Gestationelle und nicht-gestationelle Trophoblasttumore: Leitlinie der AGO C Tempfer Ruhr Universität Bochum

Gestationelle & nicht-gestationelle Trophoblasterkrankungen Aktualisierte Empfehlungen der Kommission Uterus auf Grundlage der S1 Leitlinie (AWMF 032/049) ohne Angabe der Evidenzlevel und Empfehlungsgrade* Herausgegeben von der Kommission Uterus der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. Februar 2015 * Für 2015 vorgesehen als S2k Leitlinie

Gestationelle & nicht-gestationelle Trophoblasterkrankungen Mitglieder des Leitlinienkomitees Prof. Dr. C. Tempfer, Bochum Prof. Dr. L.-C. Horn, Leipzig PD Dr. S. Ackermann, Darmstadt PD Dr. R. Dittrich, Erlangen Prof. Dr. A. Günthert, Luzern (SGGG) Dr. M. Kreissl, Augsburg PD Dr. S. Polterauer, Wien (ÖGGG) Prof. Dr. K.T.M. Schneider, München Dr. H.-G. Strauss, Halle PD Dr. F. Thiel, Erlangen

Definitionen - GTD, NGTD Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTD) - Fehldifferenzierung des Trophoblastepithels - klin. & zytogenet. Heterogenität - benigne bis hochmaligne - 2 Gruppen/8 Entitäten Non-GTD: Raritäten Chorion-Ca d. Ovars Adeno-Ca d. Endometriums mit trophoblastärer Differenzierung MMMT mit trophoblastärer Differenzierung HB, Bronchus, Leber, Pankreas

Definitionen – GTD/Untergruppen GTD: 2 Gruppen (Klinik, Morphologie) - villöse GTD Partialmole, Blasenmole (komplette M.) Invasive Mole - nicht-villöse GTD Plazentabettknötchen (PSN) Hyperplast. Implantationsst. d. Plazentabettes (EPS) Chorionkarzinom, Plazentabett-Tumor (PSTT) Epitheloider Trophoblasttumor (ETT)

Epidemiologie - GTD Blasenmole Blasenmole, GTD - Industriestaaten 1:592 Schwangerschaften (Savage 2010) Blasenmole, GTD - 1/714 Lebendgeburten (Tham 2003) - Inzidenz steigt mit Alter - Asiatinnen höhere Inzidenz als Europäerinnen (x2)

Epidemiologie - GTD Frauen mit Blasenmole entwickeln in bis zu 2% eine persistierende GTD, in 0,1-0,5% ein Chorionkarzinom Chorionkarzinome in ca. 50% nach einer hydatiformen Mole 30% nach einem Abort 20% nach einer normalen Schwangerschaft

Staging – FIGO Scoring System Max. 4 x 8 Pkte FIGO-Score <7: LOW-RISK FIGO-SCORE ≥7: HIGH-RISK

Metastasierungsmuster - GTD Lunge in 80% Vagina (Fornix, suburethral) 30% Becken 20% Gehirn & Leber 10% Darm, Niere, Milz <5% Metastasierung bei Invasiv-destruierende Blasenmole, Chorionkarzinom und PSTT: Metastasen treten in 80% in der Lunge, zu 30% in der Vagina (Fornix, suburethral), zu 20% im Becken, zu 10% im Gehirn und in der Leber, zu <5% am Darm, in der Niere und in der Milz auf.

hCG – Struktur hCG besteht aus 2 Untereinheiten (ɑ, ß) Spezifisch ist die ß-Untereinheit 1% des hCG liegt als freie ß-Untereinheit vor hCG-Tests reagieren über Antikörper mit Epitopen der ß-Untereinheit Semantisch sollte der Begriff hCG benutzt werden (ACOG, RCOG, DGGG/AGO)

hCG – regulär/irregulär, Tests Assay sensitiv f. 6 irreguläre hCG-Formen: hyperglykosiliertes hCG nicked hCG nicked hyperglykosiliertes hCG freie β-Untereinheit ohne C-terminales Ende freie β- Untereinheit freie ɑ-Untereinheit Tests: DPC Immulite total hCG Test (Siemens), U.K. RIA (Charing Cross Hospital, London)

