden sich in umgekehrter ( inverser ) Form wieder an das ursprüngliche Chromosom an

Vererbungsmuster genetischer Störungen Mosaik / Mosaicism: Nicht alle Zellen innerhalb eines Organismus weisen die Mutation auf.  häufig ein weniger ausgeprägtes Störungsbild. (Turner Syndrom) Antizipation / Anticipation: Frühere Manifestation und zunehmender Schweregrad einer genetisch bedingten Krankheit bei aufeinanderfolgenden Generationen. (Fragiles X Syndrom) Genomische/genetische Prägung / genomic imprinting: Unterschiedliche Ausprägung der genetischen Information, abhängig von dem Elternteil, der das Gen vererbt. Das inaktive Gen wird "geprägt / imprinted" genannt. Bsp. Langer Arm des Chromosoms 15: - Deletion des väterlichen Chromosoms  Prader- Willi Syndrom - Deletion des mütterlichen Chromosoms  Angelmann Syndrom

Williams-Beuren Syndrom nach den Kinderkardiologen Williams und Beuren

Williams-Beuren Syndrom (WBS) Auftretenswahrscheinlichkeit: ca. 1:9.000 Ursache: Veränderung von mindestens 20 Genen auf dem langen Arm des Chromosoms Nr. 7 Deletion durch spontane Mutation Dadurch entstehende Störung des Elastin-Gens, das mitverantwortlich für die Bildung von Bindegewebe ist Defekt beim Vitamin D- Stoffwechsel, der zu 8-10fach erhöhten Blutwerten einer bestimmten Vitamin D-Variante führt. vorübergehende Hyperkalzämie resultiert

Symptome Gefäßverengungen und -veränderungen, insbesondere in Herznähe typische Gesichtszüge (Elfengesicht) Schielen Kleinwuchs leichte bis mittelschwere geistige Behinderung Entwicklungsverzögerung (u.a. Laufen und Sprechen) Ess- und Trinkschwierigkeiten Geräuschempfindlichkeit musikalische Begabung

Diagnose Molekularzytogenetische Untersuchung mit Heparin versetztem Vollblut, mittels FisH-Test mit Elastin Sonde Pränatal: theoretisch durch Analyse kindlicher Zellen im Fruchtwasser Generell postnatal im Kindergarten oder Grundschule anhand Verhaltensauffälligkeiten

Therapie Nicht ursächlich heilbar Heilpädagogische Frühforderung Krankengymnastik Ergotherapie Förderung der musikalischen Begabung regelmäßige Blutdruckkontrollen und Augenmerk auf Kalziumgehalt im Blut Eventuelle Diät Gegebenenfalls innerorganische Korrekturoperationen in Herz- und Nierennähe Im höheren Alter Behandlung einer eventuell auftretenden Skoliose

Williams-Beuren Syndrom Fallbeispiel: 8½ jähriger Peter

Prader-Willi-Syndrom nach Züricher Kinderärzten Andrea Prader und Heinrich Willi

Prader-Willi-Syndrom (PWS) Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:15.000 Ursache: Unvollständigkeit des Chromosoms Nummer 15 Paternale Deletion: Stück des vom Vater vererbten Chromosom fehlt Maternale Disomie: 2 mütterliche Chromosomen 15 werden vererbt, das des Vaters fehlt Auswirkungen lassen sich zum Großteil auf fehlende Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons im Hypothalamus zurückführen

Symptome Verminderte Kindsbewegungen während der Schwangerschaft Muskuläre Hypotonie Fütterungsprobleme Massive Gewichtszunahme nach dem 12. Lebensmonat Übermäßiger Appetit Charakteristisches Gesicht mit mandelförmigen Augen und herabgezogenen Mundwinkeln Entwicklungsverzögerung Verhaltensauffälligkeit Schlafapnoe Kleinwuchs Hypopigmentierung Kleine Hände und Füße Fehlsichtigkeit Artikulationsprobleme

