Autoimmunthyreoiditis Iodid ein Risikofaktor? Priv. - Doz. Dr. med. M. Zimny Praxis für Nuklearmedizin, Hanau

88 µg/l (gesamt) - 128 µg/l Schulkindern 84%

Hashimoto / atrophische Thyreoiditis Erstbeschreibung 1912 durch Dr. Hakura Hashimoto, Assistent der chirurgischen Universitätsklinik in Kiushiu, Japan: Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderungen der Schilddrüse (Struma lymphomatosa) Archiv für klinische Chirurgie: 1912;97: 219ff

Pathogenese genetische Prädisposition externe Faktoren gehäuftes familiäres Auftreten erhöhte Anfälligkeit bei Polymorphismen der Gene für MHC-HLA D(R3) und CTLA-4 externe Faktoren Stress, Rauchen, Medikamente (Interferon, Amiodarone, Lithium), Iodexzess SD-Bestandteile als Antigen thyreoidale Peroxidase, Thyreoglobulin, TSH-Rezeptor, Natrium Iodid-Symporter

Epidemiologie Prävalenz TPO-AK / Tg-AK 10 - 30% bei erwachsenen Frauen in England und Wales, höhere Prävalenz mit zunehmenden Alter (Prentice 1990) Prävalenz TPO-AK bei Schulkindern / Jugendlichen in Berlin 3,4%; m/f 1:2,7 (Kabelitz 2003)

Hashimoto - Struma (Struma lymphomatosa) atrophische Thyreoiditis

Antikörper-Status

Sonographie Kollektiv Anteil Volumen (rel.) Echotextur n=35827 (Anteil < 50%) echoarm AK erhöht 14% 89% (17%) 52% TSH > 3,5 U/ml 20(2,8)% 76% (28%) 82% hypothyreot 3(0,4)% 90% (27%) 93%

Autoimmunthyreoiditis und Iod ? häufigeres Antreffen einer AIT in SD-Resektaten nach Verbesserung der Iodversorgung in den USA In vielen Tiermodellen ist eine Autoimmunthyreoiditis durch Iodgaben auslösbar Tg ist ein Antigen für die Entwicklung einer AIT bei Mäusen (Hutchings 1992) Iod erhöht die Antigenität des Tg (Barin 2005) Problem tierexperimenteller Studien: es werden Tiere mit genetischer Disposition untersucht

epidemiologische Daten: Effekte einer verbesserten /besseren Jodversorgung in epidemiologischen Studien uneinheitlich: Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003) passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003) Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003) keine signifikant höhere Rate AK+ in Gebieten mit schlechter/mittlerer/guter Iodversorgung (China, Gao 2004) sign. höhere Rate AK+ in Gebieten mit besserer Iodversorgung nur bei Pers. > 60Jahre (Dänemark, Pedersen 2003)

pospektive Daten: unter 500µg/die Iodid Rate erhöhter SD-AK 6/31 Pat. (unter T4 0/31) subklinische Hypothyeose bei 4/6 Normalisierung der Stoffwechsellage nach Iodkarenz

prospektive Daten: bei 7/40 Pat. unter 250µg Iodid subklinische Hypothyrese SD-AK nicht ansteigend! bei 3/7 Normalisierung nach Iodkarenz

prospektive Daten:

retrospektive Daten: unter Strumaprophylaxe mit 200µg/die Iodid kein Anstieg von SD-AK, keine Änderung der Funktionslage unter 1,5mg/Woche geringer Anstieg TPO-AK, keine Änderung der Funktionslage unter 200µg/die Iodid bei AIT keine Änderung der Funktionslage (n=15)

100-200 µg Iodid/die für im Median 33 Monate (2-122, n=168, w:m=1,8:1) Patienten Kollektiv A: 100-200 µg Iodid/die für im Median 33 Monate (2-122, n=168, w:m=1,8:1) Kollektiv B: 750-1500µg Iodid/Woche für im Median 37 Monate (4-120, n=82, w:m=1,6:1) Kollektiv C: unbehandelte Kindern / Jugendliche (n=3067, Kontroll-kollektiv, w:m=2,1:1) Zimny M. V173

Ergebnisse positive TPO-/Tg-AK unter Iodid-Medikation vs. unbehandelte Pat., Unterschiede nicht signifikant* Zimny M. V173 *Fisher‘s exakter Vierfelder-Test

Ergebnisse 100-200 750-1500 Kontrolle µg/die µg/Woche weiblich 6/8 (75%) 8/9 (89%) 84% Dauer bis AK+ 20 Mo 34 Mo (Median) TPO-AK >500 mU/l 2/8 (25%) 2/9 (22%) 42% lat. hypothyreot 7/8 (88%) 4/9 (44%) 16%** morphologische 5/8 6/9 Veränderungen n.s. P<0,001 Zimny M. V173

Schlußfolgerung ausreichende Iodzufuhr essentiell für SD und SD-Funktion Iodmangel in Deutschland fast beseitigt Prävalenz iodmangelbedingter SD- Veränderungen in Deutschland noch hoch

Schlußfolgerung höhere Iodgaben haben einen Effekt auf den Antikörperstatus, Effekte bis 200µg/die wohl nur gering AK+ werden Pat. mit genetischer Disposition, die Prävalenz bleibt wahrscheinlich unverändert bei vorbestehender Autoimmunthyreoiditis kann Iodid zu einer Verschlechterung der Schilddrüsenfunktion führen  eingeschränkte thyreoidale Reserve

Konsequenzen zusätzliche Iodzufuhr bei Unterkollektiven (prädisponierte Pers., SW) bis 200µg/die weiterhin empfehlenswert keine zusätzliche Iodzufuhr, evtl. Iodkarenz bei manifester Autoimmunthyreoiditis positive SD-AK ohne AIT keine Kontraindikation für Iodmedikation (in Kombination mit T4) bei Knoten/Struma

