Prädiktion und Prävention von Risiken im ersten Trimenon KTM Schneider Frauenklinik rechts der Isar Technische Universität München

I.Trimenon Ultraschall geforderter Standard I. Ultraschallvorsorgeuntersuchung 9+0 SSW - 12+0 SSW (13+6 SSW) Mutterschaftsrichtlinien 2011 Monochorial ja/nein Methode der Wahl zur ärztlichen Feststellung der Frühschwangerschaft Zervikale isthmische am besten in Frühgrav, Myometrium umgibt CH Lokalisation und Vitalitätskontrolle Standards zur Ultraschalluntersuchung in der Frühschwangerschaft Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften DGGG ARGUS DEGUM-Stufe III Leitlinien Rempen, Chaoui www.AWMF-online.de 7/2008

Frühschwangerschaft Ultraschall Wo ist die Schwangerschaft lokalisiert ? Beurteilung von Uterusanomalie und Adnexen ? Ist der Embryo vital ? Wieviele Embryonen ? Wie alt ist der Embryo ? Weist der Embryo Auffälligkeiten der körperlichen Integrität auf ? intrauterin intakt Mehrlinge: Chorion- / Amnionverhältnisse Festlegen des Gestationsalters Methode der Wahl zur ärztlichen Feststellung der Frühschwangerschaft Zervikale isthmische am besten in Frühgrav, Myometrium umgibt CH Lokalisation und Vitalitätskontrolle Wo ist die Schwangerschaft lokalisiert Beurteilung von Uterusanomalie und Adnexen Ist der Embryo vital Wieviele Embryonen Chorion und Amnionverhältnisse Wie alt ist der Embryo ? Weist der Embryo Auffälligkeiten der körperlichen Integrität auf ? Erkennen von embryonalen Entwicklungsstörungen von Hinweiszeichen für fetale Fehlanlagen Standards zur Ultraschalluntersuchung in der Frühschwangerschaft Rempen, Chaoui AWMF online7/2008

Herzfrequenz I.Trimenon Trisomie 13 Turner Extreme Abweichung schlechte Prognose Trisomie 18 Triploidie Herzfehler detaillierte anatomische Evaluierung Hyett 1996, Liao 2000, Huggon 2004

„Körperliche Integrität“ geforderter Standard I. Trimenon (bis 14+0 SSW) „Körperliche Integrität“ „Erkennen von embryonalen Entwicklungsstörungen von Hinweiszeichen für fetale Fehlanlagen“ 4 Gliedmaßenknospen Ausschluss generalisierter Hydrops geschlossene Schädelkalotte geschlossene Bauchwand intraabdominelle zystische Raumforderung > 2,0 cm - Mutterschaftsrichtlinien - Leitlinien zur Ultraschalluntersuchung in der Frühschwangerschaft Rempen, Chaoui AWMF online 7/2008

Ultraschall im I. Trimenon Anamnestische Risiken Auffälligkeiten Indikation zur frühen Fehlbildungsdiagnostik path. I.Trim. Screening

Harnblase Megacystis 7 -15mm > 15mm Blasendurchmesser longitudinal Chromosomale Aberrationen v.a. T 13 , T18 20 % Chromosomen oB Normalisierung 90 % Chromosomale Aberrationen (T 13 , T18) 10 % Chromosomen oB > 15mm progressive obstruktive Uropathie LR( T13 u T18) 6,7 Liao 2003

Nieren Echogene dilatierte Niere T 13

Gemini Monochorial Dichorial Fehlbildungen Praeeklampsie 2-3 x höher = Einlingen Praeeklampsie 4 x 4 x Missed abortion 11/13. -24.SSW 1% 10 % 2 % Fehlbildung gleicher Defekt 20 MC vs 10% DC Praeeklampsie 4x höher , DC und MC Missed abortion > 11-13+ SSW bis 24.SSW Einling: 1% DC 2% MC 10% TTS 30% der MC, Schwer 16-24ssw NT ++ bei 1 oder 2 MC, : FFTS Prävalenz 30% kein FFTS 10% (Sebire) DV des rezipienten (Matias) Intertwin rembrane folding 15-19 sswW bei 30%, bei 15 % shcweres TTTS , bei 15 % leicht MC, DC / MC am besten 6-9 SSW, dann 11-13 lambda sign >+ 20SSW, kein lambda sign kein sicherer hinweis auf MC, Lambda sign immer ::: DC Twin 1% aller grav 1/3 Monozygot, 2/3 Dizygot MZ : bis Tag 3. geteilt: DC/DA Teilung > 3. Tag : MC/DA Teilung > 9. Tag : MC/MA Teilung > 12. Tag siamese DC 90% dizygot DZ Afrika 5x, Asien 0,5x, Alter 2x, Para 2x Feto-Fetales Transfusions-syndrom 6 - 17% Schwer 16-24.SSW