Diagnose Um die anhand klinischer Kriterien vorgenommene Diagnose stellen zu können, müssen bei Patienten unter drei Jahren mindestens fünf der eben genannten Symptome vorliegen über drei Jahren müssen insgesamt mindestens acht Symptome vorliegen

Therapie nicht ursächlich heilbar Therapie vorwiegend symptomatisch frühzeitiger Eingriff zum Ausgleich der fehlenden Hormone (umstritten) Wachstumshormontherapie : Normalisierung von Körpergröße, Körperfettanteil und Muskelmasse Behandelte Kinder sollen im Laufe der Behandlung körperlich aktiver und zufriedener geworden sein, Verhaltensauffälligkeiten gingen zurück Verhaltenstherapie Voraussetzung: gewisse Selbstkontrolle über zwanghaftes Verhalten

Prader-Willi Syndrom Fallbeispiel: 7 jähriger Michael

Neurofibromatose (Morbus von Recklinghausen)

Neurofibromatose Nach den genetischen Ursachen Differenzierung zwischen zwei Typen der Neurofibromatose: NF1 : Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000 genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 17 NF2 : Auftretenswahrscheinlichkeit : 1:50.000 genetische Veränderung des Chromosoms Nummer 22 Bedeutsam für klinische Kinderneuropsychologie ist die NF 1, da sich die NF 2 erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt durch Tumore des achten Hirnnervs bemerkbar macht

Neurofibromatose Typ I Klassischer Morbus von Recklinghausen Auftretenswahrscheinlichkeit: 1:3.000 Autosomal-dominanter Erbgang (Ein verändertes und ein reguläres Allel werden vererbt, wobei das pathologisch veränderte Allel das normale Allel dominiert) Ursache: Genveränderungen auf Chromosom 17, bei etwa 50% aller Neuerkrankungen Spontanmutationen ohne familiäre Vorgeschichte - Genprodukt enthält hohe Anzahl Aminosäuren Wichtig für Zellteilung: Regulation von Zellwachstum und Zelldifferenzierung - Neueste Erkenntnisse: Neurofibromatose 1-Gen = Tumorsupressor-Gen, dessen Mutation zu Tumorentwicklung führt

Symptome (medizinisch) Café-au-lait Flecke (Durchmesser bei Präpubertären mehr als 5mm, Postpubertären mehr als 15mm) Gutartige Neurofibrome und Optikusgliom (Tumor am Sehnerv) Sommersprossenartige Pigmentierung der Achselhöhle oder Leistengegend Lisch-Knötchen (Pigmentanreicherungen auf der Regenbogenhaut des Auges) Typische Knochenveränderungen oder Verkrümmungen der langen Röhrenknochen Skoliosen auch bösartige Tumore

Symptome (psychisch und kognitiv) Lern-, Leistungs- und Verhaltensstörungen Syndrom nonverbaler Lernstörungen Häufig raumanalytisch und visuo-konstruktive Störungen Defizite im visuellen und räumlichen Gedächtnis Im HAWIK-Test nach unten abweichender Handlungs-IQ Störungen des Lesens, Schreibens und mathematischen Operationen Sprachbezogene Lernstörungen, expressive und rezeptive Sprachstörung Im Go/No-Go Paradigma signifikant häufigere Auslassungen

Diagnose Kardinalsymptome: mehr als 95 % : mind. 5 Café-au-Lait Flecken mehr als 90 % : kutane Tumore bei 90 bis 100 %: Lisch-Knötchen bei ca. 80 % : Pigmentierung der Achselhöhle bei 20 % : große plexiforme Tumore weniger als 5%: alle anderen Tumore Etwa ein Drittel der Patienten haben unspezifische Symptome wie: Schulprobleme (30 %) Minderwuchs (15 %) Macrozephalie (25 %) Skoliosen (30 %) Pseudoarthrosen und Epilepsien bei weniger als 5 %

