Denosumab bei Riesenzelltumoren des Knochens

Präsentation zum Thema: "Denosumab bei Riesenzelltumoren des Knochens"—  Präsentation transkript:

1 Denosumab bei Riesenzelltumoren des Knochens

2 Anwendungsgebiet (EU)
Denosumab (XGEVA®) ist indiziert zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen. zur Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Behandlungstagen 8 und 15. Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie. Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA®-Therapie korrigiert werden. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. XGEVA® Fachinformation

3 Riesenzelltumor des Knochens (RZT) Ein lokal aggressiver, osteolytischer Primär-tumor des Knochens
Tritt typischerweise im dritten und vierten Lebensjahrzehnt auf2 Primäre Lokalisation1 Auftreten (%) Distaler Femur 27 Proximale Tibia 21 Distaler Radius 8 Wirbelsäule/Kreuzbein Proximaler Femur 7 Proximale Fibula 6 Proximaler Humerus 5 Andere 18 Humerus Wirbel- säule Kreuz- bein Radius Femur Fibula Tibia Giant cell tumour of the bone (GCTB) is a locally aggressive, osteolytic tumour.1,2 Generally occurring after skeletal maturity, the peak incidence is during the third and fourth decades of life,1,2 with a slightly higher rate in females (54%) than in males (46%).1 The majority of tumours occur in the metaepiphyseal (end) region of the long bones, with the most common sites being the distal femur, proximal tibia, distal radius, spine/sacrum, proximal femur, proximal fibula and proximal humerus.1,2 References Werner M. Giant cell tumour of bone: morphological, biological and histogenetical aspects. Int Orthop 2006;30:4849. Mendenhall W, Zlotecki RA, Scarborough MT, et al. Giant cell tumor of bone. Am J Clin Oncol 2006;29:969. 1. Werner M. Int Orthop 2006;30:4849; 2. Mendenhall W, et al. Am J Clin Oncol 2006;29:969.

4 Charakteristika des RZT Typischerweise schnell wachsende Tumoren
Verursachen Knochenzerstörung und breiten sich in das umliegende Gewebe aus Although GCTB is usually benign, it is locally very aggressive and can spread rapidly into surrounding tissues, destroying both bone and overlying soft tissue.1 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Blay J-Y, et al. CIBD 2012 [Abstract P20 and poster].

5 Symptome des RZT Eine stark beeinträchtigende, mit erheblicher Skelettmorbidität verbundene Erkrankung Schmerzen Schwellung Eingeschränkte Mobilität RZT Verminderte Gelenk-beweglichkeit Eingeschränkte Funktion GCTB is a debilitating condition associated with substantial skeletal morbidity that is exacerbated by its tendency to affect the knee joint and wrist.1 Typical clinical symptoms include pain, swelling and decreased joint movement, which can lead to impaired mobility and function.2–4 GCTB is also associated with high rates of pathological fracture, which is the first sign of the condition in 12–20% of cases.3–5 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Mendenhall W, Zlotecki RA, Scarborough MT, et al. Giant cell tumor of bone. Am J Clin Oncol 2006;29:969. Szendröi M. Giant-cell tumour of bone. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512. Turcotte RE. Giant Cell Tumor of Bone. Orthop Clin N Am 2006;37:3551. van der Heijden L, Dijkstra PD, Campanacci DA, et al. Giant cell tumor with pathologic fracture: should we curette or resect? Clin Orthop Relat Res 2013;471:8209. Pathologische Fraktur Mendenhall W, et al. Am J Clin Oncol 2006;29:969; Szendröi M. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512; Turcotte RE. Orthop Clin N Am 2006;37:3551.

6 RZT-Inzidenz (Basisannahme)
Epidemiologie des RZT Eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 1 pro 1 Million Einwohner pro Jahr Schätzungen für RZT-Inzidenz (Basisannahme) Inzidenzrate (pro ) 3-Jahres- Prävalenz 5-Jahres- Prävalenz USA 270 0,85 800 1339 Frankreich 75 1,18 224 370 Deutschland 130 1,59 394 660 Italien 90 1,47 267 441 Spanien 46 0,97 135 222 VK 65 1,02 192 318 Japan 91 0,72 445 Australien 27 1,15 79 Kanada 37 1,04 108 179 Schweden 9 0,98 28 47 GCTB is a rare disease with an estimated incidence of approximately 1 per million per year.1 Liede and colleagues used different approaches to estimate incidences of GCTB in 2013 in 10 geographically disperse countries (France, Germany, Italy, Spain, UK, Sweden, Australia, Canada, Japan and USA). Wide variations were found in point estimates using different methodologies; however, all the evidence pointed to a low incidence. Using a base-case scenario, the lowest estimated incidence rate was for Japan (0.72 per million ) and the highest for Germany (1.59 per million). Reference Liede A, Bach BA, Stryker S, et al. Regional variation and challenges in studying epidemiology of giant cell tumour of the bone (GCTB). ECC 2013 [Abstract P519 and poster]. Die Inzidenz von RZT im Jahr 2013 wurde für 10 Länder in unterschiedlichen geografischen Regionen geschätzt. Die Punktschätzungen unterscheiden sich stark je nach verwendeter Methodik; die gesamte Evidenz deutet jedoch auf eine geringe Inzidenz hin Liede A, et al. ECC 2013 [Abstract P519 and poster].