Feto-fetales Transfusionssyndrom 6-17% Monochorial Gemini Feto-fetales Transfusionssyndrom 6-17% Monochorial Nackentransparenz 30% der FFTS Wachstumsdifferenz (CRL) je früher desto früher FFTS TTS 30% der MC, Schwer 16-24ssw NT ++ bei 1 oder 2 MC, : FFTS Prävalenz 30% kein FFTS 10% (Sebire) DV des rezipienten (Matias) Intertwin rembrane folding 15-19 sswW bei 30%, bei 15 % shcweres TTTS , bei 15 % leicht MC, Ductus venosus Rezipient El Kateb A, Ville Y Prenat Diagn 2007

Ventrikeldiskordanz Kontraktilität Ventrikelfüllung 4-Kammerblick Ventrikeldiskordanz Kontraktilität Ventrikelfüllung

4-Kammerblick Herzachse Umgebung Zwerchfellhernie

Ultraschall im I. Trimenon I. Trimesterscreening Risiko gen. Störung, Herzfehlbildung, Skelettdysplasie Vor Untersuchung: Aufklärung über die Aussagekraft der Methode Einwilligung Befundbesprechung: ausführlich, individuell durch Untersucher zusätzliche Marker: erhöhen Entdeckungsrate, verringern FPR II. Trimesterscreening wird hierdurch nicht ersetzt

Nackentransparenz Chromosomale Anomalien Hinweis auf Entwicklungsstörungen schwere Herzfehler Hyett 99, Allan 2008, e.a.

Chromosomale Anomalien I. Trimester Screening Chromosomale Anomalien Risikoevaluierung Mutterschaftsvorsorge nicht als Routineleistung vorgesehen Eine praenatale Risikoabschätzung auf chromosomale Anomalien als Routineleistung für alle Schwangeren ist jedoch nicht Bestandteil der Schwangerenvorsorge, ohne entsprechende Ohne qualifizierte Aufklärung und Einwilligung , Qualitätssicherungsprogramm Vorgeburtliche Risikoabklärung auf genetische Erkrankung (Gendiagnostikgesetz 1.12.2010): unter Strafe. Ohne qualifizierte Aufklärung und Einwilligung Gendiagnostikgesetz 1.2.2010 „Vorgeburtliche Risikoabklärung auf genetische Erkrankung“ Qualifizierte Aufklärung: Inhalt und Konsequenzen Einwilligung Qualitätskontrolle

Chromosomale Anomalien I. Trimester Screening Chromosomale Anomalien Risikoevaluierung Likelihoodratio (Nackentransparenz) Abweichung vom Median bei entsprechender SSL Betroffene / nicht betroffene Schwangerschaften

I. Trimester Screening (11+0 - 13+6 SSW) RisikoberechnungTrisomie 21 Altersrisiko der Patientin x LR (Nackentransparenz) = Risiko x LR (weitere Faktoren) = Risiko Likelihoodratio PAPP-A Freies ß-HCG ≥ 1:300

Entdeckungsrate T 21 Zusätzliche Marker Falsch pos. Rate 5% DR % Nicolaides 2008, Cuckle11/2001, Wald 2000

Unabhängige Risikofaktoren Zusätzliche Marker Unabhängige Risikofaktoren Nasenbein hypoplastisch ? LR 49,3

Unabhängige Risikofaktoren Zusätzliche Marker Unabhängige Risikofaktoren Nasenbein hypoplastisch ? LR 49,3 Trikuspidalinsuffizienz vorhanden ? LR 12,9

Unabhängige Risikofaktoren Zusätzliche Marker Unabhängige Risikofaktoren Nasenbein hypoplastisch ? LR 49,3 Trikuspidalinsuffizienz vorhanden ? LR 12,9 Ductus venosus A wave reverse /absent ? LR 16,5

