1 Regulation der männlichen Sexualfunktion: Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden-Achse Funktion kontinuierlich, nicht klar befristet aber Qualität nimmt ab (Andropause)

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1 1 Regulation der männlichen Sexualfunktion: Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden-Achse Funktion kontinuierlich, nicht klar befristet aber Qualität nimmt ab (Andropause) GnRH FSH LH  Spermiogense  Testosteron  (SHBG) Testes Sertoli Z. (FSH)Leydig Z. (FSH,LH) Pulsfrequenz: 2-3 Std. (Frauen:0,5-2 Std.)

2 2 Natürliche Androgene Produktion: Mann: 7mg/d; zirkadian: Peak am Morgen Frau: 0,7 mg/d Pharmakokinetik:  im Blut gebunden an SHBG (98%)  hoher First pass-Effekt 10 -20 min  Plasma-HWZ 10 -20 min androgene Entwicklung und Funktion männl. Sexualorgane Libido, Potenz, Aggressivität  Haarwuchs  anabole Knochenlängewachstum,Epiphysenschluß  Leber: Proteinsynthese  Muskel: Wachstum, Stärke  Hämatopoese  Sebum  Knochenresorption Frauen: Virilisierung Wirkungen:

3 3 Therapie mit Androgenen Vorbereitung eines Affen zur Gewebeentnahme nach Voronoff um 1920 Lancet 1889

4 4 Synthetische Androgene Wirkungsverlängerung Wirkungsverlängerung nach i.m.- Gabe oder TTS: 17-OH-Acylierung: Testosteron -propionat -heptanoat -enantat orale Wirksamkeit lymphatische System aufgenommen orale Wirksamkeit (zum Teil über das lymphatische System aufgenommen unter Umgehung der Leber) : Testosteronundecanoat Mesterolon (keine Aromatisierung!) Indikationen: –Substitution (inj. Depotpräparate) Hypogonadismus (Andropause?) Pubertas tarda –anabolische  Osteoporose (konsumierende Erkrankungen?) Nebenwirkungen: Leberfunktionsstörungen Kontraindikationen:  Prostatahyperplasie  Prostatakarzinom Methyltestosteron

5 5 Anabole Wirkstoffe (anabole Aktivität >>androgene Aktivität) anabole Wirkung Proteinsynthese  Proteinabbau   Haut  Knochen  Muskulatur & Serum:  Cholesterin  (HDL  )  Phospholipide   Triglyceride  unerwünschte Wirkungen:  Leberfunktionsstörungen (v.a. 17  -Alkyl)  Linksherzhypertrophie  kardiovask. Risiko  (HDL  )  Stimmungsschwankungen, Aggressivität  Frauen: Virilisierung, Zyklusstörungen, Akne  Männer: Spermatogenesestörrung., Azoospermie (reversibel nach mehreren Monaten) orale Verfügbarkeit Verbesserung des Muskelaufbaus chemische Modifikationen zur Verbesserung des Muskelaufbaus in der “Trainingsphase“: Ind.: aplastische Anämie

6 6 Antiandrogene 1.kompetitive Antagonisten am Androgenrezeptor 2.Androgenrezeptor-Antagonisten/Progesteronrezeptor-Agonisten 3.Dihydrotestosteron Synthesehemmer (5  -Reduktasehemmer) sArM 4.SARM –selektive Androgenrezeptor Modulatoren

7 7 Testosteron Prostatakarzinom Indikation:fortgeschrittenes Prostatakarzinom ( zusammen mit GnRH-Analoga, down-regulation der GnRH-Rezeptoren im HVL) UAWs:  Gynäkomastie (70-80%)  Brustschmerzen (70 %)  Hitzewallungen (80%)  Libido   Lebertoxizität (30%, v.a. Flutamid)) kompetitive Androgenrezeptorantagonisten nichtsteroidale Verbindungen: (3/d) (1/d)

8 8 Mann: Prostatakarzinom Prostatakarzinom Hypersexualität („hormonelle Kastration“) (100-200 mg CA/d) UAW:  Spermiogenese   Gynäkomastie   Libido   Leberschaden Frau: schwere Akne (1. Wahl) Hirsutismus androgenetische Alopezie (2 mg/d + Ethinylestradiol) UAW: Feminisierung männlichen Feten KI: Schwangerschaft Indikationen/Dosierung:Cyproteroncetat Androgenrezeptor-antagonist Gestagenrezeptor-agonist