Therapie Ursächlich nicht heilbar operative Entfernung der Neurofibrome und Tumore In Ausnahmefällen Bestrahlung Üblicherweise nur Entfernung von Veränderungen mit Risiko bösartiger Entwicklung schwerer neurologischer oder orthopädischer Symptomatik gravierende kosmetische Probleme bei drohender Erblindung

Neurofibromatose Fallbeispiel: 2 ½ jährige Jessica

PKU- Phenylketonurie Autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung Besonderheit: genetisch verursacht aber von der Umwelt beeinflussbar Auftretenswahrscheinlichkeit: - Etwa 1% der Europäer tragen das PKU- Gen, aber weil es rezessiv ist, entwickelt sich PKU nur bei: 1:10.000 Ursache: - Entstehung durch Mutation eines einzigen Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 12 (Single- gene disorder)

Phenylalanin Phenyl-4-monooxygenase Tyrosin Adrenalin, Schilddrüsen- hormone, Dopamin, Melanin etc. Phenylbrenz-traubensäure (mit Urin ausgeschieden)

Symptome     - Durch Mangel an Melanin: auffallend helle Hautfarbe, oft hellblond, blaue oder rote Augen - Ekzemähnliche Hautveränderung - ataktisches Gangbild, Spastik der Muskulatur - Durch Überfluss von Phenylalanin Beeinträchtigung der Hirnentwicklung bereits im ersten Lebensmonat  schwere kognitive Störungen, epileptische Anfälle, Mikrozephalie - IQ selten über 60 - Hyperaktivität, erhöhte Reizbarkeit, Erbrechen

Diagnose & Therapie Diagnose: - Mittels Pränataldiagnostik können schon während der Schwangerschaft eventuelle Stoffwechseldefekte festgestellt werden - Screening (anhand des Guthrie-Tests) bereits bei Neugeborenen     Therapie: - Phenylarme Diät: vegane Kost - Diät muss in den ersten Lebenswochen angefangen werden und lebenslang eingehalten werden  kann Symptomatik extrem einschränken - Unbehandelte PKU führt aufgrund starker Hirn- und Nervenschäden meist noch vor Erreichen der Volljährigkeit zum Tod

PKU- Studie von Diamond et al. (1997) Trotz Behandlung ist bei PKU-Kindern der Phenylalaninspiegel im Blut über, der Tyrosinspiegel dagegen unter dem Normalwert Diamond et al. (1997) - Verschiedene kognitive Tests mit jungen PKU-Patienten, die bereits als Neugeborene auf phenylarme Diät gesetzt wurden - Defizite bei der Fähigkeit zur Antwortunterdrückung und im Arbeitsgedächtnis  lässt auf Schädigung des Frontallappens schließen, wohin die meisten dopaminergen Neurone projezieren  Dopamin spielt wesentliche Rolle bei der Entstehung kognitiver Defizite von PKU- Kindern  Diät verringert zwar kognitive Defizite, verhindert sie aber nicht vollständig

Fragiles X- Syndrom/ fra(X)- Syndrom Nach Trisomie 21 die häufigste Form von genetisch bedingter kognitiver Behinderung.      Auftretenswahrscheinlichkeit: Männer 1:2000 bis 1:4000, Frauen 1:2500 bis 1:8000.

