Wirksamkeit und Sicherheit von Atazanavir/r OD versus Lopinavir/r BID bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten CASTLE: 48-Wochen-Ergebnisse J. M. Molina,1 J. Andrade-Villanueva,2 J. Echevarria,3 P. Chetchotisakd,4 J. Corral,5 N. David,6 M. Mancini,7 L. Percival,7 A. Thiry,7 D. McGrath 7 1Hopital Saint-Louis, Paris, France; 2Hospital Civil De Guadalajara, Guadalajara, Mexico; 3Hospital Nacional Cayetano Heredia, Lima, Peru; 4Khonkaen University, Khonkaen, Thailand; 5Hospital Interzonal Gral. De Agudos Oscar Alende, Buenos Aires, Argentina; 6Brooklyn Medical Centre, Western Cape, South Africa; 7Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA

Studien-Design Internationale, offene, randomisierte Multizenter-Studie über 96 Wochen Screening/Enrollment HIV RNA  5.000 K/ml, jede CD4-Zellzahl Randomisiert n = 883 Stratifiziert : HIV RNA < 100.000 K/ml vs  100.000 K/ml; Geographische Region (1:1) ATV/r 300/100 mg QD (n = 440) LPV/r 400/100 mg BID (n = 443) TDF/FTC 300/200 mg QD TDF/FTC 300/200 mg QD

Studien-Ziele Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 K/ml zu Woche 48 – Hauptanalyse: ITT-NC = F – Weitere Analysen: • ITT-TLOVR • On-treatment-Virologic Response Observed Cases (OT-VROC) Primäres Ziel: Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von ATV/r OD vs LPV/r BID – ∆ -10%, ATV/r-LPV/r Sekundäre Endpunkte: Immunologisches Ansprechen Sicherheit und Verträglichkeit Veränderunge Nüchtern-Lipide Resistenz

Patienten Charakteristika   ATV/r (n = 440) LPV/r (n = 443) Alter, median (min-max) 34 (19-72) 36 (19-71) Weiblich, n (%) 138 (31) 139 (31) CDC Klasse C AIDS, n (%) 19 (4) 24 (5) HIV RNA log10 K/ml, median (min-max) 5.01 (2.60-5.88) 4.96 (3.32-5.88) HIV RNA ≥ 100.000 K/ml, n (%) 225 (51) 208 (47) CD4 Zellen/mm3, median (min-max) 205 (2-794) 204 (4-810) CD4 <50 Zellen/mm3, n (%) 58 (13) 48 (11) Hepatitis B und/oder C Koinfektion, n (%) 61 (14) 51 (12)

Disposition ATV/r (n = 440) n (%) LPV/r (n = 443) Randomisiert 440 443   ATV/r (n = 440) n (%) LPV/r (n = 443) Randomisiert 440 443 Behandelt 438 (99) 440 (99) Abgebrochen vor Woche 48 39 (9) 58 (13) AEs 10 (2) 14 (3) Tod 4 (<1) Keine Wirksamkeit 5 (1) 8 (2) Lost to follow-up 6 (1) Schlecht/nicht compliant 9 (2) Einwilligung zurückgezogen 13 (3) Andere (Schwangerschaft, Studienkriterien nicht mehr erfüllt, andere)

Primärer Endpunkt Virologisches Ansprechen (ITT: NC = F) ATV/r n = 440 Responder (%) (SE) 20 40 60 80 100 Wochen BL 12 24 36 48 4 LPV/r n = 443 HIV RNA <50 K/ml: 78% ATV/r vs 76% LPV/r Geschätzer Unterschied: 1,7 (95% CI, -3,8%, 7,1%) ATV/r ist LPV/r nicht unterlegen (non-inferior) Weitere Analysen: ITT-TLOVR: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 78%, LPV/r 76%; 1,9 (-3.6, 7.4) OT-VROC: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 84%, LPV/r 87%; -3,5 (-8.7, 1.8)