Unabhängige Risikofaktoren Zusätzliche Marker Unabhängige Risikofaktoren Nasenbein hypoplastisch ? LR 49,3 Trikuspidalinsuffizienz vorhanden ? LR 12,9 Ductus venosus A wave reverse /absent ? LR 16,5 Fronto Maxillary Facial FMF - angle 91° 83,5 – 76,4 ° (45 – 84mm) Delta FM bei T21 : 7°, unabhängig von … crl biochemiec

Präeklampsie 2 (-5) % weltweit Afro-Caribisch: Risiko  Europa / Nordamerika < 1% Zu 2 häufigsten mütterlichen Todesursachen 50.000 mütterliche Todesfälle / Jahr weltweit > 50 % ohne anamnestischen Risikofaktoren!

Präeklampsie - SGA Späte Präeklampsie Frühe / schwere Praeeklampsie SGA – small-for-gestational age < 10. Perzentile Entbindungszeitpunkt Späte Präeklampsie Frühe / schwere Praeeklampsie Yu 2008 N= 614 von 30639

Remodelling Trophoblastinvasion Plugs 4. - 5.SSW 8.- 10.SSW A. uterina niederer Widerstand deziduale Gefäße mit endovaskulärer Trophoblastinvasion Prefumo Human Reprod 2004; 19(1):206-9 Remodelling Plugs 4. - 5.SSW 8.- 10.SSW Trophoblastinvasion

I. Trimester screening PAPP-A MOM IGFBP -4 -5 protease Pregnancy associated plasma protein IGFBP -4 -5 protease 1,5. Perzentile = 0,3 MOM 5. Perzentile = 0,415 MOM Multiple Of Median Mehrfache des erwarteten normalen Median für eine Schwangerschaft gleichen Gestationsalters Korrektur nach Ethnizität, Niktionabusus, Gewicht SPENCER KORRIGiert nach an welcher rechen stelle Biochemischer Marker von Plazenta stammend Niederes PAPP-A :: weniger Proteaseeffektbauf IGFBP… Insulin Growthfaktor binding protein Höhere gebundenes biologisch inaktives IGF-1 und 2 .. Vermindertes fetales Wachstum Multiple Of Median ILGF sign Trphoblast invasion : niederes Pap A, höhere incidence von PE Von Syncytiotrophoblasten mroteinase Korrektur: Afro-Karibisch  Raucher  Ovulationsauslösung 

Praeeklampsie PI Arteria uterina I. Trimenon II. Trimenon Ätiologie Plasencia, Maiz, Poon, Yu, Nicolaides (2008) UOG 32:138 N= 3107

PI Arteria uterina + mütterliche Faktoren Frühe Präeklampsie BMI Afro-Karibisch Chron. Hypertonus Vorangegangene Präeklampsie 7 fach FA: Präeklampsie 4 fach Parität Nach Lit und bestätigt ineigner arbeit Plas 7x EA 4x FA BMI +++ >>> Aut R (placensia) Afro-CArrabian und BMi + +++ PE bekannt viele Studien EA. 7x Risk FA 3x Risk (Duckitt /Harrington 2005) Steffi: Hauptursache der perinatalen und mütterlichen Mortalität und Morbidität Prognose hängt von Art und (Ausprägung der PE ab. Schwere Präeklampsie = frühe P (Entbdg <34.SSW): 0,5 % peirnatale Mortalität / Morbidität IUGR (häufiger als bei später P. vorzeitige Lösung verschiedene Ätiologien 50.000 mütterliche Todesfälle pro Jahr weltweit Entwickete Länder: Vorgeschichte 45 % : Detection rate (screen pos 10-25 %) > 50 %: haben keine anamn-.Risikofaktoren Viele mit Vorgeschichte entwickeln keine PE Plasencia, Maiz, Poon, Yu, Nicolaides (2008) UOG 32:138

Maternal serum PAPP-A @11-13+6 wks 54,722 singleton pregnancies IUFT IUGR Frühe PE 20 Fetal growth restriction Early PET 50 Fetal death <24 wks 12 Fetal death >24 wks 55% 10 0.1 40 15 8 30 Risk (%) Risk % 10 Likelihood ratio for FGR 6 20 4 5 10 2 <3rd <5th <10th .1 .2 .3 .4 .6 .8 1.0 1.2 0.5 1 1.5 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .8 .9 1 1.1 1.2 PAPP-A MoM PAPP-A MoM PAPP-A MoM Spencer et al 2006 Spencer et al 2007

