Hormonell – Aktuell 2009 Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Was ist Diagnose ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Die Diagnose und das Verständnis der Pathophysiologie sind Voraussetzung für jede Therapie Die Stellung einer Diagnose stellt die eigentliche intellektuelle Herausforderung in der Medizin dar Es gibt viele Therapien, aber nur eine Diagnose

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Was ist rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Einsatz klinischer, bildgebender und biochemischer Verfahren die in kürzestmöglicher Zeit kosteneffizient zur Diagnose führen und in einer rationalen Therapieplanung resultieren

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Abklärung in der Postmenopause vor HRT Abklärung vor Kontrazeption

Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion ZNS Hypothalamus Extern Licht Stress Umwelt Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel GnRH Hypophyse Inhibin Activin FSH LH E2 Ovar

Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter 6

– ein pathophysiologisches Kontinuum- Ovarialinsuffizienz – ein pathophysiologisches Kontinuum-

Diagnostik der Lutealinsuffizienz Prämenstruelle Schmierblutungen Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Endometriumsbiopsie 4. Hormonanalytik (Progesteron an Tag 21-23 < 10 ng/ml) 8

Diagnostik der Lutealinsuffizienz Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 10

Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämisch SD Insulin, Glucose FSH LH LH/FSH-Ratio Prolaktin Testosteron SHBG DHEAS Nicht erhöht erhöht erhöht erhöht Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandro- genämisch Primär 11

Der menstruelle Zyklus der Frau 15 30 45 60 75 LH mIU/ml Der menstruelle Zyklus der Frau -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 12 14 Tage vom LH- Peak 50 100 150 200 250 300 350 E2 (pg/ml) 5 20 Progesteron (ng/ml) LH FSH P E2

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Hormonbasisdiagnostik Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, TSH fT3, fT4, SD-AK Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme

Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 16

Atresia Keimzellen ab der 5. SSW im Dottersack Mitotische Teilung und Vermehrung während der Wanderung zum Ovar 5. SSW : 700-1300 8. SSW : 600,000 20. SSW: 6,000,000 Bildung der Oozyten mit dem 1. Lebensjahr abgeschlossen,danach Verlust durch Atresie Vorhanden Geburt: 1,000,000 Pubertät 400 000 17

Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100) 18

Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz Anlagestörungen Gonadenagenesie Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ I Syndrom Typ II (Schmidt-Syndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis Stoffwechselstörungen Galaktosämie Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel 17-20 Lyase- Mangel Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe 19

Normaler Zyklus Primäre Ovarialinsuffizienz Inhibin B (pg/ml) AMH (ng/ml) 20

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Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 22

Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Primär Sekundär Tumor Kallmann-Syndrom Perinatales Trauma Stress Anorexie Pubertas Tarda Idiopathisch Allgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose

Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend Grad 1 Grad 2 Grad 3a 3b 3c

GnRH- Test Mattle et al JRE

Hypothalamische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik - Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test) Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor) Knochendichte GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer Amenorrhoe)

Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 27

Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography What is prolactin? Monomeric peptide hormone1 23 kDa (199 residues) Closely related to growth hormone and placental lactogen Secreted from lactotrophs in the anterior pituitary2 Main role to promote milk secretion2 Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography Keeler C, Dannies PS, Hodsson ME, The tertiary structure and backbone dynamics of human prolactin J Mol Bio 2003; 328:1105-1121 1From Li CH. In Greep RO (ed): Handbook of Physiology IV, part 2. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974. 2Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80(4): 1523–1631.

Rule out macroprolactinaemia Prolactin molecules can aggregate on non-specific antibodies (Defined as Macroprolactin) Macroprolactin is an inactive form of prolactin Column chromatography or polyethylene glycol precipitation can identify macroprolactin 30 % of cases. Does not require treatment Column chromatography of prolactin molecules in four women Fraction Prolactin (μg/L) Macro- prolactinaemia Monomeric Monomeric and macro Macro and monomeric Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid 2000.

Prolactinomas Prolactinoma in the pituitary Prolaktinome1,2 Häufigste Ursache der Hyperprolaktinämie (~50%) Primär benigne 25–30% der funktionellen Hypophysentumoren <10 mm Mikroprolaktinom ≥10 mm Makroprolaktinom Prolaktin meist > 100 ng/ml OC=optic chiasm; arrow points to prolactinoma 1Mah and Webster. Semin Reprod Med 2002; 20(4): 365–374. 2Asa and Ezzat. Nat Rev Cancer 2002; 2(11): 836–849. Figure: http://www.mja.com.au/public/issues/180_08_190404/hur10511_fm-3.gif

Prolactinom Pseudoprolactinom Prolactin: > 100 ng/ml < 100 ng/ml Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße

Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Ätiologie : - Mikro- / Makroprolaktinome der Hypophyse - ZNS Raumforderungen (mit Begleithyperprolaktinämie durch Beeinflussung der dopaminergen Hemmung) - Medikamente (Psychopharmaka, Antiemetika) - (latente) Hypothyreose Klinik : Galaktorrhoe Zyklusstörungen Chiasmasyndrom (bitemporale Hemianopsie) Diagnostik : Prolaktin erhöht > 25 ng/ml (Ausschluß Makroprolaktinämie Begleithyperprolaktinämie bei PCO) Kernspintomographie der Hypophyse

Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 33

Pituitary Adrenal Chronic Anovulation PCO Adipose Tissue Ovary Adrenal Hyperinsulinemia Chronic Anovulation PCO

(mod. Ferriman & Gallwey) Hirsutism Score (mod. Ferriman & Gallwey) Score 1 2 3 Lokalisation   4 5 6 7 8 9 10 Score: 1 - 10 minimal 11 - 20 moderate 21 - 30 severe

Polycystic Ovaries in Hyperandrogenemia Sonographic Criteria of PCO: > 8 pearlstring Follicles < 10 mm Hyperdensity of Stroma Increased Volume, smooth surface Glatte Oberfläche Differential diagnosis: Multicystic Ovary with random distribution of follicles in hypothalamic amenorrhea

Normal Androgenized N= 200 n= 150 % Testosterone ng/ml

Häufigkeitsverteilung des Index Tilak GsmbH: Häufigkeitsverteilung des Index N = 1600 Ergebnisse des ACTH-Tests: Heterozygot: 18% Erwartet: 2 % Late Onset AGS: 1.1 % Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS Calculation of Index: 1.Calculation of: Δ1 [17OHP15] – [17OHP0] Δ2 [17OHP30] – [17OHP0] Σ Δ1 + Δ2 2.Calculation of: Δ1 [F 15 ] – [F0 ] Δ2 [F 30] – [F0] 3. Calculation of: ΣΔ17OHP x 1.096 ΣΔ F Methode n.Lejeune-Lenain 1981 Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006 2mg Dx am Abend vorher

Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) Akanthosis Hyperandrogenämie nigricans Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983)

EGF- Follicular Fluid in PCO Volpe et al. Eur J Ob Gyn Reprod Biol 42: 192-95 (1991)

IGF-1 C-Peptid

oGTT (75g) in 800 Patients suffering from Hyperandrogenemia 52 % Hadziomerovic et al. Fertil. Steril 2006

Erfassung der Insulinresistenz ogTT (Insulin/Glucose) Basales Insulin > 14 µIU/ml HOMA- Index (Homöostasis Model Assessment) nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl] 405 Normal < 2

Diagnostik: PCO- Syndrom Klinische Untersuchung und Dokumentation Sonographie der Ovarien Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter

Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz 46

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch

Reduktion der Schwangerschaftsrate 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Behandlungsmonate 20 40 60 80 100 Schwangerschaftsrate (%) Keine Therapie Stimulation mit Gonadotropinen Reduktion der Schwangerschaftsrate durch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung

Bestimmen Sie den klinischen Schweregrad der Ovarialinsuffizienz ! - Diagnostischer Zyklus „zuhause“ (BTK, LH-Kits, Persona) - Diagnostischer Zyklus „in der Praxis“ (US-Kontrollen, Bestimmung von Estradiol, LH und Progesteron)

Der diagnostische Zyklus Lineares Follikelwachstum 1. Schritt Der diagnostische Zyklus Follikulometrie (ab dem 10. Zyklustag) Lineares Follikelwachstum Ovulation 21 19 17 Corpus luteum 15 8 9 10 11 12 13 14 Zyklustage 50

Der diagnostische Zyklus Zykluskontrollbogen 51

Diagnostik der Lutealinsuffizienz Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

Klären Sie frühzeitig die Tubenfunktion ab ! Hysterosalpingographie (HSG) Hystero-Kontrastsonographie (HyCoSy) Hysterosalpingoscintigraphie (HSS) Eine Tubendiagnostik sollte bei Auffälligkeiten sofort, spätestens aber nach 3-4 Zyklen durchgeführt werden

Klären Sie immer die Schilddrüsenfunktion ab ! Einstellen des basalen TSH in den Normal- bereich (0.4 – 2 mIU/l)

Andrologische Diagnostik Spermiogramm : Spermiendichte, Beweglichkeit, Morphologie Kryptozoospermie nur vereinzelte Spermien im Ejakulat Azoospermie keine Spermien im Ejakulat 56

Datenaufkleber Im Rahmen des diagnostischen Zyklus erheben wir die für die für die Diagnose notwendigen Befunde. Bitte haben Sie Verständnis, daß wir die Befunde in diesem Zyklus noch nicht mit Ihnen besprechen können. Hierfür planen wir dann ein ausführliches Beratungsgespräch mit Ihnen und Ihrem Partner zu Beginn des nächsten Zyklus ein. 57

Etiology of Ovarian Failure Primary Hyper prolactinemia Hyperandro- genemia 9 % 12 % 45 % 34 % Hypothalamic

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen

Prädilektionsphasen für Zyklusabhängige Erkrankungen 35 LH 30 25 Ovulation 20 LH FSH (mIU/ml) 15 FSH 10 5 1 2 3 4 35 350 30 P 300 25 250 20 P (ng/ml) 200 E2 (pg/ml) 15 E2 150 10 100 5 50 -14 -10 -6 -2 2 6 10 14 -6 -4 -2 2 4 6 Tage vom LH- Peak Tage vom Beginn der Blutung

Zyklusabhängige Erkrankungen n=500 (mit Zykluskontrolle) Dysmenorrhoe Prämenstruelles Syndrom Katameniale Epilepsie Zyklusabhängiges Fieber Akute intermittierende Porphyrie Migräne Kopfschmerz Pneumothorax Katameniales Asthma Thrombopenie Blutige Tränen Hyperventilationssyndrom Angioneurotisches Ödem Urticaria Oedeme Hyperlipidämie Lupus erythematodes Rheumatoide Arthritis

Zyklusabhängige Erkrankungen Bei jeder chronischen Erkrankung sollte nach zeitlichem Muster des Auftreten gefragt werden Bei Frauen muss nach Zyklusabhängigkeit gefragt werden Bei Verdacht auf Zyklusabhängigkeit Identifizierung von Leitsymptomen und Zykluskontrolle

Diagnostik Zyklusabhängiger Erkrankungen Voraussetzung für die Diagnose „zyklusabhängige Erkrankung“ ist : Identifizierung von Leitsymptomen Graduierung der Symptome (0-6) Aufzeichnung der Symptome Dokumentation des Zyklus (endokrine Parameter) Korrelation endokriner Parameter mit Symptomen Verschwinden der Symptome nach Ausschaltung des Zyklus

Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Abklärung in der Postmenopause vor HRT Abklärung vor Kontrazeption

Hormonuntersuchung vor HRT Bestimmung von FSH (AMH) und E2 zur Ermittlung des Menopausestatus ist nicht erforderlich

Hormonuntersuchung vor Kontrazeption Hormonbasisdiagnostik und weiterführende Diagnostik vor Kontrazeption ist nur bei klinischem Verdacht (Hyperandrogenämie, Zyklusstörung) erforderlich Thrombophilie-Screening: nur bei positiver Anamnese

Zusammenfassung Was ist das Schwerste von allem? Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor den Augen Dir liegt J. W. von Goethe