Virologisches Ansprechen (ITT: NC = F) in Abhängigkeit von Viruslast zu Baseline 100 HIV RNA <100.000 K/ml HIV RNA ≥100.000 K/ml 90 82% 81% Responder (%) < 50 K/ml 80 74% 72% 70 60 50 ATV/r 40 LPV/r 30 20 10 n = 217 218 223 225

Ansprechen in Abhängigkeit von CD4-Zahl bei Baseline – Post Hoc Analyse 100 p = 0,51 p = 0,0085 90 80% 80% 78% 78% 80 75% 76% ≥ 200 Zellen/mm3 Responder (%) < 50 K/ml 69% 70 63% 100 ≤ 200 Zellen/mm3 60 50 ≤ 100 Zellen/mm3 50 < 50 Zellen/mm3 40 30 20 10 ATV/r LPV/r n = 222 106 45 58 228 134 29 48 P-values nach Cochran-Armitage Trend Test

Mittlerer Anstieg der CD4-Zellen/mm3: CD4-Veränderung CD4 Mittlere Veränderung (Zellen/mm3) ATV/r n = 440 250 LPV/r n = 443 200 150 100 Mittlerer Anstieg der CD4-Zellen/mm3: 203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r) 50 BL 4 12 24 36 48 Wochen

Unerwünschte Wirkungen – Zusammenfassung ATV/r n = 441 n (%) LPV/r n = 437 Serious Adverse Events (SAEs) 51 (12) 42 (10) Alle Grad 2-4 Therapie-assoziierten AEsa 115 (26) 129 (30) Grad 2-4 Therapie-assoziierte AEs  3%a,b Ikterus 16 (4) Übelkeit 17 (4) 33 (8) Diarrhoe 10 (2) 50 (11) Exanthem 14 (3) 9 (2) Renal AEs aller Grade: 2% in beiden Armen a bis 48 Wochen b Ausgenommen Laborabweichungen als AEs berichtet.

Ausgewählte Laborabweichungen – Grad 3-4 ATV/r n = 441 n (%) LPV/r n = 437 Gesamtbilirubin (>2,5 × ULN) 146 (34) 1 (<1) GPT (>5 × ULN) 8 (2) 6 (1) GOT (>5 × ULN) 9 (2) 2 (<1) Gesamtcholesterin (≥240 mg/dL) 30 (7) 77 (18) Triglyceride (≥751 mg/dL) 15 (4) Hyperglykämie (≥251 mg/dL) Veränderung von Baseline zu Woche 48 Nierenfunktion: Mittleres Serum-Kreatinin: + 0,05 mg/dl ATV/r, + 0,02 mg/dL LPV/r Mediane berechnete Kreatinin-Clearance: 1% Abnahme in beiden Armen

Lipide – Veränderung (%) von Baseline (LOCF) T-Chol LDL-Chol HDL-Chol Non- HDL-Chol TG 60 Veränderung von Baseline (%) * 50 40 30 * * 20 10 Differenz geschätzt (%) -9,5 -2,9 -3,8 -11,6 -25,2 ATV/r LPV/r * p < 0,0001 Bei 2% der Patienten ATV/r vs 7% LPV/r wurde im Lauf der Studie eine lipidsenkende Therapie initiiert

Fazit ATV/r OD ist bei therapienaiven Patienten in Kombination mit TDF/FTC LPV/r BID nicht unterlegen ATV/r war bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung virologisch hochwirksam Bei Regime waren im Allgemeinen gut verträglich mit einer geringen Abbruchrate – Ikterus und Hyperbilirubinämia waren unter ATV/r häufiger – Übelkeit und Diarrhoe waren unter LPV/r häufiger ATV/r führte zu einem signifikant besseren Lipidprofil (TC, TG, non-HDL) im Vergleich zur LPV/r ATV/r plus TDF/FTC ist eine geeignete Option für therapienaive Patienten