7 Behandlung des RZT Therapeutische Lücken für Chirurgie-Kandidaten ebenso wie für Patienten mit inoperablen Tumoren Behandlungsoptionen: Operation, medikamentöse Therapie, Embolisierung, Bestrahlung (für problematische Lokalisationen)1 80% der Patienten mit primärem RZT kommen für eine Operation in Frage2 Der Eingriff kann mit erheblicher Morbidität verbunden sein (z.B. Amputation von Gliedmaßen, Gelenkresektion)2 Daher besteht die Therapie der ersten Wahl in intraläsionaler Curettage mit oder ohne adjuvante Therapie13 Lokalrezidive bei bis zu 20% der Fälle ohne adjuvante Therapie Bei Tumoren, die für eine Curettage zu groß sind, kann eine weite Resektion erforderlich sein Kryochirurgie reduziert die Lokalrezidivraten, kann jedoch mit Komplikationen wie Frakturen und Gefäßverletzungen verbunden sein1 Die Behandlungsoptionen für Patienten mit inoperablen Tumoren sind begrenzt2 Es gab bisher keine medikamentöse Standardbehandlung oder Chemotherapie4 The definitive treatment for GCTB is surgery, with approximately 80% of patients with primary GCTB having operable tumours.1 However, surgery can cause substantial morbidity, including limb amputation and joint resection, and recurrence rates range from 10 to 75% depending on the intervention and size and location of the tumour.1 The main surgical options are intralesional curettage or wide excision: Curettage (a technique of scooping out tissues) is the preferred procedure for most patients with localised disease24 although recurrence is seen in up to 20% of cases without local adjuvant therapy.4 Wide excision is usually reserved for more aggressive, advanced tumours that are too large to be removed by curettage, and is associated with poor surgical outcome and greater surgical complications.3 Cryosurgery, using liquid nitrogen to freeze the tumour cells, has been shown to be an efficient method of removing tumour tissue and reduce local recurrence rates although possible complications include risk of bone fracture and vascular injury.4 Not all patients are candidates for surgery, for example, those with multiple lesions, unsuitable tumour location or metastatic disease. Treatment options are limited for these patients. They currently include arterial embolisation or radiation.1,2 There is currently no standard drug treatment or chemotherapy for GCTB.5 References Thomas D, Henshaw R, Skubitz K, et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2010;11:27580. Szendröi M. Giant-cell tumour of bone. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bone cancer Version Available at: [Accessed October 2013]. Raskin KA, Schwab JH, Mankin HJ, et al. Giant cell tumor of bone. J Am Acad Orthop Surg 2013;21:11826. Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. 1. Raskin KA, et al. J Am Acad Orthop Surg 2013;21:11826; 2. Thomas D, et al. Lancet Oncol 2010;11:27580; 3. Szendröi M. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512; 4. Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018.

8 Behandlung des RZT Es wurden verschiedene adjuvante Therapien eingesetzt, um die Rezidivraten zu reduzieren Lokale angewandte chemische und physikalische Substanzen Flüssiger Stickstoff Methylmethacrylat Alkohole Phenol Wasserstoffperoxid Strahlentherapie Various adjuvant therapies including local chemical and physical therapies have been investigated and employed for the treatment of GCTB with the aim of removing tumour cells remaining after curettage and reducing rates of recurrence.1,2 References Kim Y, Nizami S, Goto H, et al. Modern interpretation of giant cell tumor of bone: predominantly osteoclastogenic stromal tumor. Clin Orthop Surg 2012;4:10716. Szendröi M. Giant-cell tumour of bone. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512. Nach Kim Y, et al. Clin Orthop Surg 2012;4:10716; Szendröi M. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512. Denosumab (120 mg Q4W) ist gegenwärtig in der EU nicht für die Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens zugelassen. Die Anwendung von Denosumab in diesem Setting ist experimenteller Natur.

9 Behandlung des RZT Bisphosphonate sind für diese Indikation nicht zugelas-sen, nur wenige Daten sprechen für die Wirksamkeit Drei veröffentlichte retrospektive Fallserien: Es werden standardisierte Protokolle für die Bisphosphonat-Therapie benötigt3,4 Studie Patientenkollektiv Ergebnisse Tse et al1 Appendikulärer RZT (n = 44) Operation ± Bisphosphonat perioperativ i.v. oder oral Rezidiv bei 6 von 20 Patienten, die nur chirurgisch behandelt wurden, bzw. bei 1 von 24 Patienten, die Bisphosphonate erhielten Yu et al2 RZT am distalen Femur (n = 16) Curettage, Knochenzementfüllung + orales Bisphosphonat über 2 Jahre Keine Lokalrezidive oder Lungenmetastasen berichtet EuroBoNeT consortium3 Aggressiver, primärer, rezidivierter und metastasierter RZT (n = 25) - Breite Palette an Therapieprotokollen Die Autoren schließen, dass „Bisphosphonate für die Kontrolle der Tumorprogression bei RZT nützlich sein könnten“ (Daten nicht berichtet) Similarities between giant cell tumour cells and osteoclasts have led to experimental use of adjuvant bisphosphonates in GCTB.1 However, very few data are available to support the efficacy of bisphosphonates in GCTB and they are not approved in this indication. Three retrospective case series have been reported24 suggesting there may be a benefit; but the patient numbers are very small, the data are not randomised or controlled, and the patient populations and treatment protocols are very mixed. Clearly there is a need for further exploration of effective medical treatment options for GCTB. References Kim Y, Nizami S, Goto H, et al. Modern interpretation of giant cell tumor of bone: predominantly osteoclastogenic stromal tumor. Clin Orthop Surg 2012;4:10716. Tse LF, Wong KC, Kumta SM. Bisphosphonates reduce local recurrence in extremity giant cell tumor of bone: a case-control study. Bone 2008;42:6873. Yu X, Xu M, Xu S, Su Q. Clinical outcomes of giant cell tumor of bone treated with bone cement filling and internal fixation, and oral bisphosphonates. Oncol Lett 2013;5:44751. Balke M, Campanacci L, Gebert C, et al. Bisphosphonate treatment of aggressive primary, recurrent and metastatic giant cell tumour of bone. BMC Cancer 2010;10:462. 1. Tse LF, et al. Bone 2008;42:6873; 2. Yu X, et al. Oncol Lett 2013;5:44751; 3. Balke M, et al. BMC Cancer 2010;10:462; 4. Balke M. Lancet Oncol 2013;14:8012.

10 Klinischer Verlauf des RZT Hohe Rate an Lokalrezidiven
Retrospektive Studie bei Patienten, die wegen RZT behandelt wurden (n = 214) Primärlokalisation des RZT Lokalrezidivrate (%)1 Distaler Radius 89 Distale Tibia 46 Proximaler Femur 36 Wirbelsäule/Kreuzbein Distaler Femur 35 Proximale Tibia 24 Proximale Fibula 20 Proximaler Humerus 9 Andere 40 Gesamtrezidivrate 31% Recurrence after primary treatment for GCTB is common, with an overall recurrence rate of 30.8% reported in one retrospective study of 214 patients treated at the University of Muenster, Germany from 19802007.1 In this study, 188 underwent curettage with or without adjuvant therapy; 18 wide resection; 4 resection without adequate margins and 4 radiation.1 Tumours of the distal radius had the highest recurrence rate (89%), followed by tumours of the distal tibia (46%).1 Median time to recurrence was 12.4 months.1 The rate of pulmonary metastases was 3% (7 of 214 patients), which was associated with local recurrence in all cases.1 Reference Balke M, Schremper L, Gebert C, et al. Giant cell tumor of bone: treatment and outcome of 214 cases. J Cancer Res Clin Oncol 2008;134:969–78. 1. Balke M, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2008;134:96978.

11 Klinischer Verlauf des RZT Metastasierungspotential
In 13% aller RZT-Fälle und in 6% der rezidivierten Fälle wurde ein benigner metastasierender RZT festgestellt1 Falls möglich, wird chirurgische Resektion empfohlen:2 76% tumorfreies Überleben; 17% Mortalität RZT metastasieren am häufigsten in die Lunge, typischerweise 23 Jahre nach Behandlung des Primärtumors1 Die Histologie ist mit derjenigen des benignen Tumors identisch1 Rarely, GCTB metastasises with a reported rate of 13% of all GCTB cases and 6% of recurrent cases. Metastases are generally considered benign.1 Surgical resection is the preferred treatment option, if possible.2 GCTB most commonly metastasises to the lungs, typically 23 years after treatment of the primary tumour. The histology is identical to that of the primary tumour.1 References Szendröi M. Giant-cell tumour of bone. J Bone Joint Surg Br 2004;86:5–12. Raskin KA, Schwab JH, Mankin HJ, et al. J Am Acad Orthop Surg 2013;21:11826. 1. Szendröi M. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512; 2. Raskin KA, et al. J Am Acad Orthop Surg 2013;21:11826.

12 Klinischer Verlauf des RZT Malignitätspotential
RZT können in seltenen Fälle maligne sein Primär oder sekundär Primär maligne RZT: 13% aller RZT-Fälle Sekundär maligne RZT: 510% aller RZT-Fälle Können bei Rezidivierung eines benignen RZT oder nach Strahlentherapie auftreten Although usually considered a benign condition, GCTB may be malignant in some cases.1 Primary malignant GCTB, which is malignant from the start, accounts for approximately 13% of all GCTB cases.1 Secondary malignant GCTB, which may present at recurrence of benign GCTB or after radiotherapy, accounts for approximately 510% of all GCTB cases.1 Reference Szendröi M. Giant-cell tumour of bone. J Bone Joint Surg Br 2004;86:5–12. Szendröi M. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512.

13 Rationale für die Behandlung des RZT mit Denosumab

14 Zellulärer Aufbau des RZT Verstreute Tumor-Riesenzellen und dicht gepackte Tumorstromazellen
Mikroaufnahme einer RZT-Gewebeprobe (Hämatoxylin-Eosin) Vielkernige Tumor- Riesenzellen Vermehrte Knochenmatrix und -geflecht Spindelförmige Stromazelle On histological evaluation, GCTB samples are typically composed of densely cellular tumour stromal cells and randomly distributed, large multinucleated tumour giant cells. Ovoid mononuclear cells are also present.1 Additionally, sparse focal areas composed of bone matrix, fibro-osseous tissue, and woven bone are observed in some samples.1 Reference Branstetter DG, Nelson SD, Manivel C, et al. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. Clin Cancer Res 2012;18:441524. Branstetter DG, et al. Clin Cancer Res 2012;18:441524.

15 Zellulärer Aufbau des RZT Tumor-Riesenzellen exprimieren RANK, Tumorstromazellen exprimieren RANK-Ligand RANK-positive Tumorriesenzellen1 RANK-Ligand-positive Tumorstromazellen1 The tumour giant cells of GCTB are observed to express receptor activator of nuclear factor-κB (RANK) and the tumour stromal cells express RANK Ligand.1,2 The RANK-expressing tumour giant cells are osteoclastic in nature and responsible for the aggressively lytic behaviour of the tumours.1 The RANK Ligand-expressing stromal cells are thought to be the neoplastic component and stimulate the formation of osteoclast precursors.1 These cells interact functionally with various factors that also regulate osteoclast function in normal bone tissue, e.g. RANK, RANK Ligand and osteoprotegerin ligand.1 Hence there is a rationale for therapeutic RANK Ligand inhibition with denosumab to inhibit the osteolytic behaviour of tumour giant cells. References Werner M. Giant cell tumour of bone: morphological, biological and histogenetical aspects. Int Orthop 2006;30:4849. Branstetter DG, Nelson SD, Manivel C, et al. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. Clin Cancer Res 2012;18:441524. Die Riesenzellen besitzen osteoklastische Eigenschaften und verursachen eine verstärkte Osteolyse1 Die Stromazellen gelten als neoplastische Komponente und stimulieren die Bildung von Osteoklastenvorläufern1,2 1. Branstetter DG, et al. Clin Cancer Res 2012;18:441524; 2. Werner M. Int Orthop 2006;30:4849. RANK, receptor activator of nuclear factor-κB .

16 Denosumab Ein RANK-Ligand-Inhibitor
Vollhumaner monoklonaler Antikörper1 Bindet präzise an den humanen RANK-Liganden, einen Schlüsselfaktor für die Differenzierung und Aktivie- rung von Osteoklasten1,2 Denosumab is a fully human monoclonal antibody of the immunoglobulin G2 isotype that binds human RANK Ligand  a key factor for osteoclast differentiation and activation  with high affinity and specificity.1 Denosumab is currently used therapeutically for the treatment of osteoporosis,2 cancer treatment-induced bone loss,2 and prevention of skeletal-related events (SRE) in patients with bone metastases from solid tumours.3 References McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006;354:821–31. Prolia® (denosumab) Summary of Product Characteristics, Amgen. XGEVA® (denosumab) Summary of Product Characteristics, Amgen. 1. McClung MR, et al. N Engl J Med 2006;354:821–31; 2. Lacey DL, et al. Nat Rev Drug Discov 2012;11:40119. 16

17 Studien zur SRE-Prävention mit Denosumab
Studien zur SRE-Prävention mit Denosumab* SRE-Prävention mit Denosumab vs. Zoledronsäure bei Patienten mit Knochenmetastasen Integrierte Analyse dreier Phase III-Studien mit Denosumab bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund eines soliden Tumors oder Multiplen Myeloms Zeit bis zum ersten SRE während der Studie Zeit bis zum ersten und folgenden SRE während der Studie HR = 0,83 (95%-KI, 0,76–0,90) p < 0,001 (Überlegenheit) Studienmonat Patienten ohne SRE (%) 40 60 80 100 6 12 18 24 30 27,6 Monate 19,4 Monate 90 70 50 20 10 (n = 5.723) 8,2 Monate Denosumab Zoledronsäure 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Kumulative mittlere Anzahl von SRE pro Patient Studienmonat 0.0 1.0 1.6 1.4 1.2 0.8 0.6 0.4 0.2 SRE insgesamt 1.360 1.628 Denosumab Zoledronsäure (n = 5.723) RR = 0,82 (95%-KI, 0,75–0,89) p < 0,001 (Überlegenheit) The therapeutic potential of RANK Ligand inhibition with denosumab has been demonstrated in the advanced cancer setting, where it is thought to break a ‘vicious cycle’ of bone destruction and tumour growth by inhibiting osteoclastic bone resorption in patients with bone metastases. Three large Phase III trials were conducted to evaluate RANK Ligand inhibition with denosumab (120 mg subcutaneously [SC] every 4 weeks [Q4W]) for the prevention of SRE in patients with bone metastases from solid tumours or multiple myeloma.1 An integrated analyses of data from these trials, including data for 5723 patients, showed that denosumab was superior to the standard of care zoledronic acid (4 mg intravenously [IV] Q4W) for delaying time to first on-study SRE and reducing the risk of multiple SRE.1 Reference Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48:308292. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012;48:3082–92. HR, Hazard Ratio; RR, Rate Ratio; SRE, Sskelettbezogene Komplikation (skeletal-related event).. 17

18 Hypothetische Pathogenese des RZT Überexprimierter RANK-Ligand aktiviert osteoklasten-ähnliche Riesenzellen – Folge: Verstärkte Osteolyse Osteoklastenvorläufer RANK RANK-Ligand Stroma- zellen Aktivierter Osteoklastenvorläufer Osteoklast Aktivierte Riesen-zelle Fusion This slide shows the hypothesised role of RANK Ligand in the pathogenesis of GCTB.1 Overexpression of RANK Ligand by stromal cells is hypothesised to recruit RANK-expressing osteoclast pre-cursors, and induce their differentiation into osteoclast-like giant cells that are responsible for increased osteoclastic bone resorption.2,3 References Blay J-Y, et al. Denosumab safety and efficacy in giant cell tumor of bone (GCTB): interim results from a phase 2 study. J Clin Oncol 2011;29(Suppl) [Abstract and poster]. Roux S, Amazit L, Meduri G, et al. RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B) and RANK Ligand are expressed in giant cell tumors of bone. Am J Clin Pathol 2002;117:2106. Huang L, Xu J, Wood DJ, Zheng MH. Gene expression of osteoprotegerin ligand, osteoprotegerin, and receptor activator of NF-κB in giant cell tumor of bone. Am J Pathol 2000;156:7617. Blay J-Y, et al. J Clin Oncol 2011;29(Suppl) [Abstract and poster].

19 Hypothetischer Wirkmechanismus von Denosumab Denosumab hemmt RANK-Ligand und blockiert so die Riesenzellbildung und Osteoklastenaktivität Fusion Fusion und Aktivierung von Riesenzellen gehemmt RANK RANK-Ligand Denosumab Stroma- zellen Aktivierter Osteoklastenvorläufer Osteoklastenvorläufer Osteoklasten-bildung gehemmt Inhibition of RANK Ligand by denosumab is hypothesised to disrupt the RANKRANK Ligand signalling pathway in GCTB,1 significantly reducing the number of osteoclast-like giant cells and thereby reducing osteoclastic activity.2,3 References Blay J-Y, et al. Denosumab safety and efficacy in giant cell tumor of bone (GCTB): interim results from a phase 2 study. J Clin Oncol 2011;29(Suppl) [Abstract and poster]. Branstetter DG, Nelson SD, Manivel C, et al. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. Clin Cancer Res 2012;18:441524. Thomas D, Henshaw R, Skubitz K, et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2010;11:27580. Blay J-Y, et al. J Clin Oncol 2011;29(Suppl) [Abstract and poster].

20 30 von 35 Patienten (86%) sprachen auf Denosumab an†
Proof-of-concept-Studie der Phase II Beispiel für radiologisches Ansprechen bei einem RZT-Patienten unter Denosumab CT-Bild PET-Bild Studienbeginn 30 von 35 Patienten (86%) sprachen auf Denosumab an† 8 Wochen In a Phase II proof-of-concept study of denosumab in patients with recurrent or unresectable GCTB, 30 of 35 (86%; 95% CI, 7095%) responded to denosumab.1 The slide shows an example radiological response defined as the elimination of ≥ 90% of tumour giant cells or no radiological progression of the target lesions up to Week 25 (primary endpoint).1 Patients received denosumab 120 mg SC Q4W, with additional loading doses on Days 8 and 15, until complete tumour resection or lack of clinical benefit. Reference Thomas D, Chawla S, Skubitz K, et al. Denosumab for the treatment of giant cell tumor (GCT) of bone: final results from a proof-of-concept, phase 2 study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15) [Abstract and poster]. 20 Wochen †Ansprechen definiert als Elimination von ≥ 90% der Tumor-Riesenzellen oder keine radiologische Progression der Zielläsion bis Woche 25. Die Patienten erhielten Denosumab 120 mg s.c. alle 28 Tage (Loading dose an den Tagen 8 und 15 in Monat 1) bis zur kompletten Tumorresektion oder bis zum Ausbleiben eines klinischen Nutzens. Thomas D, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15) [Abstract and poster].

21 RANK-positive Tumorriesenzellen RANK Ligand-positive Tumorstromazellen
Histologie von RZT-Gewebeproben Denosumab verringerte den Anteil RANK-positiver Tumor-Riesenzellen RANK-positive Tumorriesenzellen RANK Ligand-positive Tumorstromazellen Studienbeginn Tissue histology showed a significant reduction or elimination of RANK-positive tumour giant cells in GCTB patients receiving denosumab.1 The slide shows representative baseline tissue histology from a Phase II open-label study of denosumab in patients with recurrent or unresectable GCTB.1 37 patients received denosumab 120 mg SC Q4W with additional loading doses on Days 8 and 15. Histological specimens were available for 20 patients. The baseline samples show RANK-positive tumour giant cells surrounded by RANK-negative tumour stromal cells (left panel) and numerous RANK Ligand-positive tumour stromal cells surrounding RANK Ligand-negative tumour giant cells (right panel).1 Reference Branstetter DG, Nelson SD, Manivel C, et al. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. Clin Cancer Res 2012;18:441524. Repräsentative zu Studienbeginn entnommene Proben aus einer offenen Studie, in der 37 Patienten mit RZT Denosumab 120 mg s.c. Q4W (mit zusätzlichen Gaben an den Tagen 8 und 15) erhielten und von 20 dieser Patienten histologische Proben zur Verfügung standen. Branstetter DG, et al. Clin Cancer Res 2012;18:441524.

22 Histologie von RZT-Gewebeproben Denosumab verringerte den Anteil RANK-positiver Tumor-Riesenzellen
Keine RANK-positiven Tumorriesenzellen Geringe Anzahl RANK- Ligand-positiver Tumorstromazellen Nach Behandlung mit Denosumab After denosumab treatment, the on-study sections show areas where densely cellular tumour cells have been replaced by trabeculae of woven bone and more mature new bone with no RANK-positive tumour giant cells (left panel) and a small residual number of RANK Ligand-positive tumour stromal cells (right panel).1 Reference Branstetter DG, Nelson SD, Manivel C, et al. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. Clin Cancer Res 2012;18:441524. Repräsentative, zu Studienbeginn entnommene Proben aus einer offenen Studie, in der 37 Patienten mit RZT Denosumab 120 mg s.c. Q4W (mit zusätzlichen Gaben an den Tagen 8 und 15) erhielten und von 20 dieser Patienten histologische Proben zur Verfügung standen. Branstetter DG, et al. Clin Cancer Res 2012;18:441524.

23 Phase II-Studie Offene, einarmige Studie mit Denosumab bei rezidiviertem oder inoperablem RZT
Offene Behandlung Tumorprogression Tumorstatus und klinischer Nutzen Objektives Tumoransprechen‡ Tumorkontrolle‡ Sicherheit Kohorte 1: inoperabler Tumor Denosumab 120 mg s.c. loading dose†  Q4W Einschlusskriterien Erwachsene oder sekelettreife Jugendliche Histologisch gesicherter RZT Operation: Verzögerung, Vermeidung oder reduzierte Morbidität Tumorprogression Tumorstatus und klinischer Nutzen Objektives Tumoransprechen‡ Tumorkontrolle‡ Sicherheit Kohorte 2: operabel, Operation geplant Denosumab 120 mg s.c. loading dose†  Q4W Ope-ration Kohorte 3: Fortführung einer vorangegangenen Phase II-Studie Denosumab 120 mg s.c. Q4W An ongoing, open-label, Phase II study is further assessing the safety and efficacy of denosumab in GCTB.1 Eligible patients included adults or skeletally mature adolescents with histologically confirmed GCTB and radiographically measurable active disease within 1 year of study enrolment.1 282 patients were enrolled:1 Cohort 1 (n = 170) comprised patients with surgically unsalvageable disease. Cohort 2 (n = 101) comprised patients with a planned surgery that was associated with a severe morbidity, e.g. joint resection, limb amputation, hemipelvectomy. Cohort 3 (n = 11) comprised patients who transitioned from a previous study2 of denosumab in GCTB. Patients in Cohorts 1 and 2 received denosumab 120 mg SC Q4W, with additional doses on Days 8 and 15 in Cycle 1. Patients in Cohort 3 continued their treatment regimen from the previous study (denosumab 120 mg SC Q4W).1 The primary endpoint was the type, frequency and severity of adverse events and laboratory abnormalities.1 Secondary endpoints included time to disease progression in Cohort 1 and the proportion of patients without any surgery at 6 months in Cohort 2.1 Additionally, a central imaging facility did a retrospective, independent review of imaging on the basis of prespecified imaging endpoints and response assessment criteria. The primary imaging endpoint was the proportion of patients with an objective tumour response based on best response as measured by any or all response criteria (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST; version 1.1], modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] criteria, and modified inverse Choi criteria).1 References Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Thomas D, Henshaw R, Skubitz K, et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2010;10:27580. Tumorprogression Tumorstatus und klinischer Nutzen Sicherheit Tägliche Supplementierung mit ≥ 500 mg Calcium und ≥ 400 IE Vitamin D empfohlen †Tage 8 und 15. ‡Patienten, deren Standardversorgung bildgebende Diagnostik beinhaltete. Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018.

24 Phase II-Studie – Zwischenanalyse Unter Denosumab traten keine neuen Sicherheitssignale auf
Patienten mit UE, n (%) Patienten (n = 281) Alle UE 236 (84) UE, die bei ≥ 10% der Patienten auftraten Arthralgie 55 (20) Kopfschmerzen 51 (18) Übelkeit 48 (17) Müdigkeit 45 (16) Rückenschmerzen 42 (15) Schmerzen in Extremitäten 41 (15) UE vom Grad 3, 4 oder 5† 50 (18) Schwerwiegende UE 25 (9) UE, die zum Behandlungsabbruch führten 14 (5) UE von Interesse Positiv adjudizierte Kieferosteonekrose 3 (1) Abgeheilt 2 (1) Hypokalzämie (nicht schwerwiegend) 15 (5) Schwere Infektionen 5 (2) Neues Primärmalignom‡ At the time of the interim analysis, denosumab had been well tolerated and no new risks had been observed in this patient population.1 236 (84%) patients had at least one adverse event, 50 (18%) of patients had grade 34 adverse events and 25 (9%) of patients had serious adverse events.1 The most common grade 34 adverse events were hypophosphataemia, anaemia, back pain and pain in extremity. Positively adjudicated ONJ was reported in 3 patients (1%); it resolved in 2 patients and was ongoing in the third at the date of the cut-off for the interim analysis.1 Hypocalcaemia was reported in 15 (5%) patients, including one grade 3 case.1 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Basierend auf MedDRA; Version 14.1 und CTCAE Version 3.0). †1 Patient starb an respiratorischem Versagen, das als nicht durch Denosumab verursacht eingestuft wurde. ‡2 Patienten mit Sarkom und 1 mit Schilddrüsenkarzinom Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018.

25 Phase II-Studie – Zwischenanalyse Unter Denosumab konnte ein klinisch relevantes Tumoransprechen beobachtet werden Vom Prüfer festgestellter Tumorstatus (bestes Ansprechen) Kohorte 1: Inoperabler Tumor (n = 159) Kohorte 2: Operabler Tumor, OP geplant (n = 100) 58 60 60 50 50 40 41 40 36 40 30 30 Prozentanteil der Patienten 18 20 20 10 5 10 1 1 Investigator-determined changes in disease status were a prespecified exploratory endpoint.1 Of 252 patients in the surgically unsalvageable (Cohort 1) and salvageable (Cohort 2) cohorts who underwent at least one assessment of disease status after baseline, 99% had stable disease or better (i.e. stable disease, complete response or partial response).1 Just 1% of patients in each group had disease progression. In the surgically unsalvageable cohort, a complete or partial response was achieved by 5% and 36% of patients, respectively, and a further 58% had stable disease.1 In the salvageable cohort, a complete or partial response was achieved by 18% and 40% of patients, respectively, and a further 41% had stable disease.1 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Komplettes Partielles Tumor- Tumor- Ansprechen Ansprechen stabilität progression Komplettes Partielles Tumor- Tumor- Ansprechen Ansprechen stabilität progression n, Anzahl der aufgenommenen Patienten, die ≥ 1 Gabe Denosumab erhielten und für die eine Beurteilung des Tumorstatus vorlag. Die Ergebnisse beziehen sich auf das beste im Beurteilungszeitraum berichtete Ansprechen. Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018.

26 Phase II-Studie – Zwischenanalyse Denosumab zeigte einen positiven Einfluss auf patientenbezogene Endpunkte Vom Prüfer festgestellter Tumorstatus (bestes Ansprechen) Kohorte 1: Inoperabler Tumor (n = 169) Kohorte 2: Operabler Tumor, OP geplant (n = 100) 60 60 50 50 50 40 40 33 28 Prozentanteil der Patienten 30 30 22 23 19 20 20 10 10 4 10 In addition to a high proportion of responses, clinical benefit (per investigator’s opinion, independent of imaging, histology or surgery) was observed in 40% of patients in the surgically unsalvageable cohort (Cohort 1) and in 61% of patients in the salvageable cohort (Cohort 2).1 Pain reduction was the most common benefit, reported for 28% of patients in the surgically unsalvageable cohort and 50% of patients in the salvageable cohort.1 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Schmerz- Mobilitäts- Funktions- Andere reduktion verbesserung verbesserung Schmerz- Mobilitäts- Funktions- Andere reduktion verbesserung verbesserung n, Anzahl der aufgenommenen Patienten, die ≥ 1 Gabe Denosumab erhielten und für die eine Beurteilung des Tumorstatus vorlag. Die Ergebnisse beziehen sich auf das beste im Beurteilungszeitraum berichtete Ansprechen. Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018.

27 Mediane Zeit bis zum OR, Monate Tumor-kontrolle ≥ 24 Wochen, %‡ (n/N1)
Phase II-Studie – Zwischenanalyse Unter Denosumab zeigte sich ein objektives Tumoransprechen OR, % (n/N1) Mediane Zeit bis zum OR, Monate OR ≥ 24 Wochen, % (n/N1) Tumor-kontrolle ≥ 24 Wochen, %‡ (n/N1) Gesamt 72 (136/190) 3,1 68 (76/111) 98 (109/111) Modifizierte RECIST 25 (47/187) nicht erreicht 24 (26/109) 99 (108/109) EORTC 96 (25/26) 2,7 92 (11/12) 100 (12/12) Inverse Choi 76 (134/176) 3 75 (76/102) 99 (101/102) An objective tumour response, defined as a complete or partial response by any of the predefined criteria, was observed in 136 of 190 (72%) patients.1 Response by modified RECIST: 25% Response by EORTC criteria: 96% Response by inverse Choi criteria: 76% Median time to objective tumour response was 3.1 months (95% CI, 2.93.7), and responses were sustained for at least 24 weeks in 76 of 11 (68%) patients.1 98% of these patients (109 of 111) had sustained tumour control (complete or partial response or stable disease) for at least 24 weeks. Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. OR für ≥ 24 Wochen bei 68% der Patienten N1, Patienten mit ≥ 1 auswertbaren Befunden; OR, objektives Tumoransprechen; ‡komplettes oder partielles Ansprechen oder Tumorstabilität. Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018; Blay J-Y, et al. ESMO 2012 [Abstract 1480PD and poster discussion].

28 Anteil der Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen (%)
Phase II-Studie – Zwischenanalyse Zeit bis zum kompletten oder partiellen Ansprechen 100 80 60 Anteil der Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen (%) 40 Kohorte 2: Operabler Tumor, OP geplant (n = 100) Kohorte 1: Inoperabler Tumor (n = 169) 20 Median, Wochen (95%-KI) 95 (62NE) 28 (2148) Median time to complete or partial response was 95 weeks (95% CI, 62not estimable) for patients with surgically unsalvageable disease and 28 weeks (95% CI, 2148 weeks) for patients with salvageable disease.1 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Wochen Kohorte 1 169 122 89 77 58 43 34 28 17 8 Kohorte 2 100 63 43 27 18 7 4 3 1 Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018.

29 Insgesamt durchgeführt (n = 26)
Phase II-Studie – Zwischenanalyse Denosumab verzögerte, vermied oder begrenzte Operationen bei Patienten mit operablen Tumoren Chirurgischer Eingriff, n Geplant (n = 100) Insgesamt durchgeführt (n = 26) Gesamtanzahl der Eingriffe 100 26 Große Eingriffe 44 3 Hemipelvektomie 4 Amputation 17 Gelenk-/Prothesenersatz 9 1 Gelenkresektion 14 2 En-bloc-Resektion 37 6 En-bloc-Exzision Randexzision Curettage 13 16 Andere Kein Eingriff NZ 74 Denosumab treatment was observed to delay, eliminate or reduce the scope of surgery for most patients with surgically salvageable disease (Cohort 2). The table shows planned versus actual surgery at the time of the analysis cut-off.1 Among the 100 patients with planned surgeries, only 26 surgeries were carried out and 74 patients had no surgery at all.1 Of the 26 patients who underwent surgery, 16 (62%) underwent a less morbid procedure than originally planned.1 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018. NZ, nicht zutreffend.