Ursachen - Veränderung des Gens FMR1 auf dem X-Chromosom - FMR 1 enthält eine sich wiederholende Sequenz aus CGG-Trinukleotiden: Normalbereich: 6 bis 44 Wiederholungen - Bei Fragilem X-Syndrom 2 Arten von Mutationen: - Prämutation: 59 bis 200 Wiederholungen  Im höheren Lebensalter Fragiler X Tremor und Ataxie Syndrom - Vollmutation: 200+ Wiederholungen  Stilllegung der Genexpression des FMR-Proteins  FMRP fehlt zur Synthetisierung weiterer Proteine  Atrophie (Gewebsschwund) von Hirnzellen  fragiler Bruchbereich - Die Anzahl der Triplett-Wiederholungen steigt im Verlauf aufeinander folgender Meiosen (bis zu über 1000).  Zunahme der Schwere der Krankheit im Verlauf der Generationen (Antizipation)         

Symptome Männer Frauen - Abstehende Ohren, vorspringende Stirn, hervorstehendes Kinn bei gleichzeitig schmalem Gesicht - Breite Füße - Herzgeräusche - Bei 80%: vergrößerte Hoden  FMRP bereits bei frühester Embryonalentwicklung wichtiges Protein - Unterschiedlich stark ausgeprägte Intelligenzminderung - Sprachsstörungen & Perseveration - Soziale Ängste und wenig Augenkontakt - Wutanfälle, Stimmungsschwankungen Frauen - nur 20% haben IQ-Werte im kognitiv beeinträchtigten Bereich - Spezifische kognitive Defizite: visuell- bildliche Fähigkeit, Mathematik, Problemlösen - Gute verbale Fähigkeiten - Soziale (Umgangs)Schwierigkeiten

Symptome und Therapie Symptome allgemein: - Behinderung kann in ihrer Schwere stark variieren und von leichten Lernschwierigkeiten bis zu extremer kognitiver Beeinträchtigung reichen - Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörungen - Bei ca. 15% der betroffenen Kinder autistische Verhaltensweisen - Bei ca. 20% Krampfbeschwerden (Epilepsie) - Bei Frauen sind die Symptome häufig milder ausgeprägt, was auf die zufällige Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen zurückzuführen ist  Produktion unterschiedlicher Mengen an FMRP Therapie: - Heilung nicht möglich aufgrund der genetischen Ursache - Behandlung: Ergotherapie, Verhaltenstherapie, logopädische Betreuung etc.        

(Ullrich-) Turner Syndrom X- gebunden- rezessiver Erbgang Auftretenswahrscheinlichkeit: - 1: 3000 - Nur Frauen betroffen Ursache: - Fehlverteilung der Chromosomen bei der Zellteilung  Nur ein X-Chromosom in allen oder einem Teil ihrer Zellen (Mosaik) - Familiäre Häufung oder hohes Alter der Eltern keine Risikofaktoren - 98 % der Schwangerschaften mit Embryonen, die einen Chromosomenbefund 45,X haben, enden während der ersten 12 Schwangerschaftswochen mit einer Fehlgeburt

Symptome - Kleinwuchs: durchschnittliche Körpergröße: 146 cm - Schwellungen an Hand und Fuß der Neugeborenen - Tiefer Haaransatz im Nacken - Pterygium colli (Hautfalte rechts und links vom Hals) - Ein schildförmiger Brustkorb mit weit auseinanderliegenden Brustwarzen - Viele sehr große Leberflecken - Keine oder reduzierte Produktion von Geschlechtshormonen  Unfruchtbarkeit   - Fehlerhafte Entwicklung der Ovarien (an ihrer Stelle bindegewebige Stränge, streak gonads)     - Ausbleiben der Pubertätsentwicklung: Menstruation bleibt aus, sowie die Entwicklung von Busen und Geschlechtsbehaarung    - Bei 10%: Verengung der Hauptschlagader  oft erfolgreiche OP - Bei 12%: andere weniger schwere Herz- Anomalien - Evtl. Nierenfehlbildung   - Später kann es zu Osteoporose kommen

