10 Fragen zur praktischen Anwendung von XGEVA® (Denosumab 120 mg) Fachinformation, Leitlinien und Datenlage

Anwendungsgebiet (EU) Denosumab (XGEVA®) ist indiziert zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen. zur Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Behandlungstagen 8 und 15. Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie. Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA®-Therapie korrigiert werden. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. XGEVA® Fachinformation

Adressierte Fragen Wer kann mit XGEVA behandelt werden? Was gilt für unterschiedliche Patientenkollektive? Welches Behandlungsintervall gilt für XGEVA? Welche Untersuchungen sind erforderlich? Kann man einfach auf XGEVA umstellen? Wann sollte mit XGEVA begonnen werden? Wie lange soll mit XGEVA behandelt werden? Was ist hinsichtlich Hypokalzämien zu beachten? Was ist bei der ONJ-Prävention zu beachten? Was, wenn eine ONJ aufgetreten ist?

Frage 1: Wer kann mit XGEVA behandelt werden? XGEVA ist indiziert zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.1 HR (95%-KI) Risikoreduktion* p-Wert (Überlegenheit) Integrierte Analyse2 0,83 (0,76, 0,90) p < 0,001 Mamma 0,82 (0,71, 0,95) p = 0,0101 Prostata p = 0,0085 Andere solide Tumoren# 0,81 (0,68, 0,96) p = 0,0168 17% 18% 18% 19% 0,6 1,0 1,4 2,0 Zugunsten von Denosumab Zugunsten von Zoledronsäure Die Wirksamkeit von Denosumab bei der Verzögerung von Knochenkomplikationen war unabhängig2 vom Alter (<65 Jahre: HR 0,82 [0,73–0,93], p = 0,002) vs. ≥ 65 Jahre: HR 0,82 [0,72–0,94], p = 0,004) davon, ob zu Studienbeginn bereits eine Knochenkomplikation vorlag (mit vorherigem SRE: HR 0,84 [0,73–0,96], p = 0,01) vs. ohne vorheriges SRE: HR 0,82 [0,73–0,92], p = 0,001) *Prävention der ersten skelettbezogenen Komplikation # post-hoc-Subgruppenenalyse 1 Denosumab (XGEVA®) Fachinformation 2 Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.

Frage 2: Was gilt für unterschiedliche Patientenkollektive? Bei Patienten mit renaler Funktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich1 Eine Überwachung der Nierenfunktion ist bei der Anwendung von XGEVA nicht erforderlich.1 Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei dialysepflichtigen Patienten oder Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) vor...Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Calciumspiegel empfohlen.1 Niere Leber Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich.1 Alter Es wurde keine spezi-fische Studie bei Pati-enten mit Leberfunk-tionsstörung durch-geführt. Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über den Mechanismus des hepatischen Metabolis-mus eliminiert. Es wird nicht davon ausge-gangen, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Denosumab beeinflusst.1 1 Denosumab (XGEVA®) Fachinformation

Frage 3: Welches Behandlungsintervall gilt für XGEVA? “Die empfohlene Dosis von XGEVA beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion…gegeben.“ Fachinformation XGEVA Verlängerte Dosierungsintervalle resultierten in einer verringerten Suppression der Knochenresorption.1,2 Dosisfindungsstudien Die optimale Dosierung für maximale und anhaltende Suppression der Knochen-resorption beträgt 120 mg, alle 4 Wochen.1,2 Dosisfindungsstudien 1. Lipton A, et al. J Clin Oncol 2007;25:4431–7; 2. Fizazi K, et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71. 6

Frage 4: Welche Untersuchungen sind erforderlich? Vor der Behandlung mit XGEVA (abgeleitet aus der Fachinformation1) Messung der Serumcalciumspiegel ( zur Korrektur einer bestehenden Hypo- bzw. Hyperkalzämie) Patienten mit bestehenden Zahn- und Kieferbefunden: zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung sollte erwogen werden Während der Behandung (Fachinformation1) Ergänzende Leitlinieninformationen Überwachung der Calciumspiegel bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten (höheres Hypokalzämierisiko) engmaschige Überwachung hinsichtlich Hypokalzämie (ASCO-LL Mammakarzinom)2 häufige Kontrolle auf Hypokalzämie empfohlen. (S3-Leitlinie Melanom)3 Eine regelmäßige Überprüfung der Serumcalciumspiegel wird angeraten (NCCN-Leitlinien Prostatakarzinom)4 Die Serumcalciumspiegel sollten alle 3 Monate überprüft werden (CECOG-Empfehlungen Lungenkarzinom)5 Eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht erforderlich 1. Denosumab (XGEVA®) Fachinformation 2 Van Poznak CH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1221−7. 3 http://www.krebsgesellschaft.de/download/s3-melanom-ol- langversion v1.1.pdf (Zugriff März 2014) 5 NCCN Clinical Practice Guidelines Oncology. Prostate Cancer Version 1.2014. www.nccn.org (Zugriff März 2014). 4 Hilbe W et al. memo 2013 6:75–82.

Frage 5: Kann man einfach auf XGEVA umstellen? Zoledronsäure Nächste ge-plante Dosis: Umstellung auf Denosumab (4 Wochen später)1,2,3 Denosumab: Nächste Dosis Jeweils 4 Wochen später 4 Wochen später 4 Wochen später Denosumab: 4 Wochen später Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund unterschiedlicher Tumorentitäten:1 i.v.- BP* (n = 35) Patienten mit SRE 17% Denosumab# (n=38) 5% Denosumab normalisierte uNTX effektiver als eine fortgeführte Behandlung mit i.v.-Bisphosphonaten. Dies resultierte in einer geringeren Rate an Knochen-komplikationen.1 *Q4W, für ≥ 8 Wochen vor Studieneinschluss. #180 mg Q4W BP: Bisphosphonate 1 . Phase 2-Studie: Fizazi K, et al. J Clin Oncol 2009;27:1564−71; 2. Stopeck AT, Lipton A, Martín M, et al. SABCS 2011: Abstract P3-16-07 und Poster 3. Fizazi K, Brown JE, Carducci M. et al. ESMO 2012: Abstract 937P und Posterpräsentation.

Frage 6: Wann sollte mit XGEVA begonnen werden? …ab der ersten Knochen-metastase 3, auch bei asymp-tomatischen Metastasen *5 …vor dem Auftreten von Schmerzen2, 4 Früher Einsatz1, 2, 4 …bei Bisphosphonat-naiven Patienten3 1. Denosumab verzögerte in der integrierten Analyse gegenüber Zoledronsäure signifikant die Zeit bis zur ersten und auch die Zeit bis zur ersten und folgenden skelettbezogenen Komplikation: Fachinformation XGEVA, Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092 2. Denosumab verzögerte signifikant die Progression zu moderaten oder starken Schmerzen bei Patienten, die zu Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen hatten: Denosumab (XGEVA®) Fachinformation ; Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 15):viii379 [Abstract 1248P], Stopeck A, et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15): [Abstract 1024]; Ripamonti CI, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii139–54 3. Einschlusskriterien Zulassungsstudien: Denosumab (XGEVA®) Fachinformation ; Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092. 4. ABC 1, 1st international consensus guidelines for advanced breast cancer. Cardoso F, et al. Breast 2012;21:242–52. 5. Coleman R et al. Annals of Oncology, 2014, advance online publication, doi:10.1093/annonc/mdu103 * Mamma- und Prostatakarzinom

Frage 7: Wie lange soll mit XGEVA behandelt werden? Nach einer Erhebung aus dem Jahre 2012 erhielten nur 16% der Patienten in Deutschland osteoprotektive Therapien länger als 2 Jahre.1 „…es besteht ein stetes Risiko für skelettbezogene Komplikationen, speziell bei Progression, daher scheint eine Langzeitbehandlung angebracht.“ ESMO-Leitlinien Mammakarzinom 2012 2 „Die Therapie sollte an den Krankheitsverlauf angepasst möglichst langfristig fortgesetzt werden.“ S3-Leitlinie Melanom 2013 3 „Die Behandlung sollte bei der Diagnose von Knochenmetastasen begonnen und mindestens bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.“ CECOG-Empfehlung Lungenkarzinom 2013 4 „Eine osteoprotektive Therapie sollte mit Diagnose der Knochenmetastasen beginnen und während des gesamten Verlaufs der Erkrankung unbegrenzt fortgesetzt werden .“ ESMO-Leitlinie Knochengesundheit 2014 5 Für Denosumab liegen publizierte Daten über einen Behandlungszeitraum von bis zu 5 Jahren vor, die ein positives Nutzen-Risiko-Profil zeigen.6,7 1 Casas A, et al. MASCC 2012 [Abstract und Poster]. 2 Cardoso F, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vi11–9 3 http://www.krebsgesellschaft.de/download/s3-melanom-ol-langversion-v1.1.pdf (Zugriff März 2014) 4 Hilbe W et al. memo 2013 6:75–82. 5 Coleman R et al. Annals of Oncology, 2014, advance online publication, doi:10.1093/annonc/mdu103 6 Stopeck AT, Lipton A, Martín M, et al. SABCS 2011: Abstract P3-16-07 und Poster 7 Fizazi K, Brown JE, Carducci M. et al. ESMO 2012: Abstract 937P und Posterpräsentation.

Frage 8: Was ist hinsichtlich Hypokalzämien zu beachten? Denosumab (n = 2841) Gesamtpopulation, % 9,6 Grad 3†, % 2,5 Grad 4†, % 0,6 Zulassungsstudien: Geringe Inzidenz an Hypokalzämieereignissen ≥ Grad 3 1–6, zumeist asymptomatisch1,3,5 und reversibel unter oraler Ca-Supplementation.6 Hypokalzämien: häufiger bei Patienten ohne Supplementierung mit Calcium und Vitamin D (15,8 % vs. 8,7 % mit Supplementierung), am häufigsten innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn.7 Eine Ergänzung mit Calcium und Vitamin D ist, außer bei bestehender Hyperkalzämie, bei allen Patienten erforderlich.4 Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Calciumspiegel empfohlen. 4 † Definition Grad 3: korrigiertes Serum-Calcium (CSC) < 7.0–6.0 mg/dl; ionisiertes Calcium < 0.9–0.8 mmol/l; Hospitalisierung angezeigt; Definition Grad 4: CSC < 6.0 mg/dl; ionisiertes Calcium < 0.8 mmol/l; lebensbedrohliche Konsequenzen. 1. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22; 2. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1125–32; 3. Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9; 4. Denosumab (XGEVA®) Fachinformation; 5. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082–92; 6. XGEVA® EPAR. www.ema.europa.eu/ema. 7 Body JJ et al. J Clin Oncol 31, 2013 (Suppl; Abstract 9628)

Frage 9: Was ist bei der ONJ-Prävention zu beachten? Bekannte Risikofaktoren für Kieferosteonekrosen (ONJ):1 schlechte Mundhygiene Zahnerkrankungen fortgeschrittene Erkrankung invasive Zahnbehandlungen Begleittherapien* Begleiterkrankungen ONJ Vor Beginn der Behandlung mit XGEVA sollte bei Patienten mit bestehenden Zahn- und Kieferbefunden eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden. Während der Behandlung sollten Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe, wenn möglich, vermeiden. Während der Behandlung mit XGEVA muss eine gute Mundhygiene beibehalten werden.1 Weitere Informationen: S3-Leitlinie Kiefernekrosen:2 click * Chemotherapie, Kortikosteride, Angiogeneseinhibitoren,Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich 1. Denosumab (XGEVA®) Fachinformation 2. Grötz et al., Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (BP-ONJ) und andere Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen, 2012

Frage 10: Was, wenn eine ONJ aufgetreten ist? Patienten, die in den Zulassungsstudien eine ONJ erlitten, wurden je nach Ausprägung unterschiedlich behandelt: 54% wurden konservativ behandelt werden (Kontrollen, Mundspülungen und/oder Antibiotika), 41% unterzogen sich einem begrenzten lokalen Eingriff, bei < 5% wurde der betroffene Knochen reseziert.2 Patienten berichteten in den Zulassungsstudien rund um den Zeitpunkt der ONJ- Diagnose keinen erkennbaren Einfluss auf Schmerzen, schmerzbedingte Beeinträchtigung oder Lebensqualität1,2 ONJ ist in vielen Fällen kein dauerhafter Zustand (Ausheilung bei 40% der Patienten in den Zulassungsstudien innerhalb des Studienzeitraumes)1 Bei Patienten, bei denen die Anwendung von Denosumab 120 mg alle 4 Wochen abgebrochen wurde, betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage3 Patienten mit Verdacht auf ONJ oder die während der Behandlung mit XGEVA eine ONJ entwickeln, sollten von einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen behandelt werden. Bei diesen Patienten könnten umfangreiche zahnärztliche Eingriffe zur Behandlung der ONJ den Zustand verschlechtern.3 Weitere Informationen: S3-Leitlinie Kiefernekrosen:3 click 1. XGEVA® European Public Assessment Report. www.ema.europa.eu/ema; 2. Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7; 3 Denosumab (XGEVA®) Fachinformation

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