IUGR Entdeckung - Behandlung - Monitoring Gyn Allround, Hurgharda, Samstag 16.30 - 17.15 KTM Schneider Frauenklinik rechts der Isar TU München

SGA oder IUGR ? Untergewichtig Small for gestational age SGA IUGR noch keine Aussage über Gefährdungsgrad 5. oder 10. Perzentile (5 / 10 % aller Feten) SGA IUGR ca. 50% genetisch kleiner Fetus kontinuierliches Wachstum auf niedrigem Niveau nicht zwangsläufig gefährdet, 2 wö. Kontrollen ca. 50% exogene oder endogene Einflüsse: Wachstumspotential kann nicht beibehalten werden nutritive Deprivation, Hypoxämie, bleibende neurologische Schäden DS Def. + Verfolgung Rempen CBL Zellwachstum wenn 5. Perzentile dann entgehen einige potentiell gefährdete der intensivierten Betreuuung ( erniedrigte Sensitivität aber höhere Spezifität) genetisch kleine Feten zeigen in der Regel kontinuierliches Wachstum auf ihrem individuellen Perzentilenniveau und sind nicht zwangsläufig gefährdet weitgehende Unbedenklichkeit voraussichtlich größter Profit Präeklampsie früh aufgetreten schwere fetale IUGR 2

IUGR symmetrisch / asymmetrisch Zellhyperplasie Zellzahl - 16.SSW Zellhypertrophie Zellgröße > 16. SSW Symmetrische IUGR (30%) (irreversibel) Intelligenzdefekte Asymmetrische IUGR (70%) (reversibel) Nutritiv Glykogenreserven in Leber abgebaut AU KU = (Umverteilung Reversibel / irreversibel Zellwachstum wenn 5. Perzentile dann entgehen einige potentiell gefährdete der intensivierten Betreuuung ( erniedrigte Sensitivität aber höhere Spezifität) genetisch kleine Feten zeigen in der Regel kontinuierliches Wachstum auf ihrem individuellen Perzentilenniveau und sind nicht zwangsläufig gefährdet weitgehende Unbedenklichkeit voraussichtlich größter Profit Präeklampsie früh aufgetreten schwere fetale IUGR Triggerung chemorezeptopren Aortenbogen: Blutumverteilung: Glykogenreserven in Leber abgebaut AU---, ACM +++ KU gleich Umverteilung 16 . SSW Zellzahl bis 32. SSW Zellhyperplasie 32. SSW – ET Zellgröße je nach schädigendem Agens Hemmung der Zellproliferation Chron. Zentralisation Chromosomale Aberrationen Fehlbildung virale Infektionen (CMV) Drogen, Alkohol mütterliche Erkrankung – gefäßrelevant Path. Plazentaveränderungen Praeeklampsie FW-Menge 3

Intrauterine Retardierung (IUGR) Sprachentwicklung (30%) Kurzzeitmorbidität Langzeitmorbidität Letalität Hypoxie / Azidose Polyglobulie Hypoglykämie Wachstumsdefizit. (20%) Sprachentwicklung (30%) Neurol. Defizite (40%) KHK* Art. Hypertonie Diabetes m. II Metabol.Syndrom 4 - 8 fach *Barker DJ. The long-term outcome of retarded fetal growth. Clin Obstet Gynecol 1997; 40:853-63

Perinatale Mortalität und intrauteriner Fruchttod* % ca. 20 % sind unerkannte IUGR Jahr * BAQ-Daten ca. 100.000 / Jahr

Gebäralter > 35 Jahre * % * Daten der PAG 1981-2005

Untergewichtigenrate und Mutteralter* % Jahre * Daten der PAG 1995-1997, n= 1.7 Millionen, Voigt und Schneider, 2001, Geburtsgewicht ≤ 2499 g

Rate der untergewichtigen Feten der BRD* nach Alter und Körpergewicht der Mutter * Daten der PAG 1995-1997, n= 1.7 Millionen, Voigt und Schneider, 2000

Rauchen und Untergewichtigenrate* % 14,3 15 11,3 9,6 10 8,4 6,2 5 64.426 79.142 29.094 35.109 8.509 1 - 5 6 -10 11 - 15 16 - 20 21 – 60 Zig./Tag * Daten der PAG 1995-1997, n= 216.280 Raucherinnen in der Schwangerschaft, Voigt und Schneider, 2000

Erkennung des SGA - Feten mittels Ultraschall* UItraschallparameter Pos. Prädiktionswert Plazentagrading 16 % Femurlänge 19 % Biparietaler Kopfdurchmesser 33 % Fetales Schätzgewicht 45 % Oligohydramnion 55 % Kopf- / Abdomenumfang 62 % Metaanalyse aus 38 prospektiven Studien (1975-2009)

