Sayana, Yaz, Qlaira: Indikationen, Wirkungen, Nebenwirkungen C Tempfer Klinische Abteilung für Allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitätsfrauenklinik Wien

Neues orales Kontrazeptivum Östradiolvalerat/Dienogest Qlaira® Neues orales Kontrazeptivum Östradiolvalerat/Dienogest Östradiolvalerat statt Ethinylöstradiol 26 Tage-Regime + 2 Plazebos 2008 zur Zulassung eingereicht

Qlaira®

Qlaira® Centers for Disease Control and Prevention, May 2001 peak: sexuelle Aktivitä, Promiskuität

Qlaira® Centers for Disease Control and Prevention, May 2001 peak: sexuelle Aktivitä, Promiskuität

Qlaira® Centers for Disease Control and Prevention, May 2001 peak: sexuelle Aktivitä, Promiskuität

Östradiolvalerat E2V ist ein 17ß-Östradiol (E2)-Ester, entspricht daher dem natürlichen, körpereigenen E2 E2V wird rasch resorbiert und zu E2 hydrolysiert 1mg E2V entspricht 0.76 mg E2

Qlaira® Rationale: mögliche Vorteile E2V vs. EE2 Schnellere Metabolisierung Geringerer Enfluss auf Leber (Hämostase, SHBG) Geringerer Einfluss auf Lipidmetabolismus Geringere Bioverfügbarkeit

Studien

Studien

Studien Unadjusted PI (patient plus method failure): poster presentation at ESC in Prague 2008 Unadjusted PI (patient plus method failure): 18-35 years: 0.94 18-50 years: 0.73 Adjusted PI (method failure): 18-35 years: 0.39 18-50 years: 0.33 13 pregnancies occurred during treatment 12 pregnancies occurred in women aged 18–35 years Pregnancy was the result of method failure (n = 6 [including 1 unclassifiable case] and subject failure (n = 7)

Studien 13 pregnancies occurred during treatment 12 pregnancies occurred in women aged 18–35 years Pregnancy was the result of method failure (n = 6 [including 1 unclassifiable case] and subject failure (n = 7)

Studien 13 pregnancies occurred during treatment 12 pregnancies occurred in women aged 18–35 years Pregnancy was the result of method failure (n = 6 [including 1 unclassifiable case] and subject failure (n = 7)

Studien Metabolic effects and haemostasis vs. Trigynon® (ACOG in 05/2008) Haemostasis vs. Microgynon® (ESC in Prague and ESHRE in Barcelona)

Studien

Studien

Studien (poster presentation at ESC in Prague 2008) Lower number of bleeding/spotting days with Qlaira compared to low-dose EE2 pills (Miranova) Shorter and lighter withdrawal bleeding Higher share of women without bleeding (20% per cycle with Qlaira vs. to 8% with EE2/LNG)

Studien

Studien Bleeding pattern Intracyclic bleeding/spotting: Slightly increased with Qlaira compared to low-dose EE2 pills; light intensity 100 90 40 Women (%) 30 20 10 1† 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Cycle

Characteristics Qlaira® Contraceptive efficacy comparable to other COCs Safety and tolerability profile Minimal metabolic impact, lowest liver estrogenicity (E2 vs. EE2) Qlaira versus Miranova (20 µg EE2 / 100 mg LNG): Shorter and lighter bleeding Increased rate of non-bleeding cycles Increased rate of spotting

Sayana® Fakten 104 mg/0.65 ml Injektionsspritze s.c. alle 3 Monate (91±7 Tage) 30% Reduktion der MPA-Dosis Pearl Index? Effektivität in Abhängigkeit von Alter, BMI? Amenorrhoerate? Nebenwirkungsprofil? Dysmenorrhoe/Endometriose?

Sayana® Fakten s.c. vs. i.m. langsamer, gleichmässiger, geringere Dosis unterdrückt Gonadotropine kontrazeptive Wirkungsschwelle innerh. 24h keine zusätzliche Verhütung – d1-5 Menses nach OC: d1-7 nach letzter Pille

Mittlere MPA Serum- Konzentration (ng/ml) Pharmakokinetik Innerhalb v. 24h den notwendigen Serumspiegel erreicht Kontrazeptive Wirksamkeits-Schwelle (0,2 ng/ml)2 SAYANA™ (n=42) 50 100 150 200 Mittlere MPA Serum- Konzentration (ng/ml) Time (days) 1 2 3 4 1 Jain J. et al. Contraception 2004;70(1):11-18. 2 Rahimy et al. Contraception 1999;60:209-214.

