GMP-Schulung für Partnerfirmen der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Div. Launch & Production Site Germany Stand: 01.01.2015

Inhalte Allgemeine Informationen Geltungsbereich Definitionen GMP-Anforderungen Personalhygiene Einschleuseprozedere Betriebshygiene GMP-gerechte Dokumentation

Allgemeine Informationen Die jetzt folgende GMP-Schulung ist für 1 Jahr gültig und richtet sich an Personen, die im GMP-Bereich tätig sind. Mitarbeiter von Partnerfirmen, die regelmäßig oder häufig in den GMP-Bereichen arbeiten (mind. 2–3 Arbeitseinsätze/Monat oder bei einem bestehenden Rahmenvertrag), sind zusätzlich verpflichtet, eine GMP-Untersuchung durchzuführen. Diese Untersuchung ist vor dem Arbeitseinsatz im GMP-Bereich erforderlich und muss alle 30 Monate wiederholt werden. „Good Manufacturing Practice“ „Gute Manieren beim Produzieren“ GMP  Gute Herstellpraxis

Geltungsbereich Diese Schulung gilt für folgende Gebäude der Chemischen und Pharmazeutischen Produktion am Standort Ingelheim: Produktionsgruppe A Produktionsgruppe B Produktionsgruppe C Pharma Herstellung 5211 A,B,C (Synthese 8) 4214 (Alkaloide 4) 3353 (Hydrier-technikum) 2032B,C (Logipack) 5215 (Synthese A1) 4218 (Pflanzenlager, Mahlanlage 1/2) 3374 (BfS-Betrieb) 3242/3259/3269/ 3371 (Pharma Herstellung) 5218 (Tanklager) 4224 A-D (Alkaloide 2/5, Extraktion 1/2) 4211 (Alkaloide 3/7, Synthese 7) 3175 (Sprühturm) 6355 (Bromlager) 4234 (Alkaloide 1/6) 6411 (Technikum 1) 4313 (Respimat) 6365 (PWB) 5314 (Pradaxa/Puros)

Definitionen: Was ist GMP ? Um den Verbraucher vor zweifelhaften Produkten und Firmen zu schützen, gibt es Gesetze, in denen die GMP-Regeln (Gute Herstellpraxis) beschrieben sind. Hier steht, wer Arzneimittel herstellen darf und was bei der Herstellung zu beachten ist. Das Einhalten der GMP-Regeln ist verpflichtend und wird von den Gesundheitsbehörden überwacht. Richtlinie EG-GMP EG-GMP- Leitfaden WHO GMP Regeln 210/211 21CFR Arzneimittel- gesetz Boehringer Ingelheim AMWHV* * Arzneimittel und Wirkstoff-Herstellungsverordnung

Definitionen: GMP-Bereiche, Reinheitsklassen, Zonen In Bereichen mit besonders hohen Reinheitsanforderungen (z. B. offener Umgang mit Wirkstoffen) werden spezielle GMP-Anforderungen hinsichtlich Reinheit/Sauberkeit/ Hygiene an die Räume und das Personal gestellt. Diese Reinheitsanforderungen für unterschiedliche Raumnutzungen (Produktionsräume, Flurbereiche, Lager etc.) werden durch Reinheitsklassen (Zonen) definiert: Je „höher“ die Zone, umso höher die Reinheits-anforderungen ! Zone A Zone B Zone C Zone D Zone E Zone F Sterile Produktion Wirkstoffe Mischen/Mahlen Produktion, z.B. Tabletten Wirkstoffabfüllung/-herstellung Lager Die Bereiche mit hohen Reinheitsanforderungen sind vor Ort gekennzeichnet und können nur über Personal- und Materialschleusen betreten werden.

GMP-Anforderungen Spezielle Anforderungen an die Räume sind z.B. : Filtration und Klimatisierung der Raumluft keine schwer zu reinigenden Stellen bei Räumen/ Equipment/Rohrleitungen der Übergang von einer Zone in die nächsthöhere bzw. -niedrigere erfolgt ausschließlich über räumlich voneinander getrennte Personal- und Materialschleusen Druckdifferenzen zwischen verschiedenen Reinheitsklassen Spezielle Anforderungen an das Personal sind z.B. : Angemessene Personalhygiene/Betriebshygiene Reinheitsklassenspezifische Arbeitskleidung Einhaltung der Regeln zum Betreten von Produktionsbereichen, inkl. Ein- und Ausschleusen von Materialien und Werkzeugen GMP-gerechtes Verhalten Partikelfreies Arbeiten

Personalhygiene Warum wird auf die Personalhygiene so großen Wert gelegt ? Auf dem menschlichen Körper sind optimale Bedingungen für die Vermehrung von Keimen gegeben. Er ist warm, feucht und nahrhaft. Bewegt sich der Mensch heftig und ungleichmäßig oder geht er schnell, kann er bis zu 30.000.000 Partikel/min von sich schleudern. Beim Sitzen sind es “nur” 100.000 Partikel/min. Daher muss verhindert werden, dass Verunreinigungen, wie Schmutz, Staub, Schuppen, Haare, Abrieb von Schuhsohlen oder Keime vom Menschen in die Produktion eingebracht werden. Mundhöhle 0,1-1,0 Millionen/ml Speichel Stirn 200.000/cm2 Achselhöhle 2.400.000/cm2 Füße 1.000/cm2 Kopfhaut 1.500.000/cm2 Hand 3.000/cm2 Natürliche Keimdichte des Menschen

Personalhygiene: Verhalten, Bekleidung und Gesundheit Grundsätzlich ist jedes unhygienische Verhalten zu vermeiden! Zu beachten ist: Angemessene Körperpflege sowie regelmäßiges Händewaschen und –desinfizieren Bekleidungsvorschriften beachten. Tragen Sie saubere Kleidung/Arbeitskleidung, keinen Schmuck, Uhren oder sichtbare Piercings Melden Sie ansteckende Erkrankungen ! (Produktrisiko mit dem Werksarzt /Arzt ausschließen; denken Sie auch an Ansteckungsgefahren bei Urlaubsreisen!) Decken Sie offene Wunden und nässende/ schuppende Hautstellen ab Bewegen Sie sich ruhig und kontrolliert! Generell verboten ist das Einbringen & Konsumieren von Lebensmitteln und Getränken Zigaretten/Tabak Bonbons/Kaugummi in GMP-Bereichen. Verwenden Sie die vorgesehenen Pausenbereiche. Hier steht auch Wasser bereit.

Personalhygiene: Händewaschen und Desinfektion In GMP-Bereichen werden die Hände immer zu folgenden Zeitpunkten gewaschen und desinfiziert: Vor dem Arbeitsbeginn Bei Arbeitsende Vor und nach jeder Mahlzeit nach Kurzpausen Vor und nach der Toilettenbenutzung Nach dem Naseputzen/Niesen Nach jeder Verunreinigung

Einschleuseprozedere: Personen Pharmazeutische Produktion Chemische Produktion Bitte beachten Sie immer die vor Ort angebrachten Bekleidungsvorschriften! Zusammenfassung der Vorgehensweise: Hände gründlich mit Seife waschen Haube aufsetzen - Ohren und Haare sind vollständig abgedeckt Überbekleidung/Overall anziehen. Versichern Sie sich, dass alles ordentlich geschlossen u. verdeckt ist! Für Bartträger und „Mehrtagesbärte“ gilt die Bartbindentragepflicht . Beim Übergang in den reineren Bereich Überschuhe anziehen Hände desinfizieren Bei Arbeiten mit offenem Produkt oder Produkt berührenden Ausrüstungsteilen werden Handschuhe und Mundschutz getragen!

