Krankheitsbild und/oder auch ein kosmetisches Problem? Hyperandrogenämie Krankheitsbild und/oder auch ein kosmetisches Problem? F. Fischl

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Hyperandrogenämie Über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel Klinische Symptomatik einer Hyperandrogenämie  Hyperandrogenämie muss jedoch nicht zu einer Androgenisierung führen – abhängig von Anzahl der Androgenrezeptoren in der Haut  Nicht alle Patientinnen mit klinischen Zeichen einer Androgenisierung haben eine Hyperandrogenämie – rassisch, familiärer und genetischer Hintergrund Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Der normale Androgenhaushalt Die biologische Wirkung ist abhängig von:  Anzahl der Rezeptoren im Zielgewebe  Affinität der Substanz zum Rezeptor  Zellspezifische Rezeptorwirkung  Aktivität und Spezifität lokaler androgenmetabolisierender Enzyme im Zielgewebe  Androgenkonzentration Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 3

Androgenisierung der Frau: häufigste endokrine Erkrankung  USA 4,7 %  Deutschland 5 %  Griechenland 6,8 %  Spanien 6,7 %  Süd- Ost - Asien bis zu 12 % Griebe 2003 Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Nur in freier Form biologische Wirkung ! Freies Hormon (%) SHBGa-Bindung (%) CBGb-Bindung (%) Albumin-Bindung (%) Testosteron 1,4 66 2,3 30 DHT 0,5 78 0,1 21 DHEA 3,9 7,9 88 Östriol 1,8 37 61 Bindung der Steroide an SHBG aSHBG: sex-hormon-bindung-globulin bCBG: corticosteroid-binding-globulin (Karck et al. 2002) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Androgene kommen aus Ovar und Nebenniere und werden peripher konvertiert  Zona glomerulosa (Außenschicht): Bildung von Aldosteron  Zona fasciculata (Mittelschicht): Bildung von Cortisol  Zona reticularis (Außenschicht): Hauptort der Androgensynthese Unmittelbare biosynthetische Vorstufen der vier Hauptgruppen (Mineralcorticoide, Glucocorticoide, Androgene, Östrogene) sind Pregninolon, Progesteron und 17 – OH Progesteron (C21-Steroide) NNR: Tag/Nachtrhythmus: sekretorische Aktivität vor allem in den späten Nacht und frühen Morgenstunden Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Differenzialdiagnose der Ätiologie des Hirsutismus (nach Gagliardi 1987) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Ursachen der Hyperandrogenämie Ovarielle Hyperandrogenämie Adrenale Hyperandrogenämie Kombinierte adrenale & ovarrielle Hyperandrogenämie Rittmaster et al. 1997 Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 8

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Auswirkungen von Störungen im Androgenhaushalt  Übergewicht (abdominale Form) von mehr als 20%  Hirsutismus, Akne, Seborrhoe  Androgenetischer Haarausfall - Effluvium, Alopezie  BTK: monophasisch oder später BTK-Anstieg  Unausgeglichene oder mangelhafte Lutealfunktion  Polyzystische, oft vergrößerte Ovarien  Rezidivierende Ovarialzysten (Karck 2004) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Symptomatik der Hyperandrogenämie Hyperandrogenämische Ovarialfunktionsstörung  Häufigste Form der gestörten Ovarialfunktion  Bei sek. Amenorrhoe: in 50 % Hyperandrogenämie  Bei Oligomenorrhoe: in 35 - 40 % Hyperandrogenämie, 10 % kombinierte Formen (Hyperandrogenämie, Hyperprolaktinämie)  Bei Corpus Luteum-Insuffizienz: in 10 - 20 % Hyperandrogenämie (Karck 2004) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 10

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Differentialdiagnose Hyperandrogenämie in der Gynäkologie  Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS)  „late-onset“ adrenogenitales Syndrom heterozygoter 21-Hydroxylase-Mangel  Ovarielle Tumoren (Sertoli-Leydig, Granulosa-Theka und Hilus Tumoren)  Nebennierenrindentumor  Cushing – Syndrom (Dexametason-Hemmtest etc.)  Medikamente z.B. androgene Anabolika Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Diagnostik Hyperandrogenämie Hormonbestimmungen  Gesamttestosteron/freies Testosteron Nachweis einer Hyperandrogenämie  Dihydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) Nachweis einer adrenalen Hyperandrogenämie  Sexualhormon-bindendes-Globulin (SHBG) Ermittlung der freien Androgene  17α-Hydroxyprogesteron (17α-OHP) Abklärung eines heterozygoten AGS  Basisbestimmung der Gonadotropine (LH, FSH), Östradiol, Progesteron, Schilddrüsenhormone, Prolaktin Ausschluss einer Hypo-/Hyperthyreose Nachweis einer hyperprolaktinämischen Ovarialinsuffizienz Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 12