Mean (SD) MPA Serum Concentration (ng/mL) Injektionsstelle Serum MPA Konzentration-Zeit-Profil pro Injektionsstelle Mean (SD) MPA Serum Concentration (ng/mL) Time (days) 2.5 2 1.5 1 0.5 30 60 90 120 Thigh Abdomen Toh YC et al. Clin Ther. 2004;26:1845-1854.

Ovulation Toh YC et al. Clin Ther. 2004;26:1845-1854.

Ovulation Jain J et al. Contraception 2004;70:11-18.

Blutungsmuster 3 Populationen n=1065 (1 Jahr); n=722 (1 Jahr); n=266 (2 Jahre) 18-49a; 18-35a MPA s.c. alle 91±7 Tage Amenorrhoerate nach 12 Monaten: 52-64% nach 24 Monaten: 71% kein Unterschied – BMI

Arias et al. 2006

Arias et al. 2006

Alter, BMI Arias et al. 2006

Kontrazeption 2 Populationen n=1787; USA/EU/Asien 36 PZ in N-Am, S-Am (n=722); 64 PZ Eu, As (n=1065) 18-49a; 16 023 Monatszyklen kumulative Schwangerschaftsrate Einfluss von Ethnie, Alter, BMI

Population/BMI Jain et al. 2004

Ergebnisse Studie beendet 489/722 (68%); 856/1065 (80%) Amenorrhoerate 55% nach 12 mos Pearl-Index: 0 Nebenwirkungsprofil adäquat AEs: Gewicht, Cephalea, Akne, Libido Gewichtszunahme: 1.7 (± 4.5)kg n. 12 mos

Effizienz

Nebenwirkungen Studie beendet 489/722 (68%); 856/1065 (80%) Amenorrhoerate 55% nach 12 mos AEs

Gewichtszunahme Gewichtszunahme gering; im Mittel 1.5kg/12 mos manche Individuen nehmen stark zu Mainwaring et al. 1995 LNG n=44; MPA n=22; Norethindron p.o. (n=5) für 12 mos

Gewichtszunahme Gewichtszunahme gering; im Mittel 1.5kg/12 mos manche Individuen nehmen stark zu Mainwaring et al. 1995 LNG n=44; MPA n=22; Norethindron p.o. (n=5) für 12 mos kein signifikanter Unterschied 1 Frau +60 pds, 1 Frau +40 pds

Gewichtszunahme

Gewichtszunahme n=240 (Le et al. 2009) prospektiv; 36 mos Beobachtung Prädiktor Gewichtszunahme nach 6 Monaten >5% ¼ vs. 3/4 der Frauen 0.6 vs. 8.0kg n. 12 mos 1.48 vs. 10.9kg n. 24 mos 2.49 vs. 11.0kg n. 36 mos BMI <30, Parität, Appetit

Gewichtszunahme

Gewichtszunahme

Ovulation Ovulation nach Absetzen 97.4% nach 1 Jahr früheste Ovulation nach 1 Woche erste Ovulation im Mittel n. 30 Wochen Jain et al. 2004

Knochendichte Banks et al. 2001 17 Studien Gestagenkontrazeption; n=1529 (Anwenderinnen), n=2086 Kontrollen 68% der Daten: MPA Ergebnis: BMD-Reduktion 0.5-1

Knochendichte

Knochendichte Simon & Shulman 2006 BMD-Verlust 2-4a danach Stabilisierung bei -5% BMD (0.5 SD) Therapieende prämenopausal - BMD in der Postmenopause: kein Unterschied ever vs. never

Prädiktoren Knochendichteverlust (Rahman 2010) n=95; DMPA; >5% BMD loss n. 24 mos 45/95 (47%) >5% BMD loss Multivariate Analyse Smoking OR 3.9 (1.3-12.0) +Calcium intake OR 0.8 (0.6-0.9) +Parity OR 0.5 (0.3-0.8)

