Neuroleptika: Was ist wirklich neu? pharmaDAVOS Montag, 2. Februar 2015 Etzel Gysling

Plan Ein bisschen Neuroleptika-Geschichte 20 Substanzen: die wichtigsten Gemeinsamkeiten Olanzapin exemplarisch Erwünschte Wirkungen: neue besser? Unerwünschte Wirkungen: neue besser? Kurzportraits von 20 Substanzen Bilanz / Take-home message

Largactil ein Klassiker Chlorpromazin (in der Schweiz: Largactil) wurde in den 1950er-Jahren eingeführt und war damals der grosse Fortschritt in der Psychiatrie Ein Phenothiazin, heute in der CH nicht mehr erhältlich, dessen Wirkungsweise nach wie vor der definitiven Klärung harrt Indikationen waren teilweise vage und zumeist ungenügend dokumentiert

In den letzten 20 Jahren … sind mindestens 16 Neuroleptika-Wirkstoffe vom Schweizer Markt verschwunden Darunter einige “prominente”, z.B. Chlorpromazin (Largactil, 1954-1998) Perphenazin (Trilafon, 1957-2013) Thioridazin (Melleril, 1960-2005) Promethazin (Phenergan, 1954-2001)

Gemeinsamkeiten (1) Neuroleptika sind in der Regel meistens auch Dopamin-Antagonisten (an verschiedenen Rezeptoren: D1, D2, D3, D4) Serotonin-Antagonisten (an verschiedenen 5HT-Rezeptoren, besonders 5HT-2) meistens auch Adrenergische Antagonisten (an den alpha-Rezeptoren) Histamin-Antagonisten (an H1-Rezeptoren) nicht selten zudem Cholinergische Antagonisten (an den Muskarin-Rezeptoren)

Gemeinsamkeiten (2) Neuroleptika können grösstenteils verwendet werden bei Schizophrenie (akut / Rückfallprophylaxe) Manischen Zuständen (bes. bei bipolarer Krankheit) sowie nicht selten bei Erregungszuständen unterschiedlicher Ursache Verhaltensstörungen unterschiedlicher Ursache und in einzelnen Fällen bei ganz verschiedenen psychiatrischen und somatischen Symptomen

«Atypische» Neuroleptika Weitere Bezeichnungen: Zweitgenerations-Neuroleptika Serotonin-Dopamin-Antagonisten Mögliche Merkmale: Höheres Verhältnis des Serotonin-Dopamin-Antagonismus Dopamin-Antagonismus: Höhere Spezifität für das mesolimbische System als im Striatum (letzteres, subkortikal im Vorderhirn gelegen, verantwortlich für willkürliche Körperbewegungen)

«Atypische» Neuroleptika: Varianten MARTA (multi acting receptor targeted antagonists) Clozapin, Olanzapin, Quetiapin SDA (serotonin dopamine antagonists) Risperidon, Sertindol Selektive D2-D3-Antagonisten Amisulprid, Sulpirid

Olanzapin (Zyprexa u.a.) Chemisch ein Thienobenzodiazepin Während Jahren umsatzstärkstes Neuroleptikum Zum Beispiel kosten 10-mg-Tabletten in der Schweiz auch heute noch rund 4mal (Zyprexa) bzw. 2mal (Generika) mehr als in Deutschland Nach Gøtzsche für rund 200‘000 Todesfälle verantwortlich

Olanzapin als Beispiel In den letzten 20 Jahren haben die sogen. atypischen Neuroleptika die älteren Mittel wie Haloperidol verdrängt (Ausnahme: Clozapin ist eine relativ „alte“ Substanz, wird aber als atypisch betrachtet Olanzapin (Zyprexa und Generika) kann als ein „typisches“ Beispiel eines „atypischen“ Neuroleptikums gelten NB: Olanzapin und Clozapin sind chemisch sehr nahe verwandt

Was ist denn so atypisch? Gegenüber einigen älteren Neuroleptika binden sich „atypische“ stärker an 5-HT2-Rezeptoren, was eine geringere Auswirkung im Sinne von extrapyramidalen Symptomen haben soll Es ist zweifelhaft, dass dies zutrifft Jedenfalls verursacht auch Olanzapin – obwohl seltener als Haloperidol – extrapyramidale Symptome

Neurotransmitter-Antagonismus Olanzapin bindet sich an Dopamin-, 5-HT2-, alpha-adrenergische, Histamin-H1- und auch an muskarinische Rezeptoren Offiziell ist Olanzapin bei Schizophrenie (Akuttherapie, Schubprophylaxe) und bei der bipolaren Krankheit (manische Phasen, Schubprophylaxe) zugelassen Alle anderen Anwendungen sind „off label“!

Neuroleptika-Vergleich Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drug in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis Leucht S, Cipriani A, Spinelli L et al. Lancet 2013 (Sept 14); 382: 951-62 Eine gute Basis zum Vergleich älterer und neuer Neuroleptika, insbesondere auch hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen

Wirksamkeit von Olanzapin In der akuten Phase einer Schizophrenie beeinflusst Olanzapin die Symptome signifikant stärker als ein Placebo, etwa ähnlich wie Risperidon (Risperdal u.a.), etwas weniger als Amisulprid (Solian u.a.) und deutlich weniger als Clozapin (Leponex u.a.)

Olanzapin: UW (1) Gewichtszunahme! (von allen 15 verglichenen Neuroleptika an erster Stelle) Sedation (überdurchschnittlich ausgeprägt) Prolaktinanstieg (häufig) QT-Verlängerung Extrapyramidale Symptome, ähnlich wenig wie Quetiapin (Seroquel u.a.) oder Aripiprazol (Abilify)

Olanzapin: UW (2) Anstieg der Blutlipide Anstieg der Blutzuckerwerte Leukopenie Akathisie Orthostatische Hypotonie Anstieg der Leberenzyme Arthralgie

Olanzapin: seltenere Probleme Allergische Reaktionen Kammertachykardien Todesfälle im Zusammenhang mit Auswirkungen auf Herz und Stoffwechsel Malignes neuroleptisches Syndrom Entzugssymptome beim Absetzen

Olanzapin bei alten Leuten (off label!) Zusätzlich zu den bereits genannten Problemen: Abnormer Gang, Stürze Zerebrovaskuläre Ereignisse Pneumonie Harninkontinenz

Erwünschte Wirkungen Die Unterschiede zwischen den verschie-denen Neuroleptika sind nicht sehr gross – mindestens zum Teil eine Dosisfrage! Clozapin ist gemäss Studien und klinischer Erfahrung eindeutig die wirksamste Substanz Neue wie Asenapin (Sycrest) und Lurasidon (Latuda) kaum so wirksam wie Chlorpromazin

Unerwünschte Wirkungen (1) Gewichtszunahme Alle führen zur Zunahme des Gewichts; am wenigsten Haloperidol – Lurasidon, Aripiprazol (Abilify), Amisulprid (Solian) nur wenig stärker Olanzapin und Clozapin mit der stärksten Gewichtszunahme Extrapyramidale Symptome (ES) Clozapin: praktisch keine ES Sertindol (Serdolect), Olanzapin und Quetiapin (Seroquel): wenig ES

Unerwünschte Wirkungen (2) Sedation, Schläfrigkeit Alle Neuroleptika können sedieren (vereinzelt auch anregen!) – Amisulprid, Paliperidon, Sertindol mit dme geringsten Sedationsrisiko Clozapin sediert sehr stark (wie Chlorpromazin) Anstieg der Prolaktinspiegel Höchstes Risiko mit Risperidon/Paliperidon QT-Verlängerung Fast alle können QT verlängern – Risiko mit Sertindol am grössten

Seltenere Probleme Krampfanfälle Malignes neuroleptisches Syndrom Agranulozytose Allergische Reaktionen Suizidalität Zerebrovaskuläre Ereignisse Koronare Ereignisse Plötzliche Todesfälle