9 9 5  -Reduktasehemmer Finasterid Typ 2 selektiv (Prostata, Leber, Kopfhaut) IndikationenDosierung (mg/d)UAWKI benignes Prostatahyperplasie 2,5-5 Impotenz, Libido  Prostatakarzinom Lebererkrankungen androgenetische Alopezie 1Gynekomastie (dosisabhängig) Cave!: Finasterid senkt die Serumkonz. des Prostata-spezifischen- Antigens (PSA) um 50% und erschwert so die Diagnose maligner Tumoren Prospektive Primärpräventionsstudie (Prostate Cancer Prevention Trial-PCPT) über 7 J.: 19.000 gesunde Männer > 54 Jahren mit unauffälliger Prostata randomisiert 5 mg Finasterid/Tag oder Placebo Placebo-Gruppe nach 7 Jahren: eine hohe Zahl von Karzinomen Finasterid: Karzinome um 25% reduziert aber mit höherem Malignitätsgrad keine Empfehlung für Finasterid zur Prävention eines Prostata-Karzinoms

10 10 SARMs SARMs (fortgeschrittene Entwicklungsstadium) neue Derivate: (Quinolinone, Arylpropionamide, Hydantoine, Tetrahydroquinolone) nicht-steroidale Verbindungen die den Androgenrezeptor gewebeselektiv aktivieren bzw. inhibieren und so gezielt 1.stimulieren die Muskelhypertrophie 2.steigern die Knochendichte 3.und gleichzeitig u. a. verhindern das Prostatawachstum  4.Vorteile einer Steroidersatztherapie ohne die damit üblicherweise korrelierenden Nebenwirkungen Indikationen: Muskelverlust Osteoporose Prostatahypertrophie (männliche Kontrazeption), DOPING

11 11 Antiandrogene 1.kompetitive Antagonisten am Androgenrezeptor sArM 2.SARM –selektive Androgenrezeptor Modulatoren 3.Androgenrezeptor-Antagonisten/Progesteronrezeptor-Agonisten 4.Dihydrotestosteron Synthesehemmer (5  -Reduktasehemmer)

12 12 Hormonelle männliche Kontrazeption Prinzip: Suppression von LH und FSH intratestikulären Testosterons 1.Verminderung des intratestikulären Testosterons  2.Hemmung der Spermatogenese peripheren Testosterons 3.Substitution des peripheren Testosterons zum Erhalt der Androgenität

13 13 Ansätze zur hormonellen mannlichen Kontrazeption 1.Androgene allein Testosteronenanthat, undecanoat (oral, i.m.) 1mal/Woche Testosteronimplantate (unter die Bauchhaut) einige Monate 19-Nortestoseronhydroxyphenylproprionat (i.m. 1mal/3Wochen) 2.Androgene in Kombination mit GnRH-Analoga GnRH-Agonisten: keine ausreichende Spermatogenesesuppression GnRH-Antagonisten: besser als Agonisten, aber wöchentliche Injektionen notwendig 3.Androgene kombiniert mit Gestagenen Prinzip der gonadotropinsupprimmierenden Wirkung der Gestagene wie in der weiblichen Kontrazeption MENT7  -Methyl-19-Nortestosteron DMPADepotmedroxyprogesteronacetat NETENorethisteronenanthat NETANorethisteronacetat ETNEtonorgestrel DSGDesogestrel LNGLevonorgestrel

14 14 1.das Prinzip der hormonellen männlichen Kontrazeption wurde im Vielzahl von kleineren und größeren klinischen Studien (Testosteron in Kombination mit Gestagenen oder GnRH- Antagonisten) bestätigt 2.5 Effizienzstudien (1990 - 2009) Schwangerschaftsraten: niedriger als bei der Anwendung von Kondomen (bei akkurater Benutzung) gleich der Anwendung oraler Kontrazeptiva bei der Frau 3.Multivarianzanalyse der Ergebnisse von 1549 Teilnehmern in 30 zwischen 1990 und 2005 publizierten Studien mit den verschiedensten Hormonen und Kombinationen: Zusatz von Gestagenen zu Testosteron beschleunigt die Geschwindigkeit der Suppression der Spermatogenese volle Reversibilität der Suppression der Spermatogenese ostasiatische und jüngere Männer supprimieren vollständiger als kaukasische und ältere Männer (Liu et al. 2008) 4.trotzdem, bis heute: keine endgültige Steroidkombination und -dosierung festgelegt keine Fortsetzung der Suche nach vermarktbaren Steroidkombination und –applikationsform....