Hashimoto-Thyreoiditis - familiäre Häufung Labor: TSH 6,53 mU/l fT3 8,2 pmol/l fT4 16,9 pmol/l TPO-AK 4420 U/ml Tg-AK 355 U/ml Labor: TSH 5,58 mU/l fT3 6,6 pmol/l fT4 21,3 pmol/l TPO-AK 4229 U/ml Tg-AK 601 U/ml

Autoimmunthyreoiditis und Iod ? höhere Prävelenz von SD-AK bei besserer Iodversorgung nur bei älteren Pat. (Pedersen 2003) Verdreifachung der AK-Prävalenz nach Beseitigung eines endem. Iodmangels in Gr. (Zois 2003) nur transiente Zunahme der SD-AK nach Beseitigung eines endem. Iodmangels in Marokko (Zimmermann 2003)

Diagnostik Anamnese familiäre Disposition andere Autoimmunerkrankungen juveniler Diabetes juvenile rheumatoide Arthritis Sklerodermie Sjögren Syndrom idiopathische Urticaria Vitiligo systemischer Lupus erythematodes atrophische Gastritis M. Addison (+ juv. DM + HT = polyglanduläres Autoimmunsyndrom II) Zoeliakie Syndrom der polyzystischen Ovarien Colitis ulcerosa Down Syndrom Hashimoto Enzephalitis Diagnostik Anamnese familiäre Disposition andere Autoimmunerkrankungen klinische Symptome Hyper-/Hypothyreose, Globusgefühl, Haarausfall, Zyklusstörungen.... Schwangerschaft / Z.n. Partus bei Kindern Entwicklungsverzögerung

Hintergrund: Auslösen einer AIT durch Jod-Exzeß im Tierexperiment Anstieg der AK-Konzentrationen / lymph. Infiltrat bei hohen Iodgaben (Papanastasiou 2000, Kahaly 1998) Effekte einer verbesserten Jodversorgung in epidemiologischen Studien uneinheitlich: Zunahme AK-Prävalenz in Griechenland (Zois 2003) passagere Zunahme in Marokko (Zimmermann 2003) Abnahme der AK-Prävalenz in Sri Lanka (Mazziotti 2003) Zimny M. V173

SD-Hormonsubstitution bei Euthyreose Rationale: Bei der TPO-vermittelten Jodisation der Tg-Moleküle entsteht H2O2  zytotoxisch Reduktion der TPO-AK nach 12-15 Monaten L-T4-Therapie (Padberg, Thyroid 2001, Aksoy, Endocr J 2005) suppressive L-T4-Therapie effektiver als nicht-suppressive L-T4-Therapie (Zimny, Nuklearmedizin 2004)

Beispiel: Alter: 10 Jahre vor Iodid-Medikation TSH: 3,57 mU/l fT3: 5,8 pmol/l fT4: 19,3 pmol/l TPO-AK: < 100 mU/l Tg-Ak: < 100 mU/l vor Iodid-Medikation Alter: 12 Jahre TSH: 9,81 mU/l fT3: 5,9 pmol/l fT4: 14,5 pmol/l TPO-AK: 168 mU/l Tg-Ak: < 100 mU/l nach 14 Mo. unter 200µg Iodid Zimny M. V173

Patienten: Indikation der Iodmedikation Zimny M. V173

Therapie Hormonsubstitution  Ausgleich der Fehlfunktion bei (lat.) Hypothyreose Hormonsubstitution bei Euthyreose ? Selen ? Iodkarenz ?

Meng 1999

Kahaly 1998

Autoimmunthyreoiditis und Iod ? Anstieg der Tg-AK und lymphozytären Infiltration nach i.m. Injektion von iodiertem Öl (Papanastasiou 2000) häufigere Entwicklung einer AIT unter Iodgabe (500µg) als unter T4, Rückgang der AK-Konz. nach Iodkarenz (Kahaly 1998)

Wie beginnt derAutoimmunprozess? stimulieren transiente Expression von HLA Antigen (DR, MHC Klasse II ) durch Thyreozyten oder Antigen-präsentierende Zellen intrathyreoidale T-Lymphozyten, z.B. bei unspez. Zellnekrose, virale Infekte keine T-Zell Proliferation wegen fehlender Co-Stimulans (B7, CD80) bei Thyreozyten oder Hemmung von B7 durch Bindung an CTLA-4 bei APC = periphere Toleranz spätere Proliferation aktivierter T-Zellen nach Antigen-Präsentation ohne Co-Stimulans (B7, CD80) Weetman 2003

atrophische Thyreoiditis - Verlauf 07/95 Labor: TSH 36,76 mU/l fT3 5,3 pmol/l fT4 11,3 pmol/l TPO-AK 2291 U/ml Tg-AK 93 U/ml 02/06 (unter 75µg LT4) Labor: TSH 1,00 mU/l fT3 4,9 pmol/l fT4 16,8 pmol/l TPO-AK 195 U/ml Tg-AK - U/ml

Ergebnisse *Fisher‘s exakter Vierfelder-Test n.s.* Zimny M. V173

Zusammenfassung Prävalenz eines positiven AK-Status 7,1% im Kollektiv unbehandelter Patienten. Zunehmende Häufigkeit nach der Pubertät Kein signifikanter Effekt einer Iodid-Medikation mit 100-200µg/Tag bzw. 750-1500µg/Woche bei Kindern / Jugendlichen meist nur moderate AK-Erhöhung im behandelten Kollektiv  aber häufiger TSH Zimny M. V173