Knochendichte Knochendichte (BMD) Abnahme 104 mg vs 150 mg DMPA Geringere Abnahme in der Hüfte, signifikant geringere Abnahme im Lendenwirbelbereich im ersten Jahr der Anwendung Total Hip BMD SAYANA Depo-Provera CI 150 mg P-value* Year 1 Median % Change -1.40 (n=166) -1.95 (n=162) 0.165 Year 2 Median % Change -3.30 (n=106) -3.60 (n=101) 0.724 Lumbar Spine BMD SAYANA Depo-Provera CI 150 mg P-value* Year 1 Median % Change -2.35 (n=166) -3.40 (n=162) 0.021 Year 2 Median % Change -4.30 (n=106) -5.00 (n=102) 0.191 *Between-group difference (Kruskal-Wallis test) Kaunitz AM et al. Abstract COGI; 2005; Athens, Greece. Jain J. OBG Management Aug.2005; Vol.17, No.8: 33-43

Knochendichte Knochendichte (BMD) WHO-Statement1: … „Es gibt keinen Grund zur Beschränkung in der Anwendung und Dauer von DMPA bei Frauen im Alter von 18-45 Jahren. […] überwiegen die Vorteile der Anwendung gegenüber den theoretischen Bedenken punkto Frakturrisiko.“… In über 30 Jahren der Anwendung von DMPA konnte keine erhöhte Frakturinzidenz festgestellt werden.2 Allgemeine Empfehlungen zum Thema Knochengesundheit: Risikofaktoren: Alkohol, Nikotin, Essverhalten,Bewegungsmangel,… Nutzen-Risiko-Abwägung, Ausreichend Calcium und Vit-D Zufuhr wird Frauen jedes Alters empfohlen 1 WHO statement on hormonal contraception and bone health, Contraception 73 (2006), 443-444 2 Westhoff C. Contraception 2003; 68:75-87

Odds Ratio (95% Confidence Interval) Venous Thromboembolism Sicherheit Kardiovaskuläres Risiko - DMPA ist nicht mit erhöhtem Risiko venöser oder arterieller kardiovaskulärer Risken verbunden1 – im Vergleich zu COC´s kein Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen Contraceptive Odds Ratio (95% Confidence Interval) Stroke Acute Myoc. Infarction Venous Thromboembolism cOCs 1.412 (0.90-2.2) 4.56 (2.30-9.06) 4.324*† (2.88-6.49) DMPA 150 mg 0.931 (0.58-1.48) 0.521 (0.06-4.38) 1.271 (0.63-2.57) *Significantly increased from never-users as a reference group †For women <35 years of age COC = combined oral contraceptive WHO. Contraception 1998;57:315-324. WHO. Lancet. 1996;348:505-510. WHO. Lancet. 1997;349:1202-1209. WHO. Lancet. 1995;346:1575-1582.

Zusammenfassung Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Sayana®: Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Nebenwirkungsrate Amenorrhoerate Geringer BMD-Verlust Endometriose

Zusammenfassung Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Sayana®: Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Nebenwirkungsrate Amenorrhoerate Geringer BMD-Verlust Endometriose

Zusammenfassung Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Sayana®: Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Nebenwirkungsrate Amenorrhoerate Geringer BMD-Verlust Endometriose

Zusammenfassung Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Sayana®: Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Nebenwirkungsrate Amenorrhoerate Geringer BMD-Verlust Endometriose

Zusammenfassung Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Sayana®: Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Nebenwirkungsrate Amenorrhoerate Geringer BMD-Verlust Endometriose

Zusammenfassung Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Sayana®: Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Nebenwirkungsrate Amenorrhoerate Geringer BMD-Verlust Endometriose

Zusammenfassung Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Sayana®: Geringe MPA-Dosis Maximale kontrazeptive Effizienz Nebenwirkungsrate Amenorrhoerate Geringer BMD-Verlust Endometriose

YAZ® – mehr als nur eine Pille? Zulassung als Kontrazeptivum 03.2006 von der FDA 07.2008 von der österreichischen Behörde Zulassung für die Behandlung moderater Akne 10.2006 von der FDA Zulassung für die Behandlung emotionaler und physischer Symptome verbunden mit PMDD bei Frauen mit Verhütungswunsch 01.2007 von der FDA Approved für alle 3 Indikationen in US, Südafrika, Asien und einigen Europäischen Ländern

YAZ® YAZ® wird 24 Tage lang täglich eingenommen, gefolgt von einer 4-tägigen Einnahmepause (24/4 Schema) Das einnahmefreie Intervall ist somit kürzer YAZ® ist pro 28-Tage-Zyklus 3 Tage länger antimineralokortikoid und antiandrogen wirksam Durch die 31-Stunden Halbwertszeit von DRSP1 erstreckt sich die Aktivität in das einnahmefreie Intervall 20ug EE 3mg DRSP Yasminelle wird wegfallen 1. Blode et al., 2000 58

Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007 YAZ® bei Akne Zwei Placebokontrollierte Studien insgesamt 1.072 Teilnehmern über 6 Zyklen durchgeführt Teilnehmerinnen 14 - 45 Jahren alt mittelschwere Akne In beiden Studien zeigte YAZ® im Vergleich zu Placebo eine signifikant (p<0.0001) größere Abnahme der entzündlichen, nicht entzündlichen und Gesamt-Akneläsionen zum Ausgangswert Die grösste Reduktion zeigte sich bei Frauen zwischen 14 und 22 Jahren. Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, Niknian M, Sampson-Landers C, Korner P, Marr J. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone /20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception (in press) Koltun W, Lucky A, Sampson-Landers C, et al. A randomized controlled trial of a low-dose COC containing ethinylestradiol 20mcg + drospirenone 3mg in the treatment of acne vulgaris: i) reduction in acne lesions, and investigator global assessment. XVIII World Congress of Gynaecology & Obstetrics (FIGO) Kuala Lumpur, Malaysia, 5–10 November 2006 Lucky A, Koltun W, Sampson-Landers C, et al. A randomized controlled trial of a low-dose COC containing ethinylestradiol 20mcg + drospirenone 3 mg in the treatment of acne vulgaris: ii) lesion counts, hormone levels and patient satisfaction. XVIII World Congress of Gynaecology & Obstetrics (FIGO) Kuala Lumpur, Malaysia, 5–10 November 2006 Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007 59

Effektive Besserung der Akne mit YAZ® Reduktion der Akneläsionen (%) -10 -20 -30 -40 -50 -60 Baseline Zyklus 1 Zyklus 3 Zyklus 6 YAZ® Studie 1 YAZ® Studie 2 Placebo Studie 1 Placebo Studie 2 Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007

YAZ® effektive Verringerung aller Akneläsionen Studie 2 Studie 1 offene geschlossene offene Komedonen geschlossene Komedonen Papeln Pusteln Komedonen Komedonen Papeln Pusteln -2 -4 Veränderung der Durchschnittswerte der Akneverläsionen vom Ausgangswert -6 p=0.0119 p=0.0269 -8 p=0.0693 p=0.0269 -10 p=0.0002 p=0.0002 p=0.0076 Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, Niknian M, Sampson-Landers C, Korner P, Marr J. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone /20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception (in press) Koltun W, Lucky A, Sampson-Landers C, et al. A randomized controlled trial of a low-dose COC containing ethinylestradiol 20mcg + drospirenone 3mg in the treatment of acne vulgaris: i) reduction in acne lesions, and investigator global assessment. XVIII World Congress of Gynaecology & Obstetrics (FIGO) Kuala Lumpur, Malaysia, 5–10 November 2006 Lucky A, Koltun W, Sampson-Landers C, et al. A randomized controlled trial of a low-dose COC containing ethinylestradiol 20mcg + drospirenone 3 mg in the treatment of acne vulgaris: ii) lesion counts, hormone levels and patient satisfaction. XVIII World Congress of Gynaecology & Obstetrics (FIGO) Kuala Lumpur, Malaysia, 5–10 November 2006 p=0.0016 -12 YAZ® Placebo Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007 61