15 15 Ovulationshemmung Ovulationshemmung Ovulationshemmung durch Suppression des:  FSH,  LH und des  präovulatorischen LH-Peaks Bildung zähflüssiges Zervix-Schleimes  Spermienpenetration  Veränderung des Endometriums  Eieinnistung nicht möglich 1. physiologischer 1. physiologischer feed-back 2. Pulsatilität der E2, Prog., FSH und LH  3. Ovulation

16 16 Komponente in hormonaler Kontrazeptiva Östrogene : Ethinylestradiol (EE): ähnliche Potenz, aber höhere Bioverfügbarkeit ( 30–50%) und längere Wirkung (die Ethinylgruppe in EE inaktiviert CYP3A4) als 17  - Estradiol (Bioverfügbarkeit: 3 – 5%), Mestranol (Prodrug von EE) Gestagene Progesteron (Bioverfügbarkeit: < 5%, HWZ: ca. 5 min) synthetische Gestagene (Bioverfügbarkeit: gut, HWZ > 10 h) antiandrogener 17  -Progesteronderivate (mit antiandrogener Teilwirkung):  Cyproteronacetat  Chlormadionacetat  Medroxyprogersteronacetat androgener Nortestosteronderivate (teils mit androgener Teilwirkung)  Gonane: Levonorgestrel, Gestoden, Desogestrel  Estrane: Norethisteron

17 17 Präparatetypen zur hormonalen Kontrazeption Kombinationspräparat (21/7) 2-Stufen-Präparat (22/6) 3-Stufen-Präparat (21/7) Sequenzpräparat (22/6) 2-Phasen-Präparat Kombinationspräparat (24/4) Kombinationspräparat (21/7) mit ÄÄAethinylöstradiol im 7- Tages-Interwall Kombinationspräparat im Langzyklus (84/7) Kombinationspräparat im Langzyklus (84/7) mit ÄÄAethinylöstradiol im 7-Tages-Interwall Kombinationspräparat, kontinuierliche Therapie Gestagenmonotherapie

18 18 Reine Gestagen-Kontrazeptiva Minipille (Tubenmotilität , Zervixschleimsviskosität  ) Depot-Gestagene –Spritze i.m. alle 3 Monate –subkutane Implantate „Postkoitale Kontrazeption“  Ovulation , Nidation  –Levonorgestrel 2 x 750 μg oral (Abstand 12 Std.) spätestens 72 Std. –Ulipristal 1 x 30 mg oral innerhalb von 5 Tagen Sicherheit hormonaler Kontrazeption Methode Pearl-Index (Versagerquote pro 100 Frauen pro Jahr) Ovulationshemmer0,1-1,0 „Minipille“0,5-3,0 Depo-3-Monatsspritze0,3-1,5 subkutane Implantate0 Hormonspirale0,16 Kupferspirale0,9-3 Kondome2-12 postkoitale Kontrazeptiva1-3

19 19 Kontraindikationen und Risiken der hormonalen Kontrazeptiva Risikofaktoren für Thrombosen Prävalenz [%] Relatives Risiko der Thrombose absolut+ orale Kontrazeptiva APC-Resistenz Heterozygot (Faktor V Leiden) 3,0 – 5,0835 Protein-C-Mangel0,1 – 0,5915 Protein-S-Mangel0,1 – 0,568 AT-III-Mangel0,02 – 0,2432 KI:  hormonabhängige Tumoren  Schwangerschaft  schwere Lebererkrankungen  Thrombosen  ev. „Migräne“  Raucherinnen >35J  Stillperiode (nicht Gestagene) Wechselwirkungen 1.kontrazeptive Wirksamkeit  –Enzyminduktoren (z.B. Antiepileptika)  beschleunigter Abbau –Antiinfektiva (Darmflora   Konjugatenspaltung  ) –Laxantien  unsichere Darmpassage  Konjugatenspaltung  2.Östrogene sind Enzyminduktoren  Wirkung von z.B. oraler Antidiab. 

20 20 Therapeutische Ko-Indikationen Hormonaler Kontrazeption unregelm äß iger Zyklus niedrig dosierte Kombinationspr ä parate ggf. Sequenzpr ä parate Dysmenorrh ö en niedrig dosierte Kombinationspr ä parate Hypermenorrh ö en gestagenbetonte Pr ä parate pr ä menstruelles Syndrom niedrig dosierte Kombinationspr ä parate Akne, Hirsutismus Pr ä parate mit anti-androgener Wirkung polyzystische Ovarien Kombinationspr ä parate + GnRH-Antagonisten Endometriose Gestagene, GnRH-Antagonisten fibrozystische Mastopathie gestagenbetonte Pr ä parate

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