Symptome und Diagnose Kognitive und psychische Symptome: - Intelligenz nicht beeinträchtigt - Verbaler IQ normal - Probleme mit räumlichen Vorstellungsvermögen, Mathematik, Arbeitsgedächtnis, visuelles Gedächtnis. Einige Wissenschaftler nehmen an, dass dies auf Lateralisierungsunterschiede zurückzuführen ist  - Oft wenig Selbstbewusstsein, unreifes Verhalten, Verhaltensstörungen, wenige Freundschaften, Aufmerksamkeits- und Impulsivitätsprobleme  -  Symptomatik kann bei Mosaik abgeschwächt sein Diagnose: - Per Chromosomenanalyse

Therapie Einnahme mit ca. 7 Jahren: Anstieg der Körpergröße - Verabreichung von Wachstumshormonen: Einnahme mit ca. 7 Jahren: Anstieg der Körpergröße - Verabreichung weiblicher Geschlechtshormone im Alter von 12/ 13  Brustentwicklung, Regelblutung, Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane, höhere Körpergröße. Unfruchtbarkeit bleibt - Verabreichung sollte bestenfalls bereits im Kleinkindalter erfolgen - Geschlechtshormonbehandlung muss lebenslang erfolgen um Osteoporose zu verhindern - Wichtig, dass sie in ihrer Kindheit stimuliert werden und ihrem Alter entsprechend behandelt werden       

Studie: Ross et al. Ross et al. (1999) : 12 jährige Turner-Mädchen bekamen Östrogene und wurden während ihrer Pubertät beobachtet  Selbstbewusstsein und Verhalten wurden signifikant besser, soziale Schwierigkeiten nahmen ab Ross et al. (2000) : Versuch mit Placebo vs. Östrogen  Östrogengruppe signifikant besser in verbalen- und Arbeitsgedächtnis- Aufgaben.  Annahme, dass Östrogene wichtige Rolle in kognitiver Entwicklung spielen

Syndrom Ursache Symptome Therapie Williams-Beuren Mikrodeletion am Chromosom 7 durch Spontanmutation während der Meiose Unterschiedl. kog. Behinderung Muskelhypotonie Motorische Störungen Elfengesicht Nur symptomatisch, Heilpädagog. Frühförderung, Krankengymn., Ergotherapie Prader- Willi Paternale Deletion: Stück des vom Vater vererbten Chromosom 15 fehlt Maternale Deletion: 2 Chromosomen 15 der Mutter, keins des Vaters Muskelhypotonie Übergewicht Mandelförmige Augen herabgezogene Mundwinkel Nur Symptomatisch Wachstums-hormontherapie (umstritten) Diät Neurofibro matose Genetische Veränderung Chromosom 17 (Genetische Veränderung Chromosom 22) Café-au-lait Flecken Neurofibrome, Optikusgliom Hyperpigmentierung Lisch-Knötchen ADS Entwicklungsverzögerung Op. Entfernung der Neurofibrome, neuropsycholog Diagn. + Therapie der Lernstörungen PKU Single gene disorder (Chr. 12)  Anhäufung von Phenylalanin  Mangel an Tyrosin, Dopamin Helle Haare & Haut IQ +/- 60 Phenylarme Diät Fragiles X Vermehrte Triplett-Wiederholung auf X, Antizipation Unterschiedlich starke Behinderung Nur Symptom-behandlung Turner Nur bei Frauen: Nur ein X. Evtl. Mosaik Kleinwuchs, IQ normal Wachstums- & Geschlechts-hormone

Quellen Heubrock, D. & Petermann, F. (2000). Lehrbuch der Klinischen Kinderneuropsychologie: Grundlagen, Syndrome, Diagnostik und Intervention. Göttingen: Hogrefe- Verlag. S. 40- 58 Pinel, J. P. J. (2001). Biopsychologie, Forth Edition. Heidelberg: Spektrum Psychrembel (1997). Klinisches Wörterbuch, 158. Auflage. Berlin: Walter de Gruyter Tager- Flusberg, H. (2003). Developmental disorders of genetic origin. In: M.de Haan, & M. H. Johnson (Eds.) The cognitive neuroscience of development, New York: Psychology Press 237- 261. Wikipedia