Definition von PMDD 1. DSM-IV, 2000

YAZ® bei PMDD – Crossover Studie Frauen werden für drei Behandlungszyklen randomisiert Nach der Wash-out Phase eines behandlungsfreien Zyklus gehen sie in die drei Zyklen der jeweils anderen Behandlung Veränderungen werden mit DRSP und Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) -Skala bewertet Frauen zwischen 18 – 40 Jahren PMDD bestätigt Zufallsverteilung YAZ® n=34 YAZ® n=232 Placebo n=30 Wash-out cycle Das Studienkonzept war eine Doppelblindstudie, nach dem Zufallsprinzip, einem Placebo Crossover Konzept, bestehend aus zwei Menstruationszyklus langen Qualifizierungsperiode, drei Behandlungszyklen entweder mit DRSP/EE oder einem Placebo (Behandlungsperiode 1), einem behandlungsfreien Ausspül-Zyklus, drei Menstruationszyklen mit einer Gegenbehandlung (Behandlungsperiode 2) sowie einem endgültigen Post-Studie-Besuch. 511 Frauen bewarben sich und 299 Teilnehmerinnern entsprachen den Auswahlkriterien. Vor der Zufallsverteilung zogen 9.4% der 299 Teilnehmerinnen ihrer Zustimmung zurück, 14.7% vergassen den Nachfolgetermin und 54.5% entsprachen nicht den Kriterien der Studie. Daraufhin wurden 64 Teilnehmerinnen, bzw. 21.4% der 299 Teilnehmerinnen, nach dem Zufallsprinzip ausgewählt zur Einnahme eines Studienmedikaments in Behandlungsperiode 1, mit 34 Teilnehmerinnen in Gruppe 1 mit einem OC und 30 in Gruppe 2 mit einem Placebo. 14 Teilnehmerinnen der Gruppe 1 und 11 Teilnehmerinnen der Gruppe 2 vervollständigten die Folge. Anzumerken ist, dass, obwohl die 11 Teilnehmerinnen in Gruppe 2 die Placebo/ DRSP-EE-Behandlung vervollständigten, nur 9 Teilnehmerinnen als Vervollständiger galten, mit sechs zur Verfügung stehenden vollen Zyklen der Daily Record of Severity of Problems Raten. Pearlstein TB, Bachmann GA, Zacur HA, et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005;72(6):414–21 YAZ® n=19 Placebo n=20 Pearlstein et al. 2005 63

YAZ® – Veränderungen der gesamten DRSP Mit YAZ® wird zum Ende beider Behandlungsperioden ein stärkerer Rückgang der DRSP Punkte beobachtet als mit einem Placebo Behandlungs-ende Periode 1 Behandlungs-ende Periode 2 Beide Behandlungs-zyklen 10 BL2 57.5 BL 71.3 YAZ® BL 69.8 –10 Placebo –20 DRSP Wert Diese Abbildung zeigt die Veränderung der Ausgangswerte der Daily Record of Severity of Problems Werte für Behandlungsperioden 1, 2, und für beide Behandlungszyklen. Die Durchschnittswert der letzten fünf Tage vor der Menstruation für die 21 Einheiten wurden zusammengefasst und stellen die Gesamtsumme der “Daily Record of Severity of Problems” Werte dar. Hier sind die Daten für die ITT population (n=64) dargestellt. In grün die Ergebnisse mit einer aktiven Behandlung (DRSP/EE), in grau die Ergebnisse mit einem Placebo. Die Gesamt- DRSP-Werte (Einheiten 1-21) im Ausgangswert für Behandlungsperiode 1 lagen bei 71.3 und bei 69.8 für jeweils die aktive und die Placebo- Behandlung. Zum Ende der Behandlungsperiode 1, waren diese Werte um 48% (34 Punkte Reduktion) reduziert im Falle der aktiven Behandlung, und um 29% (19.9 Punkte Reduktion) im Falle der Placebo Behandlung. Die Ausgangswerte lagen zu Beginn von Behandlungsperiode 2 bei 57.5 und 40.0 jeweils für die aktive und die Placebo-Behandlung. Obwohl diese Werte nicht zu den ursprünglichen Ausgangswerten zurückkehrten, stiegen sie dennoch während der Ausspül-Zyklen. Zum Ende von Behandlungsperiode 2, wurden diese Werte um 30% (17 Punkte) gesenkt während der aktiven Behandlung und um 19% (7.5 Punkte) bei der Placebo- Behandlung erhöht. Beim Modell, das beide Behandlungen kombiniert, lagen die geschätzten Daily Record of Severity of Problems Veränderungswerte bei -22.94 im Falle einer aktiven Behandlung und bei -10.46 bei einer Behandlung mit einem Placebo. Pearlstein TB, Bachmann GA, Zacur HA, et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005;72(6):414–21 –30 –40 Ausgangswert:* 71.3 69.8 57.5 40.0 *Ausgangswerte im Verhältnis zu den Werten vor jeder Behandlungsperiode (der ersten oder zweiten) Pearlstein et al. 2005 64

PMDD Crossover Studie – signifikante Reaktionen mit YAZ® CGI-I Reaktion Reaktionsraten ( 50% Senkung der DRSP Werte) lagen bei 42.9% mit YAZ® vs. 19.5% mit einem Placebo Reaktion auf Behandlung (signifikante oder sehr spürbare Verbesserung der CGI-I Skala) mit YAZ® war mehr als doppelt so hoch wie mit einem Placebo 80 70 60 50 40 30 20 10 Behandlung reagiert haben (%) Anteil der Frauen, die auf die Pearlstein TB, Bachmann GA, Zacur HA, et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005;72(6):414–21. Die Clinical Global Impressions- Improvement (CGI-I) Skala ist ein Mass mit einer Einheit (1=sehr verbessert bis 7= sehr verschlechtert). Dieses wurde zur Definition der Reaktion benutzt (ein Wert von 1 oder 2, entsprach sehr viel oder sehr verbessert) YAZ® Placebo Pearlstein et al. 2005 65

YAZ® bei PMDD – Verbesserungen der Lebensqualität Teilnehmer beider Studien füllten den validierten Fragebogen zur Lebensfreude und -zufriedenheit aus “Endicott Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire” (Q-LES-Q) Einheiten werden mit Zahlen von 1 – 5 bewertet, wobei die höhere Zahl für eine bessere Lebensqualität steht Gleiche Verbesserungen wurden in beiden Studien beobachtet1,2 Verbesserungen werden auch beobachtet in den Werten der Skala zu prämenstruellen Spannungen “Premenstrual Tension Scales” (p<0.05 vs. Placebo in beiden Studien)1,2 Q-LES-Q Einheiten 1–14 (Studie der Parallelgruppe)1 16 14 12 10 8 6 4 2 * *p<0.05 Veränderung der Ausgangslage Yonkers KA, Brown C, Pearlstein TB, et al. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005;106(3):492–501 Pearlstein TB, Bachmann GA, Zacur HA, et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005;72(6):414–21 YAZ® Placebo 1. Yonkers et al. 2005; 2. Pearlstein et al. 2005 66

Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) Angiotensin I + Estrogen Renin substrate (angiotensinogen) Angiotensin II - Increased plasma volume - Increased blood pressure in susceptibles - Water retention-related symptoms (edema, bloating, weight gain, breast tension) Renin Hauptziel: zu großen Natriumverlust vermeiden und Blutdruck stabilisieren Kidney: Enzyme renin produced. This catalyzes in the blood stream the conversion of the precurser peptide angitensinogen (renin substrate), which is produced in the liver to the inactive peptide AG I. This comes to the lung where the ACE catalyzes the conversion to AG II. This has a variety of effects in the organism. One is to stimulate the adrenal gland to release Ald. This has again a variety of effects and increases the Na retention and potassium elemination…. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (Abk. RAAS) ist eine Kaskade von verschiedenen Hormonen und Enzymen, die im wesentlichen den Salz- und Wasserhaushalt des Körpers steuern. Zusätzlich ist RAAS eines der wichtigsten blutdruckregulierenden Systeme des Körpers. Am Anfang der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Kaskade steht die Freisetzung des Enzyms Renin aus spezialisierten Anteilen des Nierengewebes, dem sogenannten juxtaglomerulären Apparat. Dieser besteht aus spezialisierten Zellen des Blutgefäßes, das das Nierenkörperchen (Glomerulus) mit Blut versorgt (Vas afferens oder zuführendes Gefäß), aus der sogenannten Macula densa: spezialisierte Zellen des Harnkanälchens, welches in der Nähe des Vas afferens verläuft, und aus spezialisierten Zellen des Bindegewebes (Mesangiumzellen). Der juxtaglomeruläre Apparat misst den Blutdruck im Vas afferens, den Salzgehalt des Harns im Harnkanälchen und reagiert zudem auf Signale des vegetativen Nervensystems und verschiedener Hormone. Myoepithelzellen der Vasa afferentia bilden und speichern die Renin-Granula. Folgende Einflüsse führen zu einer vermehrten Freisetzung von Renin: Verminderte Durchblutung des Nierenkörperchens, verminderter Blutdruck, gemessen an den Blutdrucksensoren (Barorezeptoren) des Vas afferens, Abnahme der Flüssigkeitsmenge, die in den Nierenkörperchen abfiltriert wird (verminderte glomeruläre Filtrationsrate GFR), Erniedrigte Konzentration von Kochsalz (genauer von Chlorid-Ionen) im Harn (gemessen an den Salz-Sensoren der Macula densa), Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Renin wird also immer dann freigesetzt, wenn der Blutdruck abfällt und/oder ein Verlust an Kochsalz und Wasser (und damit Blutvolumen) auftritt. Das in den Nieren freigesetzte Renin wirkt als eiweißspaltendes Enzym (Protease) und spaltet aus dem in der Leber gebildeten Eiweiß Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I ab. Dieses wiederum wird von einem weiteren Enzym (Angiotensin Converting Enzyme oder ACE) in das Oktapeptid Angiotensin II umgewandelt. Dieses ist das Endprodukt der Enzymkaskade, welches seine Wirkung im Körper entfaltet. Wirkung [Bearbeiten] In erster Linie bewirkt Angiotensin II eine starke Verengung der feinen Blutgefäße (Vasokonstriktion), was direkt zu einer Erhöhung des Blutdruckes führt. In den Nieren führt Angiotensin II zu einer Verengung vor allem derjenigen Gefäße, die Blut von den Nierenkörperchen (Glomeruli) wegführen, die sogenannten Vasa efferentia. Dadurch erhöht sich der Gefäßwiderstand im Abflussbereich der Glomeruli und damit auch der Blutdruck in den Kapillarschlingen der Nierenkörperchen. Da der Druck in den Kapillarschlingen wiederum die primär treibende Kraft für die Filtration darstellt, kann dank diesem Mechanismus die Filtration in den Nierenkörperchen trotz verminderter Nierendurchblutung aufrechterhalten werden. In der Nebennierenrinde führt Angiotensin II zu einer Freisetzung des Hormons Aldosteron. Dieses fördert in den Nierenkanälchen den Rücktransport von Natrium und Wasser aus dem Urin ins Blut, wodurch der Kochsalzgehalt des Blutes und das Blutvolumen steigen. In der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) führt Angiotensin II zu einer vermehrten Freisetzung des antidiuretischen Hormons (auch ADH oder Vasopressin genannt). Dieses Hormon führt zu einer verminderten Wasserausscheidung durch die Nieren und dient somit ebenfalls der Konservierung von Wasser. Am zentralen Nervensystem (ZNS) führen die verschiedenen Hormone zu einem vermehrten Salzhunger und lösen Durstgefühl aus. Alle diese Effekte führen in ihrer Gesamtheit zu einer Erhöhung des Kochsalz- und Wassergehaltes des Körpers, damit zu einem größeren Blutvolumen und damit schließlich zu einem höheren Blutdruck. Die Hormone des RAAS helfen also mit, Blutdruckabfälle durch Salz- und Volumenverluste zunächst durch vermehrte Konservierung der verbleibenden Salz- und Wasserreserven zu kompensieren, um sie dann durch vermehrte Zufuhr (über Durst und Salzhunger) zu korrigieren. Eine überschießende Aktivierung des Systems wird durch negative Rückkopplung vermieden. So hemmen ein höherer Blutdruck, Angiotensin II und auch Aldosteron die Freisetzung von Renin. Klinische Bedeutung [Bearbeiten] Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist das Ziel verschiedener Medikamente, die meist der Behandlung des hohen Blutdruckes dienen: Direkte Hemmer des Enzyms Renin. Als erster Arzneistoff wurde Aliskiren im März 2007 in den USA und im August 2007 in Europa zugelassen. Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-Hemmer) verhindern die Bildung von Angiotensin II. Alternativ kann die Wirkung des Angiotensin II an seinem Wirkungsort, nämlich am Angiotensin-Rezeptor blockiert werden (Angiotensin-Rezeptor-Blocker oder AT1-Antagonisten). Auch die Wirkung der sekundär freigesetzten Hormone (ADH und Aldosteron) kann pharmakologisch beeinflusst werden (zum Beispiel: Aldosteronantagonisten). Na+/water retention K+ elimination Drospirenone Progesterone Aldosterone 67