Diagnostik Hyperandrogenämie Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen Hyperandrogenämie: ACTH-Test:  Überschießender Anstieg von 17α-OHP Verd. auf 21-Hydroxylasedefekt  Anstieg von 17α-OHP < 2,5 ng/ml: Ausschluss 21-Hydroxylasedefekt  Kein Anstieg von Cortisol: NNR-Insuffizienz Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 13

Diagnostik Hyperandrogenämie Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen Hyperandrogenämie: Dexamethasonhemmtest  Dexamethason hemmt die ACTH-Freisetzung und damit die endogene Steroidproduktion. Indikation: DD Hyperandrogenämie, DD Cushing-Syndrom  Cushing-Syndrom ausgeschlossen, wenn Cortisolspiegel im Nüchternblut < 50 ng/ml  Langzeittest zur Therapiekontrolle bei Suppression der NNR Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 14

Diagnostik Hyperandrogenämie Hirsutismus/Ovarfunktionsstörung Kurze Anamnese Virilisierung Oligo-/Amenorrhoe ) Anamnese/Status +/- Typische Anamnese Keine Virilisierung Normale Menstruation Testosteron und/oder DHEA-S leicht erhöht Testosteron normal DHEA-S normal Testosteron und /oder DHEA-S stark erhöht LH / 17-OHP normal Suppression durch OC erhöhtes LH Erhöhtes 17-OHP Idiopathischer Hirsutismus MRI/CT Sono DST Cortisol erhöht PCOS AGS Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Tumor 15 Cushing

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Late onset AGS Late-onset-AGS  Heterozygoter Enzymdefekt  Manifestation: Adoleszenz, junges Erwachsenenalter  Klinik: Virilisierungserscheinungen wie Hirsutismus und Akne, sekundäre Amenorrhoe Pat. mit late-onset-AGS: Hirsutismus bei sonst weibl. Habitus Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 16

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Seltene Differentialdiagnosen : Nebennierentumor Amenorrhoe Testosteron von 1,7 pg/ml Androgenisierungs-erscheinungen Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis PCOS – Polycystisches Ovar Syndrom (Früher Stein-Leventhal Syndrom) Erste Publikation PCO -1935 Leitsymptome: amenorrhoea, infertility and enlarged polycystic ovaries American Journal of Obstetrics and Gynecology (1935), 29:181-191 Klinische Manifestation  Beginn der Erkrankung peripubertal  Vollbild meist zwischen 20. und 30. Lebensjahr  Je länger die Symptome bestehen, desto geringer die therapeutischen Erfolge  Compliance eher niedrig Adäquate Therapie nur in weniger als 40% ( Lobo) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Langzeitprognose (nach Lobo 2003) Nachbeobachtung 20 Jahre  Sterilität 88 %  Diabetes Mellitus 62 %  Hypertonie 56 %  Kardiovaskuläre Komplikationen 31 %  Infarktrate 17 %  Endometriumhyperplasie 11 %  Endometriumkarzinom 3 % Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Vorteile der Gewichtsreduktion um 10 kg bei Adipositas bei PCOS nach Bischop (2009)  Senkung RR um 7 mm HG sys und 3 mm HG diastolisch  Abnahme der Nüchternglukose um 25 mg/dl  Senkung des HbA1c um 1- 3 %  Senkung des Gesamtcholesterins um 10%  Senkung des LDL - Cholesterins um 15 %  Erhöhung des HDL - Cholesterins um 8%  Senkung der Triglyceride um 30 %  Senkung des Colonkarzinomrisikos um bis zu 30% Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Therapie bei PCO ohne Kinderwunsch  Gewichtsreduktion bei Übergewicht > 20%  Orale Ovulationshemmer  Modifiziertes Hammersteinschema  Belara ggf. mit zusätzlichem CMA  Alternativen: Spironolacton / GnRh und andere Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Nebenwirkungen von CPA-Therapie: 25 – 30 %  Müdigkeit  Libidoverlust  Gewichtszunahme  Mastodynie  Schwindel Therapieerfolg:  Therapie mind. über 6 Monate  Nach einem Jahr CPA-Therapie ist keine Besserung mehr zu erwarten.  Hoch dosierte CPA-Therapie: Erfolg 65 – 85%  Niedrig dosierte CPA-Therapie: Erfolg 60% (Kuhl 1995, Jung-Hoffmann et al. 1993)  Lange bestehender Hirsutismus spricht schlechter an. Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

