Behandlung der Schizophrenie

Präsentation zum Thema: "Behandlung der Schizophrenie"—  Präsentation transkript:

1 Behandlung der Schizophrenie
Joachim Cordes Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität - LVR-Klinikum Düsseldorf - Bergische Landstr. 2, Düsseldorf

2 Behandlungsmethoden der Regelbehandlung
Übersicht Behandlungsmethoden der Regelbehandlung Psychoeduktion – Psychotherapie - Antipsychotika Phasenspezifische Therapie Prodromalphase – Akutphase – postakute Stabilisierungsphase - stabile Remissionsphase Zusätzliche Behandlungsmethoden bei Therapieresistenz Elektrokrampftherapie – rTMS

3 Behandlungsmethoden Psychotherapie und Psychoedukation Soziotherapie und Angehörigenarbeit Pharmakotherapie (Antipsychotika) Stimulationsverfahren EKT, rTMS

4 Evidenz-Ebenen A Evidenzebene
Ia Metaanalyse von mindestens 3 randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) Ib Mindestens 1 RCT oder Metaanalysen von weniger als 3 RCTs B Evidenzebene: IIa Mindestens 1 kontrollierte nicht-randomisierte Studie mit methodisch hochwertigem Design IIb Mindestens 1 quasi experimentelle Studie mit methodisch anspruchsvollem Design III Mindestens 1 nicht-experimentelle deskriptive Studie C Evidenzebene: IV Berichte, Empfehlungen von Expertenkomitees, klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten Gaebel, Falkai 2005, Praisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 1 Behandlungsleitlinie Schizophrenie, Steinkopff Verlag

5 Akzeptanz einer Behandlung
50% der Fälle mit unbefriedigendem Therapieerfolg mangelnde Compliance mitverantwortlich Anteil der Patienten, welche die antipsychotische Medikation in einem 6 Monate Zeitraum nicht einnehmen, liegt bei 41%. Gründe für die ausbleibende Akzeptanz Selbsteinschätzung als nicht erkrankt Ko-morbide Substanzabhängigkeit kurze Krankheitsdauer inadäquate Entlassungsvorbereitung schlechte Therapeut-Patient-Beziehung Die Angehörigen sind von der Erkrankung mitbetroffen. Sie sind häufig durch die Betreuung des erkrankten Familien- mitgliedes hoch belastet und von gesellschaftlicher Ausgrenzung bedroht. Angehörige sollten Gelegenheit haben: Informationen über die Erkrankung und Behandlung zu erhalten. die Auswirkungen der Erkrankung auf ihre Lebenssituation gemeinsam mit Gleichbetroffenen zu reflektieren. Handlungskompetenz für Krisen und Rückfälle gewinnen. den Umgang mit Alltagsproblemen im Zusammenleben mit dem erkrankten Familienmitglied zu besprechen. Tragfähige Arzt-Patient-Beziehung Beteiligung der Patienten bei den Entscheidungsprozessen 5 5

6 Zusätzliche Psychotherapie kann den Therapieerfolg steigern
Klingberg et al. 2003 Klingberg 2003

7 Inhalte einer Psychoedukation
Informationen über die Krankheit und ihre Behandlung Förderung des Krankheitsverständnisses Förderung der Selbstverantwortung Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung Vorgehensweise: Meist manualisiert, mit Arbeitsblättern, Hausaufgaben In der Regel Stunden Didaktisch-strukturiert, psychotherapeutisch Adressaten: Patienten und Angehörige, in Gruppen oder einzeln Getrennt oder gemeinsam Die Angehörigen sind von der Erkrankung mitbetroffen. Sie sind häufig durch die Betreuung des erkrankten Familien- mitgliedes hoch belastet und von gesellschaftlicher Ausgrenzung bedroht. Angehörige sollten Gelegenheit haben: Informationen über die Erkrankung und Behandlung zu erhalten. die Auswirkungen der Erkrankung auf ihre Lebenssituation gemeinsam mit Gleichbetroffenen zu reflektieren. Handlungskompetenz für Krisen und Rückfälle gewinnen. den Umgang mit Alltagsproblemen im Zusammenleben mit dem erkrankten Familienmitglied zu besprechen. 7 7