Verbesserte Erkennung des SGA - Feten * Individuelle Schätzgewichte unter Einbeziehung von: Mütterl. Länge Mütterl. Ausgangsgewicht Fetales Geschlecht Ethnische Herkunft Gardosi et al. Lancet, 1992 FP-Rate - 25% FN-Rate - 25%

Behandlungsansätze bei IUGR* Methode Wirkprinzip „Side effects“ Hämodilution Mikrozirkulation Niedrige HWZ, Lungenödem, RES 1 TNS / PDA Sympathikolyse Kurzfristig, RR 2 NO Perfusion RR 3 Glukose Substratangebot O2-Verbrauch , Lactat , pH 4 Aminosäuren Substratangebot Harnstoff , NH3 , pO2 ,pH 5 Proteine Substratangebot FG und PNM 6 O2 Oxygenierung VO2 nach Absetzen, Blutumvert. IVH? 7 1 Klein et al. 1991 5 Lawrence et al. 1982, Karsdorp et al. 1982, Philipps et al. 1984 2 Kubista et al. 1989, Schneider et al. 1992 6 Benny et al. 1978, Metcoff et al. 1981, Carlton et al. 1984 3 Campbell et al. 2000 7 Bekedam et al. 199, Arduini et al. 1992 4 Rush et al. 1989

Anpassungsmaßnahmen des IUGR - Feten Massnahme Konsequenz Utilisierung der Leber Glykogenreserven Abnahme Bauchumfang Reduktion Bewegungsdauer Energieeinsparung Blutumverteilung Erhalt der Vitalfunktionen Retikulozytenvermehrung mehr Sauerstoffträger Anärobe Glykolyse Azidose

Fetale Hypoxämie / Azidose ZNS-Dysfunktion Chemorezeptorenstimulation Spätdezelerationen Blutflußumverteilung Motorik Fetale Atmung Fetale Bewegung Hypotonie Blutflußabnahme Nieren (Oligurie) Lunge Darm Blutflußzunahme Gehirn Herz Nebenniere

Frühe Diagnostik Monitoring US Biometrie, AFI (SGA) DS Art. umb. Uteriner Doppler DS Art. cerebri Umbilicaler Doppler (IUGR) Venöse DS CTG (Oxford) 15

DS für SIH und SGA/IUGR Früherkennung Weitsstellung der Spiralarterien durch Verlust der Muscularisschicht Im Zuge der Trophoblastinvasion

Schneider KTM: Prospektive Studien 1996-2001 Prospektive Studien zum Doppler-Screening in den Aa. uterinae (high risk Kollektive) Autor Jahr n SSW notch Präeklamps., IUGR Harrington et al. 1996 1326 19-21/24 bilat. 77% Sens. PPIH, PPV 29% Frusca et al. 1997 456 20-24 bilat. in 78% Probleme Harrington et al.1997 652 12-16 bilat. Odds ratio 42 PPIH, 8.6 IUGR Mires et al. 1998 6579 18-20/22-24 bilat. in 52%, persist: 72%, PPV: max. 27% Kurdi et al. 1998 1092 19-21 ø OR 0.11 PPIH bilat. OR12.8 PPIH Jacobovitz et al. 1998 492 3. Trim. ø in 3%Probl. unilat. in 42% Probl. bilat. in 95% Probl. Albaiges et al. 2000 1780 23 bilat. In 32% PPIH, in 21% IUGR Overall: bilat. Sens. 72-95%, PPV max. 32% Schneider KTM: Prospektive Studien 1996-2001

Persistierender notch um 20 SSW … was teilen Sie Ihrer Patientin mit ?? SIH/Präeklampsie 10 x Frühgeburtlichkeit 4 x IUGR 6 x Vorzeitige Lösung 20 x *Agarwal, Neera, Suneja, Amita, Arora, Sunita, Tandon, Om Prakash & Sircar, Sabyasachi Journal of Obstetrics and Gynaecology Research  30 (6), 402-408..2004 **Kurdi W, Fayyad A, Thakur V, Harrington K. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Nov 10;117(1):20-3

