Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt GYN ALLROUND Winterfortbildung unter südlicher Sonne Fujaiarah-Dubai 28.2.2005 Hormonersatztherapie und Mammakarzinom – die Bedeutung des Übergewichts Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt

Black & Welch 1993 Häufigkeit okkulter Karzinome Die Häufigkeit okkulter Mammakarzinome ist sehr groß. Die Wahrscheinlichkeit einer Diagnose hängt von der Größe des Tumors und vom Screening ab. Karzinom Patientengruppe Prävalenz Prävalenz klinisch mikroskop. Brust Frauen 40-50 Jahre 1% 39% Prostata Männer 60-70 Jahre 1% 46% Schilddrüse 50-70 Jahre 0,1% 100% Die Verbesserung des Screenings erklärt die Zunahme der Mammakarzinom-Diagnosen zwischen 1977 und 1990.

Risikofaktoren für die Entwicklung von Brustkrebs Risikofaktoren relatives Risiko Geschlecht: männlich : weiblich 1:100 Alter: 25 Jahre : 45 Jahre 1 : 20 Körpergewicht: Normalgewicht : Adipositas 1 : 2.5 (+150%) Menopausealter: 42 Jahre : 52 Jahre 1 : 2.0 (+100%) Menarchealter: 14 Jahre : 11 Jahre 1 : 1.3 ( +30%) Kinderzahl: mehrere : keine 1 : 1.3 ( +30%) Alter bei erster Geburt: 20 Jahre : 35 Jahre 1 : 1.4 ( +40%) Stillen: Gesamtdauer 5 Jahre : nie 1 : 1.2 ( +20%) Orale Kontrazeptiva: nein : ja 1 : 1.1 ( +10%) Hormonsubstitution: nie : 5-10 Jahre 1 : 1.3 ( +30%) Alkoholkonsum: Abstinenz : > 20 g täglich 1 : 1.3 ( +30%) Antibiotika: nie : insgesamt 50 Tage Einnahme 1 : 1.5 ( +45%)

WHI-Studie: relative Risiken unter CEE und CEE/MPA Risiko unter CEE CEE/MPA Mammakarzinom 0,77 1,24* Kolonkarzinom 1,08 0,61* Risiko unter CEE 50-59 J. 60-69 J. 70-79 J. Mammakarzinom 0,72 0,72 0,94 Kolonkarzinom 0,59 0,88 2,09

Erklärungsversuche Die Erhöhung des Mammakarzinomrisikos unter CEE/MPA nur bei Frauen mit vorheriger HRT deutet auf ein Artefakt bzw. Selektionsbias hin. Die Senkung des Mammakarzinomrisikos durch CEE allein kann man nicht als direkten Schutzeffekt der Estrogene interpretieren. Vielmehr ist ein indirekter Effekt anzunehmen, nämlich auf die Reduktion eines anderen Wachstumsfaktors (hGH, IGF-1, Insulin?).

Fälle Relatives Risiko BMI < 22.6 ohne Hormone 37 1.00 Morimoto et al. 2002 WHI-Observationsstudie mit 86.000 Frauen Adipositas und Brustkrebsrisiko Fälle Relatives Risiko BMI < 22.6 ohne Hormone 37 1.00 BMI > 31.1 ohne Hormone 103 2.52 Alter 50-59 Jahre 25 4.46 Alter 60-69 Jahre 56 4.91 Alter 70-79 Jahre 22 1.10

Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%. Collaborative Reanalysis 1997; Schairer et al. 2000; Colditz et al. 2000 Adipositas und Brustkrebsrisiko Übergewicht erhöht das Risiko des Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen (aber nicht bei prämeno-pausalen Frauen). Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%. Die HRT erhöht das Brustkrebsrisiko in postmenopausalen Frauen nur bei einem BMI von unter 24,5 kg/m2. Frauen mit BMI < 22,5 kg/m2: relatives Risiko: 1,73 Frauen mit BMI > 25,0 kg/m2: relatives Risiko: 1,02 Hypothese: das bei Frauen mit Übergewicht erhöhte Brustkrebsrisiko beruht auf der erhöhten Estrogen-produktion im Fettgewebe (???).

Übergewicht und Estrogenmangel Hohes Risiko für die Entwicklung des metaboli-schen Syndroms abdominale Adipositas Hypertriglyceridämie niedriges HDL-Cholesterin Hypertonie erhöhte Nüchtern-Glukose (Insulinresistenz) 65% der U.S. Frauen haben Übergewicht und 35% Adipositas. 43% der Frauen im Alter von 60-69 Jahren haben ein metabolisches Syndrom (1994).

Hyperinsulinämie und Brustkrebsrisiko Adipositas erhöht das Risiko des Mammakarzinoms und anderer Karzinome. Adipositas erhöht das Risiko des metabolischen Syndroms. Eine Hyperinsulinämie erhöht das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen. Bei postmenopausalen Frauen (nicht aber bei prämeno-pausalen Frauen) mit Diabetes mellitus Typ 2 ist das Risiko von Brustkrebs um 16% erhöht. Bei postmenopausalen Frauen korreliert der Serumspiegel des C-Peptids, welcher die Insulinsekretion widerspiegelt, mit dem Risiko von epithelialen Hyperplasien der Brust und Brustkrebs.

Hormonsubstitution und Hyperinsulinämie Bei postmenopausalen Frauen reduzieren niedrig dosierte Östrogene den Nüchternspiegel von Insulin und Glukose. PEPI-Studie: Östrogen und Östrogen/Gestagen reduzieren Nüchtern-Insulin und –Glukose 0,625 mg CEE bessert Glukosetoleranz, Zusatz von MPA antagonisiert den Estrogeneffekt (Lindheim et al. 1993; Gelfand et al. 1997) WHI-Studie: CEE/MPA reduziert die Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2 um 21% (Margolis et al. 2004).

Bei postmenopausalen Frauen mit einem BMI von > 25 kg/m2 erhöht die Hormon-substitution das Brustkrebsrisiko nicht. BMI 25 kg/m2: Größe 1.60 m Gewicht 64 kg Größe 1.65 m Gewicht 68 kg Größe 1.70 m Gewicht 72 kg Größe 1.75 m Gewicht 76 kg