Präeklampsie Maternal serum PAPP-A @11-13+6 wks Black White 5 10 15 20 25 30 35 40 45 80 Risk of early pre-eclampsia (%) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PAPP-A MoM A = previous PE B = no previous PE C = Nulliparous Black White 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Early PE Late Normal PAPP-A MoM

Angiogenetische Faktoren PlGF Plazentarer growth faktor Vaskulärer endothelialer growth factor sLTF1 löslicher Rezeptor Hohe spez (95%) und sens für early praeeklampsie Biochemische Marker PlGFvascular endothelian growth factor, expressed by trophoblst cellen, vaskulogen, angiogen, angiogen spielt rolle in normalerscheanerschsft PAPP-A syncytiotrophoblast, IlGF, spielt rolle bei trophoblastinvasion, also .. PP13 Romero: expressed syncytiorophoblast, significant rduzed bei PE ADMA I. trim. Kein´Unterschied bei A ut hoch, II. Trim. Schon (Prfumo 2008) ADAM12s Proteolytic gg IGFBP 3+5 Fetal growth controlling Potenter Marker für Aneuploidie T21 /T18: I.Trim nieder, II.T hoch Evt auch für Praeeklampsie Mit A ut IIT 66% DR (4% DR > als mit PAPP_A) PAPPA_A und ADAMS comb keine verbesserung R Weitere Studien , ob zusätzliche Verbesserung Zur klinischen Unterscheidung zu Papp-A, Bestatigund durch weitere studien ob Hinweis auf fr PE neben A ut Reduces marker It, leicht erhöht IIt, hoch zum Ereignis (PE) Ähnlich bei PAPP_A PAPP-A / ADAMS 12 IGF-binding protein proteasen Evt hierdurch gestörte palzentaperfusion, Durch erniedrigte Proteasen bleiben IGF1,2 bleiben an carrier proteine gebunden und können so auf Zellrezeptor Ebene das fetale Wachstum und Trophobalstinvasion nicht stimulieren Spencer 2008 Prenat diagn Angiogenetisch: Campbell über Mac Keemann ADAM12s A Disintegrin And Metalloprotease PP 13 Placenta Protein 13 Spencer 2008, 2006, Auilinagn

Mütterlicher Blutdruck Diastolischer RR + (Systolischer RR- Diastolischer RR) / 3 Mittlerer Arterieller Blutdruck (MAP)

Blutdruck - MAP - Automatisches Blutdruckgerät - Im Sitzen, Arm auf Herzhöhe - Armumfang < 22 cm kleine 22-32 cm normale Manschette 33-42 cm große - Nach 5 Minuten Ruhezeit - an beiden Armen simultan: bis Differenz zwischen Armen <10mm Hg in Systole < 6mm Hg in Diastole - MAD: 2 letzen stabilen Werte je Arm der Arm mit dem höchsten MAD

Präeklampsie Berechnung des Patienten spezifisches Risiko A priory risk: (Ethnizität, Parität, Vorausgegangene PE ….) Spezifische mütterliche Riskofaktoren multipliziert Likelihoodratio (A. uterina, PAPP-A, MAD) In Zukunft (PlGF, PP13, cardiac output) ??? A priory risk Likelihoodratio

Frühe Präeklampsie - Detectionsrate DR Mütterliche Faktoren + A. uterina Mütterliche Faktoren + Falsch pos. Rate 5% 34 ePE, 123 late 134 SIH Mit PlGF 90 % ePE DR bei 5% FP Für lPE 45 % laut Course Nicolaides online 2009 PP13 Romero: expressed syncytiorophoblast, significant rduzed bei PE ADMA I. trim. Kein´Unterschied bei A ut hoch, II. Trim. Schon (Prfumo 2008) ADAM12s Proteolytic gg IGFBP 3+5 Fetal growth controlling Potenter Marker für Aneuploidie T21 /T18: I.Trim nieder, II.T hoch Evt auch für Praeeklampsie Mit A ut IIT 66% DR (4% DR > als mit PAPP_A) PAPPA_A und ADAMS comb keine verbesserung R Weitere Studien , ob zusätzliche Verbesserung Zur klinischen Unterscheidung zu Papp-A, Bestatigund durch weitere studien ob Hinweis auf fr PE neben A ut Reduces marker It, leicht erhöht IIt, hoch zum Ereignis (PE) Ähnlich bei PAPP_A PAPP-A / ADAMS 12 IGF-binding protein proteasen Evt hierdurch gestörte palzentaperfusion, Durch erniedrigte Proteasen bleiben IGF1,2 bleiben an carrier proteine gebunden und können so auf Zellrezeptor Ebene das fetale Wachstum und Trophobalstinvasion nicht stimulieren Spencer 2008 Prenat diagn Angiogenetisch: Campbell über Mac Keemann N= 7797 Poon, Nicolaides 2009

A priori-Risiko für frühe Praeeklampsie – mütterliche Faktoren

Prophylaktische Behandlung im Risikokollektiv low-dose ASS Mäßiger Effekt bei später Gabe PE < 34.SSW (10 %) Askie Metaanalyse Lancet 2007,369:1791 Vit C / Vit E Keine Risikoreduzierung Rumbold A.Cochrane database Syst Rev 2008 Calcium ???? Hofmeyr G. Cochrane database Syst Rev 2006

Prophylaktische Behandlung mit low-dose ASS im Risikokollektiv Low Dose ASS: Risiko-Reduktion - Beginn spätestens 16.SSW Pat. alle mittleres bis hohes Risiko für PE PE um 53% Schwere PE um 91% FG um 78% IUGR um 56% N=11400, Risiko Schwangere (27 Studien) Buipold Obstst Gynecol 2010 Ostet Gynecol 2001, coomarasamy a metaanalyse 17. –24. SSW Doppler path : ASSS:: signifikante Reduktion Praeeklampsierisiko um 38 % Br J Ostet 2002 Vainio : bilateraler diast Notch ab 12. – 14. SSW randomisiiert. 980 % Reduktion, geringe Fallzahlen High risk 18 behandeln um 1 zu verhindern Cochraneauswertung ^2003 n= 36500, 51 trials Risk: high >= Zn severe preekl, Diabetse, chronic hypertension, renal disease autoimmune Moderate risk: firast pregnancy, mild riese in blood pressure no proteinurei, A ut abnormal, family history teenager, multip signifikante Reduktion unabhängig vom Behandlungsbeginn und ASS_Dosis und high or moderate risk!!!!!!! Insgeasmt 68 müssen behandelt werden um 1 PE zu verhindern, high risk 1 von 18 Reduktion größer bei high risk > 75 mg ASS größere Reduktion, Plazentalösung kein Unterschied Tod prae neonatal infant: insgesamt 16 % Reduktion, im high risk kollektiv mehr SGA 8% FGB vor 37 + vermindert aber noc füher nicht sign Unterschied chron. Erkrankungen wohl kein Vorteil, da offenbar wenn Praeeklampsie , dann nicht mit gesteigerter Thromboxanfreisetzung verbunden. Mehrling zu geringe Fallzaheln, aber erhöhtes Präeklampsierisiko (bis zu 5 fach) (14 – 2ß %) Ebenso Antiphospholipid Faktor V Leiden (Thromobophiolie Risdikofaktoren, zu geringe Zahelen, aber Aphl: ASS 100 und niedermolekulares Heparin indiziert zur Verbessernug des fetal outsome Failiäres Risiko: pO Mutter früher PE 20 –25%, 35 – 40 % mindestens 1 Schwester ASS irreversible Hemmung durch Axcetylierung der Cyclooxygenase. Vyvlooxygenase: Schlüsselenzy m Prostaglandi und Thromboxanbildung. bevorzugt Thrombocxan da dieses in Thrombozyten produziert wird (bevorzugte Hemmung der thrombozytäeen Thromboxanfreisetzung. endotheliale Prostacyclinbildung kaumn beeinflußt N: 36500 51 trials Cochrane database Syst Rev 2011

Erstes Trimenon was ist möglich? Vitalität, Anzahl der Embryonen Körperliche Integrität Risikoerkennung Chromosomen Herzfehler Skelettdysplasie Präeklampsie IUFT IUGR, FG Risikoreduktion durch ASS - PE, IUGR, FG