High risk Low dose aspirin nach path. Art ut. Doppler 20. SSW Design: Prospektive, randomisierte Managementstudie* n =1022 Art ut. DS 17-23 SSW 216 pathol. 103 113 100 mg ASS Kontrolle IUGR < 3. P. / Präeklampsie n.s. Schwere Kompl. OR 0.43 (CI 0.21-0.84) Alle Kompl. OR 0.41 (CI 0.35-0.45) Harrington K, Kurdi W, Aquilina J, England P, Campbell S, Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15:13-8

mit ASS Kontrollgruppe Cochrane Database 2008, Issue 3 Evidenz der ASS Gabe 51 kontrollierte Studien, n= 36.500 Entbindung < 37 SSW RR 0.93 (CI 0.89-0.98) SGA RR 0.92 (CI 0.85-1.00) Neonat. Mortalität RR 0.84 (CI 0.74-0.96) 0.7 0.8 0.9 1.0 mit ASS Kontrollgruppe Cochrane Database 2008, Issue 3

Ebrashi et al. Croat Med J. 2005 Oct;46(5):826-31 ASS ab ersten Trimenon? n = 139 high risk Schwangerschaften Bilat. Notch / PI > 90. P. 14-16 SSW 74 65 100 mg ASS Plazebo 19% IUGR 32% IUGR 8% schwere Form 22% schwere Form Ebrashi et al. Croat Med J. 2005 Oct;46(5):826-31

Reverse flow in Art. umb. in 10-14 SSW Prospektive Studie 2970* Inzidenz, n=11 (0.4%) Davon 7 Trisomien zusätzlich 2 Herzvitien 4 TOP Nur 1 Fet überlebte * Borrell A, Martinez JM, Farre MT, Azulay M, Cararach V, Fortuny A. Am J Obstet Gynecol 2001 Jul;185(1):204-207

IUGR-Rate und klinische Befunde bei Blutumverteilung* Parameter DS o.B DS BS (n=136) (n=90) IUGR-Rate 14 (10%) p <0.05 19 (21%) Op. wg. Distress 16 (12%) p < 0.05 23 (26%) NICU 3 (2%) p < 0.01 11 (12%) Fehlbildungen 2 (1.5%) p < 0.05 8 (9%) Neonatale Mortalität 0 (0%) p < 0.05 3 (3.3%) Schneider KTM, Huber A. et al. Frauenarzt 1997;38:452-8

IUGR + Brain sparing A. cerebri media A. cerebri anterior nur intermittierend Brainsparing dann „Normalisierung“ = Dekompensation Hinweis auf terminalen Breakdown der Autoregulation Brainsparing persistierend besser korreliert mit perinatal outcome (Frontalhirn anhaltend bevorzugt perfundiert) A. cerebri anterior Dubiel UOG 2002; 10:117-121 24

PNM (odds ratio) bei pos., absent und reverse flow in der A. umb.* SSW 26 27 28 29 30 31 32 33 34 PED ø 224 148 97 64 42 28 18 12 AED 1364 896 593 388 258 168 112 72 49 RED 3995 2374 1563 1933 633 449 296 195 85 Karsdorp et al. Lancet 1994;344:1664-68

Follow up in Abhängigkeit der Flußmusterpathologie (Art. umb.)* Normaler Fluß zero - reverse flow Mortalität vor Entlassung 4% 14% 27% Schwere Behinderung n. 2 Jahren 2% 8% 13% Tod oder Behinderung n. 2 Jahren 10% 30% 46% * Ergebnisse EUROGRIT-Studie 2/2000

Doppler CRT in „high risk“ Kollektiven Erstautor Jahr Perinatale Mort. n Sign. Trudinger 1987 289 p=0.17 Tyrell 1990 789 p=0.33 Hofmeyr 1991 1686 p=0.27 Newnham 1991 2231 p=0.26 Almstrom 1992 2657 p=0.13 Johnstone 1993 4986 p=0.11 Pattison 1994 5198 p=0.10 Omzigt 1994 6838 p=0.01 0 0.5 1 1.5 2 Metaanalyse n = 8 24.674 sign. Reduktion der PNM im high risk Kollektiv Prospektive randomisierte, klinisch kontrollierte Studien

Kasuistik 1 (K.M.) Erstvorstellung: 19-jährige Schwangere, 27+4 SSW I-Gravida, 0-Para Zuweisung wegen IUGR Keine Präeklampsie-Zeichen

Aufnahmebefunde Ultraschallbefunde Kasuistik 1 - KM Aufnahmebefunde Ultraschallbefunde Biometrie mit Wachstum < 3. Perzentile, SG 570 g Fruchtwassermenge unauffällig

Aufnahmebefunde Dopplerbefunde Kasuistik 1 - KM A. umb. Nullfluss ACM untere Norm (10. P.) DV > 95. Perz. A. ut. bds > 95. P., notching