Häufigste Gruppe – villöse GTD

Villöse GTD – Partialmole Update April 2013

Villöse GTD – Partialmole Charakteristika: 90% triploid 2/3 d. Genoms v. Vater – ,androgenetisch‘ Befruchtungsstörung Vergrösserte, blasige Plazenta hCG kann erhöht sein Embryo meist vorhanden, Fehlbildungen Therapie: Evakuierung des Cavum uteri, Anti-D Update April 2013

Statements: Partialmole Nach Diagnose einer Partialmole wird aufgrund des Risikos der Entwicklung einer persistierenden GTD (0,5-2%) eine sequenzielle hCG-Kontrolle alle 2-3 Wochen für 3-6 Monate empfohlen. Für den gleichen Zeitraum sollte eine orale Kontrazeption erfolgen. Update April 2013

Statements: Partialmole Bei persistierenden hCG-Werten für 3-6 Monate nach Kürettage und Diagnose einer Partialmole soll eine Re-Kürettage unter sonographischer Kontrolle erfolgen. Nach Re-Kürettage mit erneuter Diagnose einer Partialmole sollten neuerlich sequenzielle hCG-Kontrollen alle 2-3 Wochen für 3-6 Monate und eine oralen Kontrazeption für 3-6 Monate erfolgen.

Villöse GTD – Blasenmole Meist 46 XX Eizelle ohne weibl. Genom von haploidem Spermium befruchtet, väterliches Genom verdoppelt – ,androgenetisch‘ Vergr. Plazenta, traubenf. Blasen, kein Fetus hCG meist stark erhöht Hyperemesis, Hyperthyreose, Theka-Zysten (30%) Therapie: Saugcurettage, Sono Update April 2013

Klinik – Blasenmole deutlich erhöhte hCG-Werte (>200.000 IU/L) vaginale Blutung (97%) im Verhältnis zum Gestationsalter exzessive Uterusgröße (50%) Hyperemesis gravidarum (25%) Präeklampsie (Hypertonie, Proteinurie) (27%) Hyperthyreose (7%) Trophoblast-Embolie (2%) Theca-Lutein-Zysten (50%) Inkomplette Blasenmole: zumeist Symptome, wie sie bei inkomplettem und verhaltenem Abortus auftreten.

Statements: Blasenmole Aufgrund des aufgelockerten Uterus besteht eine erhöhte Perforations- und Blutungsgefahr. Im Falle stärkerer Blutungen können Uterotonika eingesetzt werden. Die Hysterektomie soll bei lebensbedrohlichen Blutungen erfolgen. Keine Anti-D-Prophylaxe (Rh-Merkmal D nicht exprimiert!) Update April 2013

GTD: Behandlungsspektrum Spontan- regression Minimal toxische Chemotherapie Polychemo- therapie Chemotherapie- resistenz Bei den GTN handelt es sich um ein Spektrum von Erkrankungen mit zum Teil Spontanremmission, zum Teil lassen sie sich leicht mit einer wenig toxischen single-agent Therapie behandeln, zum Teil ist eine Polychemotherapie notwendig, bei dieser letzten Gruppe besteht dann auch die Gefahr der Entwicklung einer Chemotherapieresistenz mit einer massiven Verschlechterung der Prognose.

Statements: Nachsorge Blasenmole Nach Saugkürettage einer Blasenmole soll alle 2-3 Wochen eine hCG-Kontrolle erfolgen. Beim Erreichen negativer hCG-Werte (mind. 3 konsekutive hCG-Bestimmungen innerh. v. 14-21 Tagen unter der Nachweisgrenze) sollen weitere monatliche Kontrollen bis ein Jahr nach der Saugkürettage erfolgen (OC f. 1 a).

Blasenmole – Therapie hCG-Persistenz <1500 IU/L Re-Kurettage möglich Keine prophylaktische CHXT bei fallendem/negativem hCG Wann CHXT? Bei hCG-Persistenz lt. FIGO

hCG-Persistenz – FIGO ≥4 hCG-Werte mit Plateaubildung über mind. 3 Wochen (Tag 1, 7, 14 und 21) hCG-Anstieg ≥10% bei ≥3 Kontrollen über mind. 2 Wochen (Tag 1, 7, 14) Chorionkarzinom hCG-Persistenz >6 Monate nach OP

GTD nach Blasenmole – Diagnostik Sind die Kriterien einer GTD/GTN nach Blasenmole erfüllt, sollen zum Nachweis/Ausschluss von Metastasen CT-Untersuchungen von Thorax und Abdomen und ein MRT des Schädels durchgeführt werden. Eine Ganzkörper-FDG-PET-CT-Untersuchung kann durchgeführt werden.

GTD nach Blasenmole – Therapie Low-Risk (FIGO-Score <7): MTX MTX-Resistenz (Anstieg oder Plateaubildung der hCG-Werte) u. hCG <100 IU/l: Actinomycin D. Wenn hCG >100 IU/l: EMA-CO Alternativ bei MTX-Resistenz auch direkt EMA-CO

GTD nach Blasenmole – Therapie

Statements: Therapie GTD nach Blasenmole Im Falle einer Mono-CHXT sollten bei nicht mehr nachweisbarem hCG (mind. 3 konsekutive hCG-Bestimmungen innerh. v. 14-21 Tagen unter der Nachweisgrenze) noch 3 konsolidierende Gaben erfolgen.

Statements: Nachsorge GTD nach Blasenmole Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Therapie negativ (mind. 3 konsekutive hCG-Bestimmungen innerh. v. 14-21 Tagen unter der Nachweisgrenze), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1Jahr erfolgen.

GTD nach Blasenmole – Therapie Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥7), dem Übergang in ein Chorionkarzinom oder dem Nachweis einer Metastasierung soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema erfolgen

EMA-CO Schema Tag 1 Etoposid 100 mg/m2, i.v. in 500 ml phys.NaCl in 30min Methotrexat 100 mg/m2, i.v., im Bolus Methotrexat 200 mg/m2 in Infusion über 12 Stunden Dactinomycin 0.5 mg, i.v., im Bolus Tag 2 Etoposid 100 mg/m2, i.v. in 500 ml phys.NaCl in 30min Dactinomycin 0.5 mg, i.v., im Bolus Folsäure 15 mg, i.m./oral 4 mal in 12 stündigen Abständen Beginn 24 Stunden nach Methotrexat Tag 8 Cyclophosphamid 600 mg/m2, i.v. in 500 ml phys.NaCl Vincristin (Oncovin) 1.0 mg/m2, i.v., im Bolus alle 3 Wochen Nebenwirkungen: Hämatologische Toxizität mit 30-40% Transfusionen, Leukopenie, selten Thrombozytopenie Dactinomycin = Actinomycin D Für MAC und EMA-CO Monitoring von: Blutbild, Thrombozyten, Leber- und Nierenfunktion Nebenwirkungen: Signifikant mehr als bei Monochemotherapie. Kompletter Haarausfall. Myelosuppression. Mittel bis stark Übelkeit und Erbrechen. Vincristin: Neurotoxität Etoposid: oft dosislimitierende Myelosuppression. ausgeprägter Haarausfall

GTD nach Blasenmole – Therapie Eine Induktionschemotherapie mit 1-4 Zyklen Etoposid 100 mg/m2 d1,2 und Cisplatin 20 mg/m2 d1,2 q7 kann bei Hochrisiko-Patientinnen mit WHO-Score >12 frühe Todesfälle (<4 Wochen nach Therapiebeginn) reduzieren. (Alifrangis 2013)

GTD nach Blasenmole – Therapie CHXT bis negative hCG-Werte (mind. 3 konsek. hCG-Werte innerh. v. 14-21 Tagen unter Nachweisgrenze) Danach 2-3 zusätzliche EMA-CO-Zyklen zur Konsolidierung Bei Versagen von EMA-CO (hCG-Plateau/-Anstieg): platinhaltige Schemata (EP-EMA bzw. BEP)

GTD nach Blasenmole – Nachsorge Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Therapie negativ (mind. 3 konsek. hCG-Werte innerh. v. 14-21 Tagen unter der Nachweisgrenze), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.

Invasive Mole – Fakten Molenzotten im Myometrium Staging: CT-Thorax, CT-Abdomen, Schädel-MRT + gynäkologische Untersuchung (Vaginalmetastasen!) meist am Hysterektomiepräparat fallw. am Abradat

Statements: Invasive Mole Ziel der Therapie ist die Evakuierung des Cavum uteri. Abgeschlossene Familienplanung: Hysterektomie ohne Ovarektomie Nicht abgeschlossene Familienplanung: Chemotherapie – analog zu GTD nach Blasenmole Update April 2013

Chorionkarzinom – Fakten Schlechte Prognose Proliferation Zyto-/Synzytiotrophoblast Angioinvasion, fibrinoide Wanddegeneration Blutungen, Diagnose am Abradat hCG meist >100 000 U/L Hyperthyreose, Übelkeit, Thekazysten >50% Z. n. Blasenmole

Chorionkarzinom – Fakten Starke Blutungsneigung Abrasio unter sonogr. Kontrolle Hysterektomie nur bei lebensbedr. Blutung – Dissemination, Lungenmeta Indikation zur CHXT

Statements: Invasive Mole EMA-CO-Schema Induktionschemotherapie mit 1-4 Zyklen Etoposid 100 mg/m2 d1,2 und Cisplatin 20 mg/m2 d1,2 q7 bei Hochrisiko-Patientinnen mit FIGO-Score >12 Bei hCG-Plateau oder Anstieg Umstellung auf EMA-EP oder BEP-Schema Update April 2013

Chorionkarzinom – Nachsorge Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Therapie negativ (mind. 3 konsek. hCG-Werte innerh. v. 14-21 Tagen unter der Nachweisgrenze) Ev. 2-3 Konsolidierungszyklen monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.

GTD/Blasenmole – Fakten Wiederholungsrisiko 0.5-2% Nach Blasenmole: geburtshilfl. Outcome gleich Nach GTD+CHXT: mehr Aborte, IUFT

Schwangerschaft nach GTD keine Kontraindikation kein höheres Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf, Geburt, fetal outcome 1 Jahr Sicherheitsabstand (= Kontrollzeitraum f. hCG-Kontrollen) Während Chemotherapie Kontrazeption mit Ovulationshemmern Etoposid besonders gonadotoxisch; daher nicht first line-Chemotherapeutikum Prinzipiell ist auch eine Schwangerschaft nach Chemotherapie wegen eines GTN nicht kontraindiziert. Die Erfahrung hat gezeigt, daß solche Patientinnen keinem wesentlich höheren Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf, Geburt und fetal outcome ausgesetzt sind. In einer Auswertung aus 5 Zentren wird eine Schwangerschaftsrate von 77,5% berichtet, fetale Mißbildungen wurden in 2% beobachtet. Dennoch sollten folgende Gesichtspunkte in die Patientenberatung und Therapieplanung einfließen: 1. Zwischen dem Ende der Chemotherapie und dem Eintritt einer Schwangerschaft sollte zumindest ein Sicherheitsabstand von 1 Jahr eingehalten werden. Dies entspricht auch dem Kontrollzeitraum für die HCG-Serumspiegelbestimmungen. Während dieser Zeit sollte für eine sichere Kontrazeption gesorgt werden. 2. Während der Chemotherapie sollte eine Kontrazeption mit Ovulationshemmern durchgeführt werden, damit keine Eizellen während der Chemotherapie die vulnerable Phase der zweiten Reifeteilung durchlaufen kann. 3. Etoposid erwies sich als besonders gonadotoxisch und kommt daher nicht als first line Chemotherapeutikum in Frage.

Zusammenfassung GTD: Fehldifferenzierung des Trophoblastepithels Villöse GTD: Partialmole, Blasenmole, invasive Mole Nicht-villöse GTD: Chorion-Ca Blasenmole: 1:592 Tumormarker: hCG, irreguläre Formen hCG: Hyperthyreose, Theka-Lutein-Zysten, Übelkeit FIGO-Risikoschema, MTX, EMA-CO

Update April 2013 Herzlichen Dank! 43