Was sind alte, was sind neue Mittel? «Alte» Neuroleptika (eingeführt vor 1990) Chlorprothixen, Clotiapin, Clozapin, Flupentixol, Haloperidol, Levomepromazin, Pipamperon, Promazin, Sulpirid, Tiaprid, Zuclopenthixol «Mittleres» Alter (nach 1990) Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol «Neuere» (aus den letzten Jahren) Aripiprazol, Asenapin, Lurasidon, Paliperidon

Kurzportraits Markenname Chemie Vermuteter Wirkungsmechanismus Anerkannte Indikationen Wichtigste unerwünschte Wirkungen Mutmasslicher Stellenwert

Abkürzungen Neuroleptika sind in der Regel meistens auch Dopamin-Antagonisten (an verschiedenen Rezeptoren: D1, D2, D3, D4) – Abkürzung D Serotonin-Antagonisten (an verschiedenen 5HT-Rezeptoren, besonders 5HT-2) – Abkürzung S meistens auch Adrenergische Antagonisten (an den alpha-Rezeptoren) – Abkürzung A Histamin-Antagonisten (an H1-Rezeptoren) – Abk. H nicht selten zudem Cholinergische Antagonisten (an den Muskarin-Rezeptoren) – Abkürzung M

Chlorprothixen Truxal (Thioxanthen) Antagonist an D, S, A, H, M Schizophrenie, Manie, Angst/Unruhe bei Alkoholkranken, Verhaltensstörungen, Neurosen, chronische Schmerzen Mehr oder weniger das ganze UW-Spektrum (Gewicht, Sedation, ES, QT…) Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Clotiapin Entumin (Dibenzothiazepin) Antagonist an D, S, A, H, M Schizophrenie, Manie, Angst, Panik, Alkoholkrise, Depersonalisationssyndrom, Neurosen, Schlafstörungen UW: Im Kompendium äusserst summarisch beschrieben, wohl im üblichen Rahmen In Anbetracht der spärlichen Dokumentation wahrscheinlich obsolet

Clozapin Leponex (Dibenzodiazepin) Antagonist bes. an D4 sowie an S, A, H, M «Therapieresistente» Schizophrenie, Parkinson-Psychosen UW: Sedation & Gewichtszunahme sehr ausgeprägt, keine ES, kein Prolaktin-Anstieg (?), QT? – Agranulozytose möglich! Hochwirksam, aber riskant – ein «gefährlicher Lebensretter»

Flupentixol Fluanxol (Thioxanthen) Antagonist an D, S, A, H, M Schizophrenie und verwandte Krankheiten (bes. negative Symptomatik), «resistente» Fälle anderer Psychosen UW: Sedation häufiger als Schlaflosigkeit, Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, QT, Entzugssymptome beim Absetzen Heute nirgends mehr Mittel der Wahl, kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Haloperidol Haldol (Butyrophenon) Antagonist bes. an D; weniger an S, A, H, M Schizophrenie, Manie, Alterspatienten («Zerebralsklerose»), Oligophrenie, Alkoholkranke, Hyperkinesien, Nausea UW: ES vergleichsweise häufig, Sedation, Hypotonie, Prolaktinanstieg, relativ geringe Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, QT-Verl. Klassiker mit abnehmender Bedeutung; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Levomepromazin Nozinan (Phenothiazin) Antagonist an D, S, A, H, M Schizophrenie, Manie, Erregungszustände, Aggressivität bei Behinderten, Nausea, Schmerzzustände UW: ES, Sedation, Hypotonie, QT-Verlängerung, Prolaktinanstieg, relativ geringe Gewichtszunahme (?), BZ-Anstieg Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Pipamperon Dipiperon (Butyrophenon) Wahrscheinlich Antagonist an D, S, A, H, M «Chronische Psychosen» UW: ES, Sedation, Hypotonie, Prolaktinanstieg, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme (gering?), BZ-Anstieg(?) Minimal dokumentiertes Medikament, wird vereinzelt in Kliniken verwendet

Promazin Prazine (Phenothiazin) Antagonist an D, S, A, H, M «Psychosen», manische Zustände, Nausea, Alterspsychosen ES, Sedation, Hypotonie, QT-Verlängerung, Prolaktinanstieg, Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, Agranulozytose möglich Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Sulpirid Dogmatil (Benzamid) Antagonist an D, sonst wenig dokumentiert Schizophrenie, Alkoholkranke, Neurosen, Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche Sedation oder Schlaflosigkeit, ES, Prolaktinanstieg (häufig), Hypotonie, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme Stellenwert unbestimmt

Tiaprid Tiapridal (Benzamid) Antagonist an D, sonst wenig dokumentiert Chorea Huntigton, Ticstörung, «positive Wirkung auf die Vigilanz älterer Personen» Sedation oder Schlaflosigkeit, ES, Akathisie, Prolaktinanstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme Eine Option bei Hyperkinesien (Huntington)

Zuclopenthixol Clopixol (Thioxanthen) Wahrscheinlich Antagonist an D, S, A, H, M Schizophrenie, Manie, Konfusion bei arteriosklerotischen Pat und Oligophrenen Sedation oder Schlaflosigkeit, ES, Akathisie, Prolaktinanstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme Allenfalls noch in der Klinik nützlich (viele Darreichungsformen)

Amisulprid Solian (Benzamid, Sulpirid-Derivat) Antagonist an D2 und D3; nicht an S, A, H, M Akute/chronische Schizophrenie Gewichtszunahme, Schlaflosigkeit, relativ selten Sedation, ES, Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung häufig Wenig sedierendes Neuroleptikum, nur bei Schizophrenie

Olanzapin Zyprexa (Thienobenzodiazepin) Antagonist an D, S, A, H, M Schizophrenie (akut/Schubprophylaxe), manische Phasen bei Bipolaren Ausgeprägte Gewichtszunahme, Sedation, relativ wenig ES, Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung Wahrscheinlich viel zu häufig auch «off label» eingesetztes Neuroleptikum

Quetiapin Seroquel (Dibenzothiazepin) Antagonist an D, S, A, H, M Schizophrenie, bipolare Krankheit (Manie, Depression). Zulassung ab 10 Jahren Gewichtszunahme, Sedation, relativ wenig ES, wenig Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Akathisie, Linsentrübung (?) Eines der aktuellen «Standard-Neuro-leptika»

Risperidon Risperdal (Benzisoxazol) Antagonist an D, S, A, H (nicht an M) Schizophrenie, Manie bei bipolarer Krankheit; Aggressivität bei Demenz, Autismus, gestörtes Sozialverhalten (ab 5 J) Gewichtszunahme, Sedation (seltener Schlaflosigkeit), ES, ausgeprägter Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Akathisie «Standard-Neuroleptikum», viele UW

Sertindol Serdolect (Indolderivat) Antagonist an D, S, A; nicht an H und M Schizophrenie («zweite Wahl») QT-Verlängerung ein häufiges Problem! Gewichtszunahme, Sedation, Prolaktinanstieg, Hypotonie, BZ-Anstieg, kaum ES. Arrhythmiegefahr von Sertindol aus kritischer Warte zu hoch

Aripiprazol Abilify (Indolderivat) Antagonist an D, S, A, H; nicht an M Schizophrenie (ab 13 Jahren); manische Episoden bei bipolarer Krankheit Gewichtszunahme, Sedation, aber auch Schlaflosigkeit; Akathisie, Hypotonie, BZ-Anstieg, eher wenig ES, kaum QT-Verlängerung, kein Prolaktinanstieg «Gut verträgliches» Neuroleptikum mit unabsehbaren metabolischen Folgen

Aripiprazol: Studien Wirksamer als Placebo Ungefähr gleich wirksam wie Risperidon und andere Neuroleptika (z.B. Olanzapin, Quetiapin) Gemäss Cochrane-Review: «quality of evidence is low or very low», «long-term data sparse, considerable scope for update as new data emerge from independent trials»

Asenapin Sycrest (Mianserinderivat) Antagonist an D, S, A, H, M Manische Episoden bei Bipolar-I-Krankheit Gewichtszunahme, Sedation relativ ausgeprägt; Akathisie, Hypotonie, BZ-Anstieg, ES, QT-Verlängerung teilweise markant, Prolaktinanstieg, allerg. Reakt. Nebenwirkungsprofil ähnlich wie Risperidon, relativ viele UW

Asenapin: Studien Obwohl auch bei Schizophrenie wirksam, ist Asenapin bisher nur bei Manie zugelassen In erster Linie Vergleich mit Placebo Manie: In einer Studie wurde auch eine Gruppe mit Olanzapin behandelt – bei dieser besserten die Symptome stärker als mit Asenapin Schizo-Studien: Gegenüber Olanzapin oder Risperidon keine Überlegenheit

Lurasidon Latuda (Indolderivat) Antagonist an D, S, A; wenig an H, M (?) Schizophrenie Geringe Gewichtszunahme; Sedation, Unruhe, Akathisie, ES, Hypotonie möglich, BZ-Anstieg, Prolaktinanstieg, keine QT-Verlängerung (?) Eine weitere neuroleptische «Variation» mit noch ungenügend dokumentierten Vorteilen

Lurasidon: Studien In erster Linie gegen Placebo geprüft In «Parallel-Vergleichen» mit Olanzapin, Quetiapin und Risperidon war Lurasidon ungefähr gleich wirksam Eine Studie – Vergleich mit Placebo und Haloperidol – gilt als «missraten», da sich weder Haloperidol noch Lurasidol signi-fikant von Placebo unterschieden

Paliperidon Invega, Xeplion (Metabolit von Risperidon) Antagonist an D, S, A, H, nicht an M Schizophrenie Gewichtszunahme; Sedation, ES, ausgeprägter Prolaktinanstieg, Unruhe, Akathisie, Hypotonie, BZ-Anstieg, QT-Verlängerung (selten?) Nachfolge-Präparat, wahrscheinlich mehr oder weniger gleichwertig mit Risperidon

Paliperidon: Studien Wirksamer als Placebo Ähnlich wirksam wie Haloperidol, Risperidon – bezüglich Wirksamkeit nicht überlegen Gegenüber Risperidon («Muttersubstanz») UW-Unterschiede marginal Gegenüber Haloperidol weniger extrapyramidale Symptome

Was kommt noch? Auch heute noch werden fortwährend neue Neuroleptika entwickelt, z.B. Blonanserin Brexpiprazol Cariprazin Iloperidon Zicronapin Für jedes dieser Mittel werden erneut bestimmte Vorteile propagiert

Vorteile neuer Neuroleptika? Keines der neueren Neuroleptika ist bezüglich der erwünschten Wirkung entscheidend besser als die älteren Unterschiede bestehen, wie auch schon zwischen älteren Substanzen, in Bezug auf bestimmte unerwünschte Wirkungen Bezeichnungen wie «atypisch» oder «Zweitgeneration» nicht sinnvoll – jede Substanz hat ein eigenes UW-Profil

Unterschiedliche UW-Profile Zwischen den verschiedenen Neuroleptika sind tatsächlich Unterschiede in Bezug auf bestimmte Probleme (z.B. extrapyramidale Symptome, QT-Verlängerung) nachweisbar Aus dem veränderten Profil ergeben sich jedoch regelmässig wiederum klinisch relevante Probleme – praktisch werden also einfach die Probleme «ausgetauscht»

Individualisieren? Ob es gelingt, durch die Auswahl bestimmter Neuroleptika verschiedene UW-Profile an bestimmte Charakteristika der Kranken «anzupassen», ist fraglich Da die UW grossenteils dosisabhängig sind, ist die Dosisminimierung die wichtigste Massnahme im Interesse der Kranken