Verlauf Stationäre Aufnahme mit Bettruhe 3 x tgl. CTG (davon 1x STV) Kasuistik 1 - KM Verlauf Stationäre Aufnahme mit Bettruhe 3 x tgl. CTG (davon 1x STV) Tgl. Doppler-Sonographie Lungenreife-Induktion (2x 12 mg Celestan) TORCH Serologie unauffällig Einschluss in die EUROGRIT Studie

Euro-GRIT - Studie Sofortige versus verzögerte Entbindung Kein Unterschied in der Gesamt-Mortalität beider Gruppen  Lungenreife-Induktion zur Reduktion der Morbidität kann durchführt werden. Lancet. Thornton et al, Lancet 2004

EUROGRIT Entbindungsmodus und Kurzzeit follow up sofort aufgeschoben Sectio 93% 81% Apgar 5 min< 7 7% 5 % Totgeburt + neonat. Tod 12% 11% Mortalität vor Entlassung 9,1% 8,3% * Lancet 2004;364:513-20. The GRIT Study group

Neonatale Morbidität EUROGRIT-Studie Entbindung sofort aufgeschoben Intubation 30% 19% NEC 6% 4% Hirnblutungen 24,5% 23,5% Krampfereignisse 2% 1% PVL/ Ventrikulomegalie 16% 14% * Lancet 2004;364:513-20. The GRIT Study group

Follow up nach 2 Jahren EUROGRIT Studie* Entbindung sofort aufgeschoben (n=290) (n=283) Mortalität 12% (9,1%) 11% (8,3%) normale Entwicklung 81% 84% schwere Behinderung 7% 4% Cerebralparese 5% 1% Griffith´s DQ < 70 5% 4% * Lancet 2004;364:513-20. The GRIT Study group

Verlauf  3 Tage später Dopplerbefunde A. umb. Reverse-Flow Kasuistik 1 - KM Verlauf  3 Tage später Dopplerbefunde A. umb. Reverse-Flow ACM < 5. P. DV >> 95. Perz V. umb. Pulsationen

Verlauf Kind: Sectio ♀, 490g, APGAR 3/5/7, art. NS-pH 7,13 Kasuistik 1 - KM Verlauf Sectio Kind: ♀, 490g, APGAR 3/5/7, art. NS-pH 7,13 Entlassung bei ET+19: milde BPD Keine ICH ROP I°

Kasuistik 2 (M.G.) Erstvorstellung: 45-jährige Schwangere, 29+4 SSW IV-Gravida, III-Para 2 unauffällige Spontangeburten 1 Frühgeburt 25. SSW vor 8 Jahren wegen vorz. Blasensprung, Kind gesund Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, nicht medikamentös therapiepflichtig TORCH-Serologie unauffällig, keine AC

Aufnahmebefunde Ultraschallbefunde Dopplerbefunde Kasuistik 2 - MG Aufnahmebefunde Ultraschallbefunde Unauffällige Morphologie Biometrie mit Wachstum < 3. Perzentile Fruchtwassermenge unauffällig Dopplerbefunde A. umb. 95. Perzentile ACM normal DV normal V. umb. monophasische Pulsationen

32+2 SSW Intrauteriner Fruchttod Kasuistik 2 - MG Verlauf 32+2 SSW Intrauteriner Fruchttod Pathologischer Befund: Dystropher Fet ohne Fehlbildungen Plazenta mit ausgedehnten, teils frischen Infarktbereichen

n = 53, 24-35 SSW, IUGR < 2.5 Perz., ARED flow Perinatale Mortalität in Abhängigkeit von der venösen Dopplerpathologie n = 53, 24-35 SSW, IUGR < 2.5 Perz., ARED flow PNM 34% Je weiter weg vom fetalen Herzen die Venen kompromittiert sind, desto höher ist die PNM ! ARED der IVC 5 x ARED DV 8.2 x Pulsationen UV 18 x   Gramellini D, Piantelli G, Verrotti C, Fieni S, Chiaie LD, Kaihura C. Clin Exp Obstet Gynecol 2001;28(1):33-39

Follow up in Abhängigkeit der arteriellen Flußmusterpathologie (Art Follow up in Abhängigkeit der arteriellen Flußmusterpathologie (Art. umb., ACM) Zu venösen Dopplerflussmustern liegen bis dato keine Langzeit follow up - Daten vor ! Autor Jahr n Muster Nachbeob. Ergebnisse Gerber et al. 2006 69 ARED 5 Jahre 18% neurol. Dysfunktion Kutschera et al. 2002 16/14 ARED/ACM 3-6 Jahre identisch schlechtes outcome Wienerroither et al. 2001 23 /38 ARED 7 Jahre Sign. Schlechtere intellekt. u. neuromot. Entwicklung gg.über Kontrollgruppe Skrablin et al. 2000 114 path. DS 3 Jahre 16% neurol. Dysfunktion Montenegro et al. 1998 88 ARED 5 Jahre 14% neur. Handicap Scherjon et al. 1996 105 ACM, UA 6 Mon beschleunigte Myelinisierung Valcomonico et al. 1994 20/40 ARED 18 Mon. 12% bei zero-, 35% bei reverse flow neurol. Handicap