Einschleuseprozedere: Besonderheiten Was gibt es noch zu beachten? Informieren Sie sich vor Arbeitsbeginn über die Örtlichkeiten der Personal- und Materialschleusen ! In einigen Schleusen befindet sich ein sogenanntes Ampelsystem. Diese Schleusentüren nur dann geöffnet werden, wenn die dazugehörige Ampel grün leuchtet! Pausenräume, Waschräume oder Toiletten befinden sich außerhalb der Produktionsbereiche und erfordern ein Verwerfen/Neueinkleiden der GMP-Bekleidung. Bei Gebäudealarm wird der Arbeitsplatz und das Gebäude unverzüglich und ohne Wechseln der GMP-Kleidung verlassen . Nach Beendigung des Alarms erfolgt ein Neueinkleiden in der Schleuse. Bitte beachten Sie Vor-Ort angebrachten Verhaltenshinweise !

Einschleuseprozedere: Arbeitsmittel und Material Arbeitsmittel (z. B. Werkzeugtasche) werden durch die vorgesehenen Personalschleusen eingebracht. Die Arbeitsmittel müssen sauber sein und können in der Personalschleuse zusätzlich gereinigt/desinfiziert werden. Sperrige Geräte/Ersatzteile und Materialien bis Palettengröße werden über die Materialschleusen der Gebäuderampen eingebracht. Leitern, Paletten oder andere Materialien aus Holz sind verboten! Vorgehensweise bei der Einschleusung über die Materialschleuse: (Verpacktes) Material anliefern Geräte/Materialien müssen sichtbar sauber sein, ansonsten sind sie zu reinigen Abstellen im Schleusenbereich, nur äußere Tür geöffnet Schließen der Tür Entfernen der Verpackung und ordnungsgemäße Entsorgung Umpalettierung von Holz- auf Aluminiumpaletten Eventuell erforderliche Desinfektion durchführen Schleuse verlassen und über die Personalschleuse GMP-gerecht einkleiden Tür zu vom Produktionsbereich her öffnen, Material einbringen

Betriebshygiene: Partikelfreies Arbeiten Partikelfreies Arbeiten in den Produktionsbetrieben Beginnt mit der gewissenhaften Arbeitsvorbereitung in der Werkstatt und endet mit dem Verlassen eines sauberen und ordentlichen Arbeitsplatzes. Generell dürfen nur saubere, gereinigte Arbeitsmittel/Werkzeuge mitgenommen werden. Nach jeder Tätigkeit werden die Räume und die Ausrüstungsteile gereinigt. Abfälle werden direkt aus dem Produktionsbereich entfernt oder maximal bis zur Beendigung der auszuführenden Maßnahme in gekennzeichneten Gebinden zwischengelagert. Keine unbeschrifteten Gebinde im Produktionsbereich stehen lassen! Dient der Reinheit aller von uns produzierten Produkte und minimiert die Gefahr von Verunreinigungen. Fremdpartikel in den Wirkstoffen/Arzneimitteln können eine aufwändige Umarbeitung, Lieferverzögerungen bis hin zur Lieferunfähigkeit und schlimmstenfalls sogar den Rückruf von Produkten nach sich ziehen. Vor allem jedoch sind die Endstufenbetriebe von diesen Vorgaben betroffen.

Betriebshygiene: Partikelfreies Arbeiten in der Werkstatt Betriebshygiene: Partikelfreies Arbeiten in der Werkstatt und im Zwischenlager Generell zu beachten ist: Werkzeug und Ersatzteile müssen immer sauber, farb- und partikelfrei sein Ersatzteile von Extern / TM / Lager auf Sauberkeit prüfen und ggf. reinigen Werkbank/Werkzeugwagen in aufgeräumten Zustand halten und mit „System“ zu bestücken - Teile ohne Verwendung entsorgen! - aktuell nicht benötigte Teile nach Reinigung/ Montage ordentlich verpacken - leserlich beschriften mit Name und Datum abzeichnen und zwischenlagern - In der B1 ist hierzu die Betriebsanweisung BA-0025 zu befolgen! Vorgaben an die Werkstatt / Montierendes Personal Hier wichtig: Dichtflächen müssen Farb- und Partikel- frei sein Produktberührte Dichtungen sind separiert zu halten Teile von Extern / Lager sind auf Sauberkeit zu Prüfen

Betriebshygiene: Partikelfreies Arbeiten Vor Ort Vor Arbeitsbeginn immer auf folgendes achten: Freigabeschein / Erlaubnisschein vorhanden und unterzeichnet Schutzmaßnahmen auf Freigabeschein beachten - benötigte PSA verwenden Montageort vorab auf Sauberkeit prüfen, ggf. Bereich abkehren/abwischen Kettenzüge sind aufzuhängen, bevor ein Apparat geöffnet wird Apparate- / Anlagenöffnungen nicht unnötig offen stehen lassen - ist dies nicht möglich, sind diese fachgerecht zu verschließen - Polybeutel reicht nicht aus! alle benötigten Arbeitsmittel vorhanden, sauberes Werkzeug verwenden Während der Arbeit auf folgendes achten: Fallen Ihnen Abweichungen/Fehler oder Unregelmäßigkeiten zum Normalzustand einer Anlage/Räumlichkeit auf oder unterläuft Ihnen ein Missgeschick – benachrichtigen Sie ihren BI-Ansprechpartner ! Nach Beendigung der Arbeit auf folgendes achten: Arbeitspodeste von Gerüsten werden vor dem Abbau abgekehrt Arbeitsplatz sauber und ordentlich verlassen! Freigabeschein ordnungsgemäß zurückgemeldet

Betriebshygiene: Beispiele für partikelfreies Arbeiten Flansche/Dichtflächen/Dichtungen/Schrauben müssen farb- und partikelfrei sein! Flansche/Dichtungen vor Montage mit weißem fusselfreiem Tuch abwischen, lose Farbe/Partikel sind mechanisch zu entfernen Dichtungsmaterialen sind sauber zu lagern Schrauben und Muttern mit Lackanhaftungen sind auszutauschen! Passende Schraubenlänge verwenden Schrauben vor Montage mit Montagepaste fetten Arbeiten vor Ort Zustände die nicht mehr sein dürfen: Rot = So Nicht Grün = Ok Lebensmittelfett Rot = so nicht Grün = Sollzustand

GMP-gerechte Dokumentation EU-GMP-Leitfaden „Eine gute Dokumentation ist ein wesentlicher Teil der Qualitätssicherung …..… Protokolle müssen fehlerfrei sein und schriftlich vorliegen. Die Lesbarkeit der Unterlagen ist sehr wichtig. Jeder von uns benötigt für die Erledigung seiner Arbeit irgendeine Art von Aufzeichnung Inspektions- und Wartungsprotokolle, Protokolle für Luftvolumenstrommessungen, Kalibrierung, Logbücher etc. Denn falls es zu Problemen kommt … erlaubt eine richtige Dokumentation die Rückverfolgung bis zur Ursache! Was nicht dokumentiert ist, gilt als nicht durchgeführt !

GMP-gerechte Dokumentation Wie wird richtig dokumentiert? eindeutig und vollständig Zeitnah! Uhrzeiten immer vierstellig (z. B. 08:50h) nachvollziehbar (auch für nicht unmittelbar Beteiligte) gut lesbar „Gänsefüßchen“, „s.o.“ etc. sind nicht erlaubt dokumentenecht in blau z.B. mit „Uniball“ oder Kugelschreiber ordnungsgemäß unterzeichnen, mit dem Namen in Druckschrift und Unterschrift Es unterschreiben immer zwei (!), der Ersteller des Dokuments und ein Prüfer seitens BI … und immer mit vollständigem Datum (z.B. 13.09.2012)

GMP-gerechte Dokumentation ... und wenn´s mal schiefgeht ? Eindeutig entwerten, z.B. durch Durchstreichen, mit Eintragung von „entfällt“ eine Entwertung muss durch Datum, Unterschrift oder Namenskürzel bestätigt werden der ursprüngliche Inhalt einer Eintragung muss lesbar bleiben: Kein komplettes Ausschwärzen oder Überkleben Keine Verwendung von „Tipp-Ex“

Noch Fragen. Unklare Situation vor Ort Noch Fragen? Unklare Situation vor Ort? Ihr BI-Ansprechpartner hilft weiter! Vielen Dank!