Drospirenon Drospirenon : Blockiert Aldosteron-Rezeptor Natrium-/Wasserausscheidung, Gewichtsstabilisierung, Blutdruckstabilisierung Reduziert PMS Antiandrogene Aktivität Fette, Insulin Sensitivität, Haut

Mean percentage change in body weight from baseline 150 µg desogestrel/30 µg ethinylestradiol (n = 317) % change Yasmin® (n = 310) Cycles p < 0.0001 Foidart et al., 2000

Body weight Change from 1.5 Estradiol 1 mg (n=220) baseline in mean body ANGELIQ (n=221) weight, kg 1 0.5 Cycle number 1 3 7 10 13 -0.5 ANGELIQ®: Change in Body Weight in the Endometrial Safety Study As noted earlier, estrogen stimulates angiotensinogen and leads to an increase in aldosterone. The consequent increase in sodium and water retention causes weight gain. With ANGELIQ, the antialdosterone activity of drospirenone counteracts this effect, allowing women to maintain or even lose weight. In the 1-year endometrial safety study, mean body weight for all groups was comparable at baseline (71.3 kg in the estradiol group, and 72.6 kg in the ANGELIQ 2 mg/1 mg group). Estradiol monotherapy increased body weight from 0.4 to 0.8 kg. ANGELIQ 2 mg/1 mg significantly reduced body weight at each treatment cycle (P<.001) and by the end of the study, women receiving this dose had lost an average of 1.2 kg. References Archer D, Thorneycroft I, Foegh M, et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of drospirenone-estradiol combinations when used for hormone therapy. Submitted 2005. Schering AG, data on file (Clinical Study Report A02827). -1 -1.5 Archer D et al. Submitted 2005 (modified) 70

Change in the incidence of somatic symptoms in the luteal phase Baseline After 6 cycles of Yasmin® * * *p<0.001 Apter D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:37–51

Thromboserisiko? Dezember 2009: „Die jetzt vorliegenden Studien belegen, dass Spironolacton …. gegenüber LNG, … ein 1,6 bis 2fach erhöhtes Thromboserisiko haben.“

BMJ 2009;339:b2890 In users of oral contraceptives containing drospirenone we found an incidence of venous thromboembolism of 7.9 per 10 000 woman years and an adjusted rate ratio of 1.64 (1.27 to 2.10) when compared with oral contraceptives containing levonorgestrel, ….

The importance of comparing new users with long term users (EURAS-Studie) OC1 OC2 Event Rate Comparison between long term and short term users Time

VTE Incidence Rate vs. Time No OC, 5M OC A, 3M OC A, 5M No OC Incidence Time Actual Incidence Example:

EURAS results: Impact of age and BMI on VTE risk during OC use VTE/10,000 WY 10 20 30 40 50 60 57,1 33,0 22,9 53,1 22,2 17,5 19,2 6,2 3,1 30+ [25-30[ BMI <25 <25 25-39 40+ Age

EURAS: Preferential prescribing of Yasmin to women with risk factors for VTE

Drospirenon - Thromboserisiko YAZ™ Ist ein niedrig dosiertes, effizientes orales Kontrazeptivum mit 3 mg Drospirenon und 20 g EE und dem 24/4-Tage Schema Ist bei Frauen mit Kontrazeptionswunsch sehr gut zur Behandlung mittelschwerer Akne geeignet Ist das erste kombinierte orale Kontrazeptivum, das klinisch nachweisbar bei der Behandlung emotionaler und physischer Symptome von PMDD signifikant wirksam ist Drospirenon - Thromboserisiko 78