Doppler-flow Muster bei Hypoxie* Fetale Gefäße silent stat early redistrib. late redistrib. decompensat. A.c.m. (distal) A.c.m. (proximal) Ac.ant. A.c. post. Carotis int. Carotis int. comm. Aorta A.umb. A.renalis A.iliaca ext. A. femoralis Pulmonal valve Aortic valve Mitral valve Tricuspidal valve Vena cava inf. Ductus venosus Vena umb. (ADF) (RDF) (ADF) (RDF) (RDF) (Puls.) * Clerici et al. Biol Neonate 2001; 79:246-253

n = 60; 24-34 SSW; ∆ t Diagnose Entbindung: 6 Tage (0-68) Tage ARED flow - Begleitpathologie* n = 60; 24-34 SSW; ∆ t Diagnose Entbindung: 6 Tage (0-68) Tage ACM 97% IUGR 87% Art. ut. notch 85% AFI 80% Hyperechogener Darm 43% PE, HELLP 35% D.V. ARED 31% Art.umb. Zero flow 50% D.V. ARED 31% PNM 22 % Art.umb. reverse flow 50% PNM 16 % PNM 49 % Hayna et al. Dissertation Charite´Berlin 2003 44

Zeitsequenz pathol. Dopplerbefunde bei IUGR* Studiendesign: prospektiv Kollektiv: 26 IUGR < 5. Perz. < 32 SSW Doppler: Art. umb. Art. cer. media, Ductus ven. CTG: Comput. System (Dawes Redman Kriterien) Entbindung: STV < 2.2 > 120 Min Frühe Veränderungen (15-16 Tage) Späte Veränderungen (4-5 Tage) Ductus ven. RF UA RF Ductus ven. RI 40% 38% 18% Art. umb. RI Art. c.m. RI (100%) (90%) 10% PNM 58% PNM Ferrazzi et al. Ultrasound Obstet Gynecol 19:140-46;2002

Wertigkeit des CTG Sehr sensitiv … aber sehr unspezifisch d.h. > 50 % der vermeintlich pathol. Muster sind falsch positiv Vorwarnzeit nur 1-4 Tage !

Mutter Fet indirekt Fet direkt Einflussfaktoren auf das fetale Herzfrequenzmuster Mutter Blutdruck, Hämodynamik Oxygenierung Körperhaltung Medikamente, Genußmittel Körpertemperatur, Blutdruck, Hämodynamik Oxygenierung Gestationsalter Medikamente Infektion Kindsbewegungen Verhaltenszustand ZNS-Regulation Fet indirekt Fet direkt

Zeitsequenz der Testpathologie vor der Dekompensation path. art. Doppler - 21 Tage red. Kindsbewegungsdauer red. Fruchtwassermenge - 14 Tage Brain sparing Effekt path. CTG, zero flow 1997 - 7 Tage red. KBW-Zahl - 3 Tage red. Tonus n= 52 IUGR Feten < 5. Perzentile Gnirs, Schneider 1996 48

IUGR Management Trial: DS versus CTG* Parameter DS CTG P (n = 214) (n = 212) Untersuchungsanzahl 4.2 8.2 p<0.01 Hospitalisation (ø Tage) 31.3 45.5 p<0.01 Einleitung 10.3% 21.7% p<0.01 Sectio (fetal distress) 5.1% 14.2% p<0.01 NICU 35.5% 43.4% p<0.01 *Schwedische Multicenterstudie, Almström et al. Lancet 1992 ;340:936-40

Vorgehen bei IUGR r.d. Isar Stationäre Aufnahme ab „Brain sparing“ Erweiterte Diagnostik Intensiv-Überwachung Lungen- reifung Symptomatische Maßnahmen Karyotyp Infektion Fehlbildung Echo 2-3x/d K-CTG/STV bis 1x/d Doppler 1x/wo AFI/Biometrie 2x12 mg Celestan falls Geburt < 7d erwartet wird Bettruhe Nikotinverzicht Antihypertensiva ? HAES ? Nitro ? Cave: Fenoterol < 30 SSW > 30 SSW Entbindung insbes. bei persist. Spätdezelerationen STV < 3,0 ms ARED-Flow Ductus venosus Entbindung bei (A)RED-Flow (Art. umbil.)