8 Wirksamkeit der Psychoedukation
Psychoedukation reduziert Rückfallhäufigkeit und Re-hospitalisierungsraten (Giron 2010) Einbeziehung von Familienangehörigen ist effektiver (Lincoln 2007) Zur Optimierung der Rückfallverhütung sollen manualisierte psychoedukative Interventionen erfolgen. B Als Folge des Wissens kann eine erhöhte Suizidalität auftreten. B Psychoedukation unter Einschluss familientherapeutischer Interventionen mit mehr als 10 Sitzungen können die Rezidivrate erniedrigen. Psychoedukation ohne begleitende verhaltenstherapeutische Komponenten verbessert die Medikamenten-Compliance nicht. Die Angehörigen sind von der Erkrankung mitbetroffen. Sie sind häufig durch die Betreuung des erkrankten Familien- mitgliedes hoch belastet und von gesellschaftlicher Ausgrenzung bedroht. Angehörige sollten Gelegenheit haben: Informationen über die Erkrankung und Behandlung zu erhalten. die Auswirkungen der Erkrankung auf ihre Lebenssituation gemeinsam mit Gleichbetroffenen zu reflektieren. Handlungskompetenz für Krisen und Rückfälle gewinnen. den Umgang mit Alltagsproblemen im Zusammenleben mit dem erkrankten Familienmitglied zu besprechen. 8 8

9 Familieninterventionen
Verbesserung von Wissen, Psychoedukation Emotionale Entlastung Umgang mit Konflikten, Problemlösestrategien Regelmäßige Familieninterventionen über 9 Monate reduzieren die Rezidiv-Häufigkeit A Einbezug von Betroffenen B Training sozialer Fertigkeiten und kognitives Training wird nicht für die breite Routineversorgung empfohlen Meta-Analysen über Studien zur Wirksamkeit belegen, dass die genannten Strategien einen Beitrag zur Rückfallverhütung und zum Erwerb von Kompetenzen leisten (Jones et al. 2005; Pharoa et al. 2005; Pilling et al. 2002a,b; Pitschel-Walz et al. 2001) 9 9

10 Inhalte der Kognitiven Verhaltenstherapie
Erkennen von Belastungen und Förderung von Bewältigungsstrategien Verbesserung des Umgang mit bestehenden Symptomen Arbeit an (dysfunktionalen) Denkmustern und Annahmen über die eigene Person und die Umwelt Systematische Realitätsprüfung Behandlungsrahmen: Einzeltherapie, 12 Sitzungen Dauer: meist nicht unter 9 Monaten 10 10

11 Indikationen und Wirksamkeit der Kognitive Verhaltenstherapie
Prä-psychotische Prodromalphase A Behandlungsresistenter persistierender psychotischer Symptome A Verbesserung von Einsicht und Compliance B Reduktion des Rückfallrisikos A Wirksamkeit Inkonsistente Ergebnisse zur Wirksamkeit von kognitiver Verhaltenstherapie (Kingdon 2010) Kognitive Remediation ist mit einer Besserung der Kognition und des psychosozialen Funktionsniveaus verbunden (McGurk 2007) Soziales Skill Training hat eine geringe Effektsstärke auf die Rückfallrate (Kurtz 2008) 11 11

12 geringere Einweisungsquote Verbesserung der sozialen Funktionen
Team basierte gemeindenahe psychiatrische Behandlung A zur Versorgung schwer erkrankter Menschen mit Schizophrenie mit Gewährleistung von Hausbesuchen geringere Einweisungsquote Verbesserung der sozialen Funktionen Verbesserung der Symptomatik und Lebensqualität Programme zur Beruflichen Rehabilitation A Angepasste und betreute Wohnformen C Ergotherapie Handlungskompetenzen, Bewältigung von Alltagsaufgaben Arbeitsorganisation, Teamarbeit Tagesstrukturierung, Freizeitgestaltung 12 12

13 Einteilungen der Antipsychotika
Strukturchemisch (historisch) trizyklisch: Phenothiazine, Piperazine, Thioxanthene Butyrophenone, Benzamide, Indole „Neuroleptische Potenz“ (historisch) hoch / mittel / niedrig „potent“ „Atypizität“ konventionelle („typische“) Antipsychotika atypische Antipsychotika

14 Die Dopamin-Hypothese der Schizophrenie
Nigrostriatales System (Teil des EP Systems) Mesokortikale Bahn Hypoaktivität: Negativsymptome Hyperaktivität: Positivsymptome Mesolimbische Bahn Hypophyse (DA hemmt Prolaktinfreisetzung) Tonische Dopaminerge Unteraktivität im Frontalhirn bzw. in mesokortikalen Bahnen (Kognitive Defizite, Negativ-Symptomatik) Phasische Dopaminerge Überaktivität in limbischen (und möglicherweise kortikalen) Hirnregionen (Positiv-Symptomatik) Daneben bestehen auf kortikaler Ebene Störungen der GABAergen und Glutamatergen Neurotransmission sowie der synaptischen Konnektivität (Synaptische Proteine = Hypothese der gestörten neuronalen Entwicklung) Nach Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers. 1st ed. Cambridge University Press; 2002. 14

15 Bedeutung der ZNS-Rezeptoren
Blockade bewirkt: D2 antipsychotische Wirkung (mesolimbisches, mesokortikales System) EPS (nigrostriatales System) Prolaktinerhöhung (tuberoinfudubuläres System) 5HT1A Agonismus wirkt antidepressiv 5HT2A antipsychotische Wirkung und Besserung der Negativsymptomatik, Milderung von EPS 5HT2C Appetit und Gewichtszunahme, Abnahme des induzierten Prolaktin Anstieges H1 Sedierung, Gewichtszunahme M1 kognitive Dysfunktion, vegetative Symptome (Miktionsstörung), Milderung von EPS 1 orthostatische Dysregulation Pickar, Lancet 1995, Richelson, J Clin Psychiatry 1999

16 Rate der striatalen D2-Rezeptorblockade
Optimale antipsychotische Wirksamkeit bei 65-70% striataler Rezeptorblockade, >80% Risiko extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen 20 40 60 80 100 Rate in % Rate der striatalen D2-Rezeptorblockade Amisulprid 100mg Quetiapin 600mg Clozapin 450mg Zotepin 200mg Olanzapin 10mg Sertindol 18mg Risperidon 3mg Olanzapin 15mg Amisulprid 800 Ziprasidon 40mg Risperidon 6mg Haloperidol 13mg 70 EPS-Schwelle Naber 1999 16

17 Abnahme PANSS Positiv (%) Striatale D2 Blockade (%)
Innerhalb von Stunden Blockierung postsynaptischer dopaminerger D2-Rezeptoren, Nach 3 Wochen Inaktivierung der Ausschüttung von Dopamin 60 50 40 Abnahme PANSS Positiv (%) 30 20 Percent change in PANSS-positive symptoms was significantly correlated mit striatal occupancy (r=0.62, p=0.01). 10 40 50 60 70 80 90 100 Striatale D2 Blockade (%) Agid Neuropsychopharmacology 32: 17

18 10 mg Einzeldosis Olanzapin: 5-HT- (84%) und D2- (61%) Rezeptorbesetzung
D2- Bindung [11C] Racloprid 5-HT- Bindung [11C] NMSP Nyberg 1996

19 Rezeptorbindungsprofile
Clozapin Haloperidol Rezeptor (Leponex®) (Haldol®) D 5-HT1A 5-HT2A  H M >1500 Bindungsaffinität in nmol/l Müller 2002 Psychopharmakotherapie 2002; 9(4): 19

20 Atypizität der Antipsychotika
Wirksames AP ohne motorische Nebenwirkungen (EPS) Im engeren Sinne atypisch Im weiteren Sinne atypisch „typisch“ konventionell Atypizität Verglichen mit „typischen“ AP weniger EPS-Risiko geringes Risiko für tardive Dyskinesien geringer Prolaktin-Anstieg weniger Therapieresistenz besser wirksam gegen Negativsymptomatik besser wirksam gegen depressive Symptome besser wirksam gegen kognitive Symptome

21 Wichtigste konventionelle Antipsychotika
„hoch potent“ „niedrig potent“ Wirkstoff Handelsname Dosierung Benperidol GLIANIMON® 2 – 16 mg Haloperidol HALDOL® 2 – 20 mg Flupentixol FLUANXOL® 5 – 25 mg Perazin TAXILAN® 50 – 400 mg Chlorprothixen TRUXAL® 50 – 500 mg Pipamperon DIPIPERON® 40 – 240 mg Melperon EUNERPAN® 50 – 300 mg Levomepromazin NEUROCIL® 25 – 250 mg

22 Ergebnisse verschiedener Metaanalysen zum Vergleich der Wirksamkeit von Antipsychotika auf die PANSS total Skala 0,8 0,6 0,4 Effect Size 0,2 0,0 Nach Cohen[1] indiziert r = 0,1 einen kleinen Effekt, r = 0,3 einen mittleren und r = 0,5 einen starken Effekt. -0,2 CLO AMI OLA RIS ZOT ARI QUE SER ZIP Leucht et al, 2008 Davis et al, 2003 Geddes et al, 2001 Cochrane Reviews Leucht et al. Psychological Medicine 2009;

23 N=498, 1-Jahres-Studie: Rate an Therapieabbrechern (%)
BACKGROUND: Second-generation antipsychotic drugs were introduced over a decade ago for the treatment of schizophrenia; however, their purported clinical effectiveness compared with first-generation antipsychotic drugs is still debated. We aimed to compare the effectiveness of second-generation antipsychotic drugs with that of a low dose of haloperidol, in first-episode schizophrenia. METHODS: We did an open randomised controlled trial of haloperidol versus second-generation antipsychotic drugs in 50 sites, in 14 countries. Eligible patients were aged years, and met diagnostic criteria for schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder. 498 patients were randomly assigned by a web-based online system to haloperidol (1-4 mg per day; n=103), amisulpride ( mg per day; n=104), olanzapine (5-20 mg per day; n=105), quetiapine ( mg per day; n=104), or ziprasidone ( mg per day; n=82); follow-up was at 1 year. The primary outcome measure was all-cause treatment discontinuation. Patients and their treating physicians were not blinded to the assigned treatment. Analysis was by intention to treat. This study is registered as an International Standard Randomised Controlled Trial, number ISRCTN FINDINGS: The number of patients who discontinued treatment for any cause within 12 months was 63 (Kaplan-Meier estimate 72%) for haloperidol, 32 (40%) for amisulpride, 30 (33%) for olanzapine, 51 (53%) for quetiapine, and 31 (45%) for ziprasidone. Comparisons with haloperidol showed lower risks for any-cause discontinuation with amisulpride (hazard ratio [HR] 0.37, [95% CI ]), olanzapine (HR 0.28 [ ]), quetiapine (HR 0.52 [ ]), and ziprasidone (HR 0.51 [ ]). However, symptom reductions were virtually the same in all the groups, at around 60%. INTERPRETATION: This pragmatic trial suggests that clinically meaningful antipsychotic treatment of first-episode of schizophrenia is achievable, for at least 1 year. However, we cannot conclude that second-generation drugs are more efficacious than is haloperidol, since discontinuation rates are not necessarily consistent with symptomatic improvement. Kahn R.S. et al. Lancet 2008;371:

24 Zeitverlauf des antipsychotischen Effekts
Psychotische Symptome nach Korrektur für Placeboeffekte Metaanalyse von 53 Studien mit 8177 Patienten Woche 1 2 3 4 5 % Verbesserung pro Woche 6 8 10 12 14 16 Statistischer Unterschied zwischen Olanzapin/ Haloperidol und Placebo innerhalb von 24 Stunden Ausmaß der frühen Symptomreduktion nach 1-2 Wochen prädiziert das Ausmaß der Symptomreduktion nach 4-6 Wochen Agid et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60(12):

25 Analyse der rückfallfreien Zeit über 24 Monate
Multizentrische, offene, randomisierte Phase-IV-Studie Risperidon Depot P<0.0001 Quetiapin Wahrscheinlichkeit für Rückfallfreiheit Rezidivrate Rezidivfreiheit= Primär R-Depot % (54/327) ± 15.6 Tage Quetiapin % (102/326) ± 11.4 Tage Rezidivfreiheit / -rate CONSTA ITT: 83.5%/16.5% (54/327) [ohne drop outs: %/19.6% (54/222)] Quetiapin %/31.3% (102/326) [ %/47.5% (102/219)] Treatment Treatment recommendations followed registered dosing guidelines for both drugs. Stratified randomization according to previous treatment was used to ensure comparability of treatment arms with regard to previous treatment. Three strata were used: oral risperidone (40%), olanzapine (30%), and conventional oral neuroleptics (30%). Within each stratum, subjects were randomly allocated on a 1:1 ratio to RLAI or quetiapine. Eligible subjects were randomly-assigned to receive open-label treatment with RLAI or oral quetiapine for a maximum of 24 months. Within two weeks after a screening assessment, subjects returned for a baseline visit, during which they were randomized to study drug and treatment was initiated. In all subjects randomized to RLAI, study drug was initiated with 25 mg injections administered every 2 weeks. Subjects randomized to RLAI continued using their current oral medication (risperidone, olanzapine, or neuroleptic) for the first 3 weeks of RLAI treatment to ensure adequate symptomatic coverage until the main release of RLAI was expected to achieve adequate drug levels. After 3 weeks, baseline oral psychotic was tapered to off over 1-2 weeks. Subjects randomized to RLAI with no history of risperidone exposure received 2 mg oral risperidone daily for 2 days prior to the first RLAI injection to ensure tolerability. RLAI dosage could be increased in increments of 12.5 mg for subjects experiencing worsening of psychotic symptoms. Increases were only permitted to occur during scheduled visits and at a minimum of 4 weeks after a previous change in RLAI. RLAI dosage could be decreased as needed due to adverse events (AEs) at the treating physician’s discretion. In subjects randomized to quetiapine, study drug was initiated at 25 mg twice daily, increased in increments of mg two to three times daily on the second and third day, as tolerated, to achieve a target dosage by treatment day four of mg daily in divided doses, administered two to three times daily. If needed, additional dosage adjustments in increments of mg were permitted to occur at intervals of ≥2 days. Antipsychotics used prior to randomization were tapered to off over 2 weeks, starting after first administration of quetiapine. Subjects using stable doses of mood stabilizers or antidepressants for at least 3 months prior to enrollment continued these medications after study drug initiation. Changes in dosage or initiation of a mood stabilizer or antidepressant were permitted during this study, if clinically necessary. Anticholinergic medication and benzotropine mesylate were permitted to treat extrapyramidal symptoms. Sedatives were generally avoided, with the exception of benzodiazepine for sleep. Beta blockers were not permitted unless used to treat hypertension or treatment-emergent akathisia. Tage Gaebel Neuropsychopharmacology 2011 25 25 25

26 Pharmakokinetische Aspekte der Antipsychotika
konv. atypisch hepatischer Abbau HAL CLOZ RIS OLZ ASP QUET ZIPR +++ ++ - Einfluss auf Auswahl und Dosierung eines Antipsychotikums: Leber- / Niereninsuffizienz? Berücksichtigung von Alter, Geschlecht Nikotinkonsum (Abbauförderung) Komedikation (Interaktionen) > ggf. Plasmaspiegelbestimmungen („Drug Monitoring“) u.a. nach M.J. Müller, 2006

27 Unerwünschte Begleiterscheinungen von Antipsychotika
Extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen Endokrine Begleitwirkungen Gewichtszunahme, Diabetes Kardiale Nebenwirkungen Vegetative Nebenwirkungen Hämatopoetisches System Allergische Reaktionen Leber-Gallengangssystem Generalisierte Krampfanfälle Delirante Syndrome Depression Sedierung, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen Zerebrale Anfälle %, unter Clozapin 3%, trizyklische mit aliphatischer Seitenkette, Risikofaktoren: zerebrale Vorschädigung, Behandlungsbeginn mit hohen Dosen, schneller Dosisbeginn Leitungsverzögerungen Verbreiterung der P-Welle, Verlängerung der PQ- und QT-Zeit, Frequenzabhängigen QTc-Zeit, Risiko ventrikulärer Tachykardien, Torsade-de-Pointes mit dem Risiko von Kammerflimmern. Besonders für trizyklische Antipsychotika vom Phenothiazintyp (Chlorpromazin, Promethazin, Thioridazin) und Pimozid. Gefahr bei hochdosierter intravenöser Verabreichung von Haloperidol Die QT-Zeit ist frequenzabhängig. Mittels der Bazett Formel (Bazett HC, Heart 1920) wird eine Annäherung an die frequenzkorrigierte QT-Zeit erreicht. Ein langes QT-Intervall (QTc > sec) ist mit einem signifikant erhöhten Risiko für plötzlichen Herztod, Torsade-de-pointe-Tachyarrhythmien, SIDS und Synkopen vergesellschaftet. QTc = QT-Zeit/√RR Medikamentös >60ms Anticholinerg: Miktionsstörungen, Obstipation, paralytischer Ileus Hypotonie, orthostatische Dysregulation, Temperatursteigerung, Hypersalivation Genralisierte Arzneimittelexantheme, Photosensibilisierung, allergische Ödeme, Transaminasenanstieg, selten Cholestase, unter Clozapin in Einzelfällen nekrotisierende Hepatits Unter Thioridazin erhöhtes Risiko für Thromboembolien, nach i.v. Injektionen von trizyklischen Neuroleptika Thrombophlebitiden Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, erhöht bei älteren Patienten mit dementieller Erkrankung bei Olanzapin und Risperidon Prolaktinanstieg unter Amisulprid und Risperidon Sexuelle Funktionsstörungen 30-50% bei klassischen Antipsychotika

28 Fallbericht 27 jährige Patientin wird seit Jahren mit 10 mg Clozapin wegen bekannter Schizophrenie bei guter Verträglichkeit behandelt. Wegen einer zusätzlichen depressiven Episode erhält sie seit einer Woche 10 mg Fluvoxamin. Aktuell entwickelte sie bisher ihr unbekannte motorische Auffälligkeiten: Herausstrecken der Zunge, Blickkrampf und Schlundkrampf mit Atemnot. Wie schätzen sie dies diagnostisch ein und welche Maßnahmen würden Sie ergreifen? Unterschiede im Arzneimittelmetabolismus können teilweise durch genetisch determinierte Allelvarianten der verstoffwechselnden Enzyme (Polymorphismen) enstehen. Erhöhte Plasmaspiegel von Clozapin, da Fluvoxamin ein potenter CYP 1A2 und (CYP 2C19) Inhibitor ist. Für die Oxydation von Psychopharmaka sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme als mikrosomale Oxygenasen von Bedeutung. CYP-Enzyme können durch Pharmaka in ihrer Aktivität moduliert werden. Durch einen Inhibitor werden die Konzentrationen und Eliminationshalbwertzeiten erhöht, durch einen Induktor erniedrigt.

29 Extrapyramidalmotorische Störungen (EPS)
Jahresinzidenz 5%, Risikofaktoren: höheres Lebensalter, weibliches Geschlecht, mehrjährig hochdosierter Behandlung mit typischen Antipsychotika Dosisreduktion, Umsetzung atypisches Antipsychotikum, Clozapin Früdyskinesien 2-17%, per-akut, Spasmen verschiedener Muskelgruppen, erhöhtes Risiko Männer, Dosis-abhängig, junges Alter, Anticholinergikum C Parkinsonoid 15-50% bei klassischen Antipsychotika, Dosisreduktion, Anticholinergikum C Akathisie 20-30% Benzodiazepine, Beta-Blocker C Spätdyskinesien: unwillkürliche, stereotype choreoathetotisch anmutende Bewegungsmuster

30 Fallbericht Ein 20-jähriger Mechaniker mit einer paranoid-halluzinatorischen Psychose wird seit 2 Wochen mit dem hochpotenten, klassischen Antipsychotikum Haloperidol behandelt. Es kam bereits zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik bei guter Verträglichkeit. Innerhalb von 24 Stunden entwickelt sich jedoch ein akutes Krankheitsbild mit Rigor, Akinese, fluktuierender Bewußtseinsstörung sowie einer autonomen Funktionsstörung mit Fieber, Tachykardie, Tachypnoe, Hypertonie und starkem Schwitzen. Welche Verdachtsdiagnose stellen Sie?

31 Malignes Neuroleptisches Syndrom in den ersten 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit klassischen Antipsychotika ( %) nach DSM-VI Erhöhte Körpertemperatur, Starkes Schwitzen, Tachykardie, Erhöhter, schwankender Blutdruck Entwicklung von schwerem Rigor, Dysphagie, Tremor, Inkontinenz Bewusstseinsveränderungen, Mutismus Leukozytose, CK-Erhöhung Mortalitätsrate 10% Sofortiges Absetzen, Dantrolen, Bromocriptin, Amantadin, bei leichten Formen und diagnostischer Unsicherheit Benzodiazepine bei unzureichender Wirksamkeit EKT C Stabilisierung der Vitalfunktionen, kontinuierliche Überwachung, Fiebersenkung

32 Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Achse
Antipsychotikum Dopaminerge Aktivität Prolaktin Hemmt Freisetzung von hypothalamischem GnRH Presentation notes: Possible mechanism of how elevated prolactin can lead to dysregulation of other hormones Hyperprolactinaemia may inhibit the pulsatile release of hypothalamic gonadotrophin-releasing hormone (GnRH), which in turn inhibits release of both luteinising hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FHS) from the pituitary, leading to suppression of ovarian and testicular function and reduced sex steroid production (testosterone and oestrogen). In this way there may be an relationship between hyperprolactinaemia and hypogonadism. Gonadotropine Östrogen und Testosteron Symptomatische Hyperprolaktinämie GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormon Byerly M et al. J Clin Psychopharmacol 2007;27:1–20 32

33 Mögliche Symptome einer akuten Hyperprolaktinämie
Chronisch Direkte Gewebeeffekte: Galaktorrhoe Gynäkomastie Chronischer Hypogonadismus Reduzierte Knochendichte Menstruationsstörungen: Oligomenorrhoe Amenorrhoe Presentation notes Prolactin-sensitive tissues, such as the breast, may be directly affected by hyperprolactinaemia, resulting in symptoms such as galactorrhoea and gynaecomastia. Hyperprolactinaemia may also indirectly cause endocrine-related symptoms, including a short-term risk of sexual and reproductive dysfunction and a long-term risk of breast cancer and osteoporosis. Erhöhtes Osteoporoserisiko Sexuelle Dysfunktion: Libidoveränderungen Erektile Dysfunktion Ejakulatorische Dysfunktion Byerly M et al. J Clin Psychopharmacol 2007;27:1–20

34 Fallbericht Nach Neueinstellung auf Clozapin wegen therapieresistenter beschimpfender Stimmen zeigte sich bei einer an Schizophrenie erkrankten 23-jährigen Studentin ein rascher Rückgang der Symptomatik. Außer eines erhöhten Speichelflusses und einer leichtgradigen Obstipation bestand gute Verträglichkeit. Zwei Monate nach Einstellung entwickelte sich akut Fieber, Halsschmerzen und Zahnfleischentzündung. Welches Vorgehen würden Sie empfehlen?

35 <500 Granulozyten/mm3 (Agranulozytose)
AGRANULOZYTOSE UNTER BEHANDLUNG MIT CLOZAPIN (I) <500 Granulozyten/mm3 (Agranulozytose) <1500 Granulozyten/mm3 (Granulozytopenie ) Kumulative Inzidenz 0,8-1% erstes Behandlungsjahr Geschlechtsunterschiede nicht sicher nachgewiesen 70-80 % aller Granulozytopenien in den ersten 18 Wo. Kein Zusammenhang zur Inzidenz

36 AGRANULOZYTOSE UNTER BEHANDLUNG MIT CLOZAPIN (I)
Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, gestörte Wundheilung Nach Absetzen von Clozapin Normalisierung des Blutbildes innerhalb von 2-4 Wochen Absetzen von Clozapin, stationäre Einweisung (Hämatologische Abteilung); GM-CSF-Gabe, wenn neutrophile Granulozyten 1000/mm³; Blutbildkontrollen über 4 Wochen; Normalisierung des Blutbildes innerhalb von 2-4 Wochen

37 Spearman-Korrelation
Korrelation zwischen Rezeptoraffinitäten und der Neigung von Antipsychotika, eine Gewichtszunahme zu induzieren Rezeptor Spearman-Korrelation ρ p D2 0,361 NS H1 –0,723 <0,01 α1A –0,537 <0,05 α2A –0,370 α2B –0,361 α2C –0,323 5-HT1A –0,208 5-HT2A –0,373 5-HT2C –0,493 5-HT6 –0,521 5-HT7 0,113 M3 –0,408 Presentation notes The molecular mechanism(s) responsible for antipsychotic drug-induced weight gain are unknown, but have been hypothesised to result from interactions of antipsychotic drugs with several neurotransmitter receptors, including 5-HT2A and 5-HT2C serotonin receptors, H1-histamine receptors, alpha1- and alpha2-adrenergic receptors, and M3-muscarinic receptors. To determine the receptor(s) likely to be responsible for antipsychotic drug-induced weight gain, 17 typical and atypical antipsychotic drugs were screened for binding to 12 neurotransmitter receptors. H1-histamine receptor affinities for this group of typical and atypical antipsychotic drugs were significantly correlated with weight gain (Spearman rho = -0.72; p<0.01), as were affinities for alpha1A adrenergic (rho = -0.54; p<0.05), 5-HT2C (rho = -0.49; p<0.05) and 5-HT6 receptors (rho = -0.54; p<0.05), whereas the affinities of eight other receptors were not. NS = nicht signifikant Kroeze W et al. Neuropsychopharmacology 2003;28:519–26

38 Risiko des metabolischen Syndroms unter atypischen Antipsychotika

39 Perkins et al., J Clin Psychiatry. 2008 Jan;69(1):106-13
Prädiktoren eines Therapie Abbruches bei Erst-Erkrankten eine randomisierte, doppel-blinde, flexibel dosierte, multizentrische 52 Wochen Studie. To evaluate predictors of treatment discontinuation against medical advice and poor medication adherence among first-episode patients treated with olanzapine, quetiapine, or risperidone. First-episode patients with schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder (DSM-IV) were randomly assigned to olanzapine ( mg/day), quetiapine ( mg/day), or risperidone (0.5-4 mg/day) as part of a 52-week, randomized, double-blind, flexible-dose, multicenter study. Patients were enrolled from 2002 to 2004 at one of 26 sites in the United States and Canada. Survival analysis tested for predictors of treatment discontinuation against medical advice, while mixed models tested for predictors of poor medication adherence. Significant findings from the final models were replicated in sensitivity analyses. Of the 400 patients randomly assigned to treatment, 115 patients who discontinued treatment against medical advice and 119 study completers were compared in this analysis. Poor treatment response (p < .001) and low medication adherence (p = .02) were independent predictors of discontinuation against medical advice. Ongoing substance abuse, ongoing depression, and treatment response failure significantly predicted poor medication adherence (p < .01). Higher cognitive performance at baseline and ethnicity (black) were also associated with lower medication adherence (p < .05). An association between poor medication adherence and illness insight at study entry was found at trend level (p = .059). CONCLUSION: This study highlights the importance of treatment response in predicting discontinuation against medical advice and poor adherence to medication in first-episode patients. These results also support interventions to improve adherence behavior, particularly by targeting substance use disorders and depressive symptoms. Perkins et al., J Clin Psychiatry Jan;69(1):106-13 39

40 Cochrane Review zu Gewichtsmanagement Interventionen
23 Studien wurden eingeschlossen, 5 verhaltenstherapeutische Interventionen, 18 pharmakologische Interventionen. Eine moderate Gewichtsreduktion kann mit pharmakologischen und psychoedukativen Massnahmen erreicht werden. Wenige Studien und kurze Laufzeit, Effektive Medikamente waren Reboxetin, Topiramat, gemischte Resultate zeigen sich für Sibutramin, Nizaditin und Amantadin. Negative Resultate zeigen sich für Fluoxetin, Famotidin und Phenylpropinolamin. Psychoedukation zeigt sich in der Prävention überlegen. Gewichtszunahme: Umsetzung auf ein Antipsychotikum mit günstigerem Nebenwirkungsprofil C , psychoedukative Intervention B, bei starker Gewichtszunahme zusätzlich Histamin-H2-Blocker (Nizaditin, Ranitidin) oder ein Antidepressivum (Reboxetin, Fluvoxamin) C Faulkner, G. et al. Schizophr Bull : ; 40

41 Relative Kontraindikationen von Antipsychotika
Akute Intoxikationen, schwere Bewußtseinsstörungen Leukopenie, Erkrankungen des hämatopoetischen Systems Engwinkelglaukom, Pylorusstenose, Prostatahypertrophie, Kardiale Vorschädigung, schwere Hypotonie Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen Prolaktin-abhängige Tumore, Phäochromozytom Epilepsie, Morbus Parkinson, hirnorgan. Vorschädigung Schädigung des extrapyramidal-motorischen Systems Anamnestisch malignes neuroleptisches Syndrom

42 Abstimmung der Pharmakotherapie auf das klinische Zielsyndrom
Früheres Ansprechen auf medikamentöse Therapie Erfahrungen mit Nebenwirkungen Applikationsform und Dosierung Begleitmedikation Patientenpräferenz Individuelles Risikoprofil Gaebel, Falkai 2005, Praisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 1 Behandlungsleitlinie Schizophrenie, Steinkopff Verlag

43 Verlauf bei Schizophrenie
Akute Symptomreduktion (50%) in 1-6 Wochen 70 – 85% bei Ersterkrankten (bei ca. 20 – 30% unbehandelt) 40 – 70% bei Mehrfacherkrankten Rückfallrate innerhalb 1 Jahr 10 – 30% (kontinuierlich behandelt) vs. 50 – 75% (unbehandelt) Prognose unbehandelt 40 – 50% schlecht 20 – 30% gut (= keine weitere Hospitalisierung) Symptomreduktion Rückfallprophylaxe behandelt 75% unