Hirsutismus, Effluvium und PCOS: Die androgensierte Patientin mit und ohne Kinderwunsch Differentialdiagnose und Therapie PD Dr. R. Seufert M.Sc. Universitätsfrauenklinik Mainz Dir: Prof. Dr. H. Kölbl

Regulation der follikulären Entwicklung und Atresie Wachstum der sekundären Geschlechtsbehaarung anabole Wirkungen ->Muskel psychotrope Wirkungen Libidosteigerung Vasale Effekte Antagonistische Effekte für Estrogene Hemmung der SHBG Synthese Stimulation Erythropoetin -> Niere Androgenabhängige Ovarfunktionsstörungen Sterilität Seborrhoe Akne Hirsutismus Galaktorrhö Androgenetische Alpoezie Diabetogen – metaboles Syndrom Virilisierung Atrophie Brust- Endometrium Normaler Androgenhaushalt Hyperandrogenämie Androgene : Klinische Symptome ohne Hyperandrogämie Hyperandrogenämien ohne klinische Symptome

Differentialdiagnose der Androgenisierung PCO - Syndrom „Late-Onset“ adgrenogenitales Syndrom -> am häufigsten heterozygoter 21-Hydroxylase-Mangel Einzelsymptome z.B. Alopezie, Hirsutismus etc. Ovarielle Tumoren ( Sertoli-Leydig, Granulosa-Theka und Hilus Tumoren) Cushing – Syndrom ( Dexametason-Hemmtest etc.) Medikamente z.B. androgene Anabolika

Diagnostik : Anamnese Klinische Untersuchung Hormone : -> siehe unten ACTH – Test, ggf. Kurzzeit Dexamethason Hemmtest ( -> Ausschluss Cushing) Vag Sono, Sono Nebenniere ggt CT/MRT

Symptomatik: Hirsutismus Klassifikation des Hirsutismus nach Ferriman und Gallwey (1961): Alle 9 Körperregionen werden von 0 (kein Hirsutismus) bis 4 (ausgeprägter Hirsutismus) graduiert. Klinisch: leicht, mittelgradig, schwer Hirsutismus der Brust Grad 3 – 4 nach Ferriman und Gallwey Dokumentation der Therapie

Diagnostik Hyperandrogenämie Hormonbestimmung: Gesamttestosteron/freies Testosteron Nachweis einer Hyperandrogenämie Dihydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) Nachweis einer adrenalen Hyperandrogenämie Sexhormon-bindendes-Globulin Ermittlung der freien Androgene 17α-Hydroxyprogesteron (17α-OHP) Abklärung eines heterozygoten AGS Basisbestimmung der Gonadotropine (LH, FSH), Östradiol, Progesteron Schilddrüsenhormone, Prolaktin Ausschluß Hypo-/Hyperthyreose Nachweis einer hyperprolaktinämischen Ovarialinsuffizienz

Seltene Differentialdiagnosen : Nebennierentumor Amenorrhoe, Testosteron von 1,7 pg/ml Androgenisierung

American Journal of Obstetrics and Gynecology (1935), 29: Erste Publikation PCO amenorrhea, infertility and enlarged polycystic ovaries

Inzidenz : häufigste endokrine Erkrankung USA 4,7% Deutschland 5 % Griechenland 6,8% Spanien 6,7% Süd-Ost - Asien bis zu 12 %

Einteilung von 2003 Konsensus Tagung Rotterdam Hauptkriterien : Olgiomenorhoe, Androgenisierung, Sono : multizyzstische Ovarien Nebenkriterien : Adipositas, Sterilität, Akne, metabolisches Syndrom 2 Hauptkriterien und 1 Nebenkriterium

Klinische Manifestation Beginn der Erkrankung peripubertal Vollbild meist zwischen 20. und 30. Lebensjahr Je länger die Symptome bestehen, desto geringer die therapeutischen Erfolge Compliance eher niedrig Adäquate Therapie nur in weniger als 40% ( Lobo)

Adipositas – vergrößerte Ovarien

Histologie Follikelentwicklungs-und Reifungsstörung Hyperthekosis - Thekomatosis

Theorien zur Pathogenese des PCOS Theorie MechanismusUrsprung Zentrale HypotheseErhöhte GnRH Pulsatilität (primäre Abnormalität) Anstieg der LH Sekretion Periphere HypotheseThekazell-HypertrophieDysregulation von p450 C17alpha Überproduktion von Androgenen Insulin HypotheseDefekt der Insulinsignal- Transduktion Hemmung von SHBG Stimulation des Ovars Synergismus mit LH

Insulin EffectOrgan Directly stimulates steroidogenesisOvary Acts synergistically with LH Ovary to stimulate steroidognesis Stimulates 17-  -hydroxylaseOvary Stimulates or inhibits aromataseOvary, fat Upregulates LH receptorsOvary Promotes ovarian growth and cyst formation Ovary (synergistically with LH and hCG) Downregulates insulin receptorsOvary Upregulates type 1 IGF receptors or hybrid Ovary insulin/type 1 IGF receptors Inhibits IGFBP-1 productionOvary, liver Inhibits SHBG productionLiver Potentiates the effect of GnRH on LH and FSHHypothalamus, Insulin Effects Related to Ovarian Function

Aktuelle Therapien Zielsetzung Abhängig von Symptomkonstellation und Ziel kein Kinderwunsch : Therapie von Hirsutismus - Androgenisierung Zyklusstörungen – Antikonzeption -Dysmenorrhoe metabolisches Syndrom - Langzeitprävention Kinderwunsch -> Besonderheiten Förderung der Compliance wichtig

Different hormone concentrations in obese and non-obese PCO patients (184 samp.) Insler et al. Hum Reprod. 1993

Therapie kein Kinderwunsch Oraler Ovulationshemmer Modifiziertes Hammersteinschema 30  EE plus 10 mg CPA Alternativen : Sprionolacton / GnRh und andere

N = 28 35EE + 12 mg CPA modifiziertes Hammerstein Schema Wegen langer HWZ von CPA nur bis Tag

Müdigkeit Libidoverlust Gewichtszunahme Mastodynie Schwindel Nebenwirkungen von CPA-Therapie: 25 – 30 % Therapie mind. über 6 Monate Nach einem Jahr CPA-Therapie ist keine Besserung mehr zu erwarten. Hoch dosierte CPA-Therapie: Erfolg 65 – 85% Niedrig dosierte CPA-Therapie: Erfolg 60% (Kuhl 1995, Jung-Hoffmann et al. 1993) Lange bestehender Hirsutismus spricht schlechter an. Therapieerfolg:

Alternativen 1 Spironolacton Aldosteron-Antagonist, der kompetitiv mit Dihydrotestosteron Androgenrezeptoren im Gewebe besetzt. Außerdem Hemmung der adrenalen Androgenproduktion. Verbesserung des Hirsutismus bei 2/3 der behandelten Frauen. NW: Meno/Metrorrhagien, Hyperkaliämie Cave : Teratogen ?

Alternativen 2 Flutamid Suffiziente Wirkung bei Hirsutismus und Aknepatienten (Ibenez et al. 1985). In höheren Dosen hepatotoxisch. Finasterid Hemmung der 5a-Reduktase. Keine Anwendung im reproduktionsfähigen Alter, da Anomalien an äußeren Geschlechtsorganen von männlichen Feten auftreten können. bei Frauen bisher nur in Studien GnRh – Analoga : wirksam aber teuer

Differentialdiagnose : Alopezie Narbige Alopezie Entzündung, Traumen und andere Prozesse zerstören den Follikel Alopezie areata Immunprozesse führen zu runden, konfuierenden alopetischen Arealen Diffuse Alopezie Alopezie auf Grund systemischer Einflüsse z.B. Chemotherapie Androgenetische Alopezie Weibliche Form in Parietalregion mit verbliebenem Stirnkranz in 90%

Androgenetic Alopecia Female Pattern Balding Pathophysiology –Miniaturization of follicles –Decreased anagen/ increased telogen –Increased latency Cave TSH

Plus antiandrogene Therapie plus Steigerung des SHBG Norethisteronacetat 0,1 Minoxidil 2,0 Äthanol: IMP (95:5) ad alpha-Östradiol 0,015 Minoxidil 2,0 Äthanol: IMP ( 95:5) ad 100 Spironolacton 1,0 Äthanol: IMP ( 95:5) ad 100 IIM : Isopropylmyristat

Gewichtsreduktion bei Adipositas Gewichtsreduktion von 8 % führt zur Verdopplung der Ovulationen und steigert deutlich den Erfolg von Stimulationsverfahren

Troglitazone and Ovulation Insulin Sensitizer Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, Whitcomb RW, Hanley R, Fereshetian AG, O'Keefe M, Ghazzi MN. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab Apr;86(4):

Metformin Hemmung der Glucoseresorption Hemmung der hepatischen Glukoneogenese Verbessert Glucosetransport in Muskelzelle Verbessert Insulinwirkung auf Glukosecarrier Senkung der freien Insulinkonzentrationen Tageskosten : 5 bis 15 Cent

Metformin bei PCO n = 28 UFK Mainz – 3 mal 850 mg /die Verdopplung der Ovulationsrate – Hirsutismus mäßig verbessert

Metforminstudien : Literatur 34 Studien publiziert : >7500 Patientinnen Effekte : Abnahme der Insulinresistenz Anstieg des HDL – Cholesterins Abfall des freien Testosterons Ovulationsfrequenz steigt bis auf 60 % in Kombination mit Clomiphen bis 70 % ( Glacer 2003) mäßige Abnahme des Hirsutismus vermag Diabetes mellitus Typ II zu präventieren

Metformin und PCO : Es fehlen randomisierte, plazebokontrollierte Studien Keine Daten über Langzeiteffekte z.Z. nur für insulinresistente PCOS – Patientinnen bei off – Label Use -> Patientenaufklärung wichtig -> siehe Endo-Kongress- Dresden 3/2004 „Das PCOS eine Erkrankung der Inneren Medizin “ Protest : Erkrankung der gesamten Medizin

PCOS und Clomifen Ovulationen in 65 bis 70 % aller Patientinnen Kumulative Schwangerschaftsraten etwa 35 % Diskrepanz durch Antiestrogen- Effekt an Cervix, Endometrium ( Endometrium < 8 mm prognostisch schlecht ) Verbesserung durch IUI und Kombination mit Metformin Nie ohne Monitoring – Mehrlinge in 25% Überstimulationen bis zu 5 %

PCOS und high dose FSH Etwa 10% Non Responder Längere Stimulationsdauer Bis zu 25 % Überstimulationen ( Übersicht bei Hamilton 2003) Eizellqualität schlechter Abortrate 25%

In Vitro Maturation Vermeidung von Überstimulationen Keine FSH Gabe von HCG bei 1 cm großen Follikeln Follikelpunktion Spezialmedien

Laparaskopische Therapie „Ovarian Drilling“

Erreichbare Therapieziele Fertilität und PCOS AndrogenämieOvulationStoffwechsel Gewichtsabnahme Metformin Clomifen - ++ ( - ) FSH low-high Cave Überstim In Vitro Maturation Laparaskopische Oberflächenkoag ( + )