30 Phase II-Studie – Zwischenanalyse Progressionsfreies Überleben
100 80 60 Anteil überlebender Patienten am Leben mit und ohne Tumorprogression (%) 40 Kohorte 2: Operabler Tumor, Operation geplant (n = 100) Kohorte 1: Inoperabler Tumor (n = 169) 20 Among patients with surgically unsalvageable disease, median follow-up was 13.0 months (interquartile range, 5.821.0) and 163 of 169 (96%) eligible and treated patients had no disease progression at the time of the analysis.1 Median time to disease progression had not been reached. Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Wochen Kohorte 1 169 152 128 119 97 77 59 47 34 16 2 Kohorte 2 100 87 70 52 38 22 12 5 2 1 1 Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018.

31 Symptome des RZT Eine stark beeinträchtigende, mit erheblicher Skelettmorbidität verbundene Erkrankung Schmerzen Schwellung Eingeschränkte Mobilität RZT Verminderte Gelenk-beweglichkeit Eingeschränkte Funktion GCTB is a debilitating condition associated with substantial skeletal morbidity that is exacerbated by its tendency to affect the knee joint and wrist.1 Typical clinical symptoms include pain, swelling and decreased joint movement, which can lead to impaired mobility and function.2–4 GCTB is also associated with high rates of pathological fracture, which is the first sign of the condition in 12–20% of cases.3–5 Reference Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. Mendenhall W, Zlotecki RA, Scarborough MT, et al. Giant cell tumor of bone. Am J Clin Oncol 2006;29:969. Szendröi M. Giant-cell tumour of bone. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512. Turcotte RE. Giant Cell Tumor of Bone. Orthop Clin N Am 2006;37:3551. van der Heijden L, Dijkstra PD, Campanacci DA, et al. Giant cell tumor with pathologic fracture: should we curette or resect? Clin Orthop Relat Res 2013;471:8209. Pathologische Fraktur Mendenhall W, et al. Am J Clin Oncol 2006;29:969; Szendröi M. J Bone Joint Surg Br 2004;86:512; Turcotte RE. Orthop Clin N Am 2006;37:3551.

32 Phase II Studie  Ergebnisse zu Schmerzen Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung der Schmerzen Patienten mit einem Schmerzscore ≥ 2 zu Studienbeginn 100 80 60 Anteil der Patienten 40 Kohorte 1 20 Kohorte 2 Pain outcomes and analgesic use are exploratory endpoints in the ongoing, Phase II study of denosumab in GCTB. In an interim analysis of 271 patients, among 113 patients in Cohort 1 and 75 patients in Cohort 2 with baseline brief pain inventory-short form (BPI-SF) pain scores ≥ 2, 29% in Cohort 1 and 35% in Cohort 2 had a clinically relevant decrease in pain during the first week, and 42% in Cohort 1 and 66% in Cohort 2 had a clinically relevant decrease in pain by Month 1.1 Pain was evaluated using the BPI-SF, a validated cancer-specific instrument with an 11-point numerical pain rating scale ranging from 0 (no pain) to 10 (pain as bad as you can imagine). A clinically meaningful decrease in pain was defined as a ≥ 2-point decrease from baseline in BPI-SF. Reference Martin-Broto J, Cleeland CS, Glare PA, et al. Effects of denosumab on pain and analgesic use in giant cell tumor of bone:interim results from a phase II study. Acta Oncol 2014;53:1173−9. 8 15 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 21 24 Tag Monate Kohorte 1 n= Kohorte 2 n= 100 103 101 94 99 89 87 77 73 57 45 30 26 15 72 68 64 61 60 51 48 46 34 22 12 Die Analyse der Schmerzdaten von 282 eingeschlossenen Patienten zeigte eine klinisch relevante Verringerung des stärksten Schmerzes (≥ 2 Punkte Verringerung gegenüber Studienbeginn) bei 31,4% der Patienten innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn und bei ≥ 50% in Woche 5. Martin-Broto J, et al. Acta Oncol 2014;53:1173−9.

33 Anteil der Patienten (%)
Phase II-Studie – Ergebnisse zu Schmerzen Patienten mit Verbesserung des Scores für stärksten Schmerz Patienten mit Abnahme des Schmerzscores vs. Studienbeginn um ≥ 2 Punkte Kohorte 1: Inoperabler Tumor Kohorte 2: Operabler Tumor, Operation geplant 100 80 60 Anteil der Patienten (%) 40 20 Pain outcomes and analgesic use are exploratory endpoints in the ongoing, Phase II study of denosumab in GCTB. In an interim analysis, of the patients with an improvement in worst pain score (≥ 2-point decrease from baseline), more than 50% of evaluable patients experienced a clinically meaningful pain improvement by Week 5 in Cohort 2 and by Week 9 in Cohort 1.1 Pain was evaluated using the brief pain inventory-short form (BPI-SF), a validated cancer-specific instrument with an 11-point numerical pain rating scale ranging from 0 (no pain) to 10 (pain as bad as you can imagine). Reference Broto JM, Cleeland C, Skubitz K, et al. The effects of denosumab on pain and analgesic use in giant cell tumor of bone (GCTB): updated results from a Phase 2 study. CTOS 2012 [Abstract 143 and poster]. Tag Woche n, Anzahl der Patienten mit zur jeweiligen Visite verfügbaren Daten Kohorte 1, n Kohorte 2, n Broto JM, et al. CTOS 2012 [Abstract 143 and poster].

34 Anteil der Patienten (%)
Phase II-Studie – Ergebnisse zu Schmerzen Patienten mit Verbesserung des Scores für stärksten Schmerz Patienten mit Abnahme des Schmerzscores vs. Studienbeginn um ≥ 2 Punkte bei Patienten mit moderaten/starken Schmerzen zu Studienbeginn Kohorte 1: Inoperabler Tumor Kohorte 2: Operabler Tumor, Operation geplant 100 80 60 Anteil der Patienten (%) 40 Of the patients with moderate or severe pain at baseline, more than 60% of evaluable patients experienced clinically meaningful pain improvement by Week 5 in Cohort 2 and by Week 9 in Cohort 1.1 Reference Broto JM, Cleeland C, Skubitz K, et al. The effects of denosumab on pain and analgesic use in giant cell tumor of bone (GCTB): updated results from a Phase 2 study. CTOS 2012 [Abstract 143 and poster]. 20 Tag n, Anzahl der Patienten mit zur jeweiligen Visite verfügbaren Daten Woche Kohorte 1, n Broto JM, et al. CTOS 2012 [Abstract 143 and poster]. Kohorte 2, n

35 Phase II-Studie – Ergebnisse zu Schmerzen Patienten mit Verbesserung des Scores für stärksten Schmerz Patienten mit Verminderung des Analgetikabedarfs von starken Opiaten hin zu keinen/schwächeren Analgetika: Bis zu 38,5% der 56 Patienten in Kohorte 1 (inoperabler Tumor) Bis zu 40% der Patienten in Kohorte 2 (operabler Tumor) Patienten mit Zunahme des Analgetikabedarfs von keinen/schwächeren Analgetika hin zu starken Opiaten:  5% der 113 Patienten in Kohorte 1 (inoperabler Tumor)  5% der 86% Patienten in Kohorte 2 (operabler Tumor) In this exploratory analysis, pain improvement did not appear to be associated with increased analgesic use. In fact, up to 38.5% of patients with surgically unsalvageable disease (Cohort 1) and 40% of patients with salvageable disease (Cohort 2) experienced a reduction in analgesic use from strong opioids to no or low analgesic use.1 Less than 5% of patients in either cohort experienced an increase in analgesic use from no or low analgesic use to strong opioid use.1 Analgesic use was determined from concomitant medication use and transformed into analgesic scores based on the analgesic quantification algorithm (AQA). Reference Broto JM, Cleeland C, Skubitz K, et al. The effects of denosumab on pain and analgesic use in giant cell tumor of bone (GCTB): updated results from a Phase 2 study. CTOS 2012 [Abstract 143 and poster]. Broto JM, et al. CTOS 2012 [Abstract 143 and poster].

36 Denosumab und Riesenzelltumor Schlussfolgerungen
Denosumab wurde von Patienten mit rezidiviertem oder nicht resezierbarem Riesenzelltumor grundsätzlich gut vertragen. Das Sicherheitsprofil entsprach dem bisher bekannten1 72% der Patienten unter Denosumab-Therapie hatten ein objektives Tumoransprechen gemäß mindestens einem der präspezifizierten Kriterien1,2 Denosumab reduzierte die Notwendigkeit morbiditätsrelevanter Operationen1,2 74% der geplanten Operationen wurden nicht durchgeführt 62% der operierten Patienten wurden einem weniger beeinträchtigenden Eingriff unterzogen als geplant Denosumab war mit einer schnellen und klinisch relevanten Schmerzverringerung assoziiert3 Denosumab ist eine effektive Behandlungsoption für Patienten ohne oder mit beschränkten chirurgischen Optionen1,3 In conclusion, results from an ongoing, open-label, Phase II study in recurrent or unresectable GCTB showed that denosumab was well tolerated, with adverse events consistent with the known safety profile.1 72% of patients had an objective tumour response by at least one of the prespecified response criteria.1,2 Denosumab treatment was associated with a reduction in the need for morbid surgery1,2 and many patients on denosumab experienced rapid and clinically meaningful pain relief.3 References Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:9018. XGEVA® (denosumab) Summary of Product Characteristics, Amgen. Martin-Broto J, Cleeland CS, Glare PA, et al. Effects of denosumab on pain and analgesic use in giant cell tumor of bone:interim results from a phase II study. Acta Oncol 2014;53:1173−9. 1. Chawla S, et al. Lancet Oncol 2013;14:9018; 2. XGEVA® Fachinformation; 3. Martin-Broto J, et al. Acta Oncol 2014;53:1173−9.

37 Denosumab und Riesenzelltumor Schlussfolgerungen
Denosumab ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt.1 Denosumab wird in Leitlinien empfohlen: ESMO: Bei Patienten mit GCTB, um eine Zytoreduktion zu erzielen, die im Anschluss eine potenziell kurative Operation ermöglicht. Bei Patienten mit nicht resezierbarer und seltener metastatischer Erkrankung, bei denen eine Behandlungsunterbrechung üblicherweise eine Progression zur Folge hat.2 NCCN: Bei Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung und in ausgewählten Fällen einer lokalisierten Erkrankung3 In September 2014, denosumab 120 mg SC Q4W was approved by the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of adults and skeletally mature adolescents with GCTB that is unresectable or where surgical resection is likely to result in severe morbidity.1 Also in September 2014, updated European Society for Medical Oncology (ESMO) guidelines included the use of denosumab in GCTB in order to achieve cytoreduction allowing potentially curative surgery, and in unresectable disease and rare metastatic disease, where treatment interruption is usually followed by progression so that treatment needs to be maintained.2 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines recommend denosumab as an option in unresectable metastatic disease and in patients with localised disease that is resectable with unacceptable morbidity and/or with unresectable axial lesions. In localised disease, denosumab should be continued until disease progression in responding patients.3 The activity of denosumab in this model system supports the therapeutic potential of inhibiting RANK/RANK Ligand signalling in other disease settings. Reference XGEVA® (denosumab) Summary of Product Characteristics, Amgen. ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;23:vii100–9. NCCN Guidelines v Giant Cell Tumour of the Bone. Available at: (Accessed October 2014). 1. XGEVA® Fachinformation; 2. ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Ann Oncol 2014;25:iii113–iii123; 3. NCCN Guidelines v Giant Cell Tumor of the Bone. Available at: (Accessed October 2014). EMA, European Medicines Agency; ESMO, European Society for Medical Oncology; NCCN, National Comprehensive Cancer Network.

38 Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck® einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck® haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren. DMO-DEU-AMG February-NP