30ug EE und CMA (Chlormadinonacetat)  Zyklus stabiler  Gleich wirksam mit weniger unerwünschten Effekten z.B. Belara (30 ug EE und 2 mg CMA)  ggf. zusätzlich CMA 2 bis 4 mg kombinieren Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Gewichtsreduktion bei Adipositas Therapie bei PCOS und Kinderwunsch Gewichtsreduktion bei Adipositas Gewichtsreduktion von 8 % führt zur Verdopplung der Ovulationen und steigert deutlich den Erfolg von Stimulationsverfahren Kiddy, 1993) 128 kg 158cm Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis PCOS und Clomifen  Ovulationen in 65 bis 70 % aller Patientinnen  Kumulative Schwangerschaftsraten etwa 35 %  Diskrepanz durch Antiestrogen – neg. Effekt an Cervix und Endometrium, wenn Endometrium < 8 mm prognostisch schlechte Ausgangslage  Nie ohne Monitoring – Mehrlingsrisiko etwa 25% Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis PCOS und low-dose FSH  Üblicherweise nach Clomifenversagen 37,5 IU - 50 IE – max 75 IU rFSH  Innerhalb 6 Zyklen kumulative Schwangerschaftsrate bis zu 75% (Review: Hamiliton, 2003)  Monofollikulär nur in 40 % Cave: Trotz Monitoring - Mehrlingsrisiko bis zu 35% Ausgeprägte Überstimulationen bei low dose in 10 % Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis PCOS und high dose FSH  Etwa 10% Non Responder  Längere Stimulationsdauer  Bis zu 25 % Überstimulationen (Übersicht bei Hamilton 2003)  Eizellqualität schlechter  Abortrate hoch bis zu 25% Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Neue Therapieansätze In Vitro Maturation (IVM) zur Vermeidung von Überstimulationen Keine FSH und/oder Metformingabe !!! Gabe von HCG bei 1 cm großen Follikeln Follikelpunktion Oocytenreifung in Spezialmedien Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Erreichbare Therapieziele Fertilität und PCOS Androgenämie Ovulation Stoffwechsel Gewichtsabnahme + + + + + Metformin + Clomifen - ( - ) FSH low-high Cave Überstim. In Vitro Maturation (IVM) Laparaskopische Oberflächenkoag. + + ( + ) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Störungen im Androgenhaushalt - Haut Indizien für eine verstärkte androgene Wirkung am Endorgan „HAUT“  Hirsutimus  Akne  Seborrhoe  Androgenetischer Haarausfall Klassifikation n. Ferriman und Gallwey (1961): alle 9 Körperregionen werden von 0 - 4, kein  ausgeprägter Hirsutismus graduiert. Klin.: leicht, mittelgradig, schwer  Erhöhter Androgenexposition  Erhöhter Empfindlichkeit des Endorgans Haut (Rezeptoren )  Erhöhter Aktivität der 5⍺-Reduktase Einteilung nach Ludwig (1977) androgenetische Alopezie infolge (Cassidenti et al. 1991) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Aktuelle Therapien- Zielsetzung  Abhängig von Symptomkonstellation Zyklusstörungen Kinderwunsch Androgenisierung mit Akne Hirsutismus Effluvium Seborrhoe Ausmaß des metabolischen Syndroms Langzeitprävention  Förderung der Compliance wichtig auch ein kosmetisches Problem Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Therapie der Hyperandrogenämie Die Therapie richtet sich nach der Ursache der Erkrankung und deren Auswirkungen (sowohl medizinisch, wie auch kosmetisch)  Androgen-produzierender Tumor  chirurgische Entfernung  Adrenaler Ursache  Glucocorticoidbehandlung; Suppression der Nebennierenfunktion (Cave: Cushing-Schwelle)  PCO-Syndrom: Androgenexzess ist auf ovarielle Überfunktion zurückzuführen Therapie der Wahl: wenn kein Kinderwunsch  Suppression mit oralen Kontrazeptiva Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Therapie der Hyperandrogenämie Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie 1. Schritt Ausschalten der Androgenquelle Hydrocortison Dexamethason Orale Kontrazeptiva GnRH-Analoga 2. Schritt Senken der freien Verfügbarkeit der Androgene durch Steigerung des SHBG Orale Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol und einem Gestagen ohne androgene Partialwirkung (Desogestrel, Gestoden, Norgestimat) (Goldfien et al. 1997) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Therapie der Hyperandrogenämie Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie 3. Schritt Blockieren der Androgene durch orale Kontrazeptiva mit integriertem Antiandrogen - CMA, CPA, Dienogest, Drosperinone (z. B. Diane 35, Belara®) 4. Schritt Alleinige oder zusätzliche Gabe von weiteren Antiandrogenen - CMA, CPA, Spironolactone, Flutamid, Finasterid 5. Schritt 20 40 60 80 100 % CPA Dienogest Drosperinone CMA Antiandrogene Wirksamkeit von Gestagenen im Hershberger Test Im Falle der Insulinresistenz Einsatz von Insulinsensitizern Metformin Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Therapie der Hyperandrogenämie ohne Kinderwunsch Idiopathischer Hirsutismus Da Ursache der Störung unbekannt, keine kausale Therapie möglich Es wurden verschiedene Therapieansätze beschrieben:  Orale Kontrazeptiva (Givens et al 1976, Wiebe et al. 1984)  Medroxyprogesteronacetat (Gordon et al. 1972)  Glucocorticoide (Abrahahm et al. 1976)  Spironoloacton (Wild et al. 1991)  Cyproteronacetat (Dumont et al. 1992)  Chlormadinonacetat  Minoxidil (Regaine®), Alfatradiol (Ell-Cranell®) - lokal  17 Estradiol-Haarwasser (Effluvium) - lokal Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Weitere Alternativen Spironolacton Aldosteron-Antagonist, der kompetitiv mit Dihydrotestosteron Androgenrezeptoren im Gewebe besetzt. Außerdem Hemmung der adrenalen Androgenproduktion. Verbesserung des Hirsutismus bei 2/3 der behandelten Frauen NW: Meno/Metrorrhagien, Hyperkaliämie Cave : Teratogen ? Flutamid Suffiziente Wirkung bei Hirsutismus- und Aknepatienten (Ibenez et al. 1985) - in höheren Dosen hepatotoxisch Finasterid Hemmung der 5a-Reduktase. Keine Anwendung im reproduktionsfähigen Alter, da Anomalien an äußeren Geschlechtsorganen von männlichen Feten auftreten können. Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Weitere Alternativen GnRH-Analoga  GnRH-Analoga unterdrücken die hypophysäre LH- und FSH- Sekretion und damit die ovarielle Steroidproduktion (De Leo et al. 2000) In Kombination mit Substitutionstherapie (Östrogen-Gestagen-Präparat), wird durch Stimulation des SHBG aus der Leber ein Ansteigen des freien Testosterons vermieden. Insulinsensitizer (Metformin, Troglitazone)  Bei Pat. mit PCOS und Insulinresistenz (Azzia et al. 2001, Ibanez et al. 2000) z.Z. nur für insulinresistente PCO – Patientinnen bei off label use  Patientenaufklärung und Dokumentation wichtig Therapie führt zur Normalisierung der Ovarialfunktion mit subsequenter Verbesserung der Hyperandrogenämiesymptomatik Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Lokale Therapien der Hyperandrogenämie Zusätzliche kosmetische Behandlungsverfahren  Bleichen der Gesichtshaare  Rasur  Phototherapie  Epilation – Depilation Nadelepilation – schmerzhaft, Gefahr von Narbenbildung Pinzettenepilation – mäßiger Effekt, Laser – versch. Laser stehen heute zur Verfügung, aufwendig, teuer  Harzen – Wachsbehandlung, heiß, kalt etc.  Fruchtsäuretherapie (AHA) - Akne  Roacutan-Kuren - Akne Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Zusammenfassung - Hyperandrogenämie  Abklärung der Hyperandrogenämie Bei über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel (T, Androstendion, DHEA-S, 17-OHP) Differenzierte Behandlung nach Ursachen und Auswirkungen auf Zielorgan (z.B. Haut und Haare) systemisch lokal oder beides Bei Symptomlosigkeit am Zielorgan, vor allem Haut, unter Umständen keine Therapie nötig ! Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis

Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Frauenheilkunde - AKH Abt. für gynäkologische Endokrinolgie & Reproduktionsmedizin franz.fischl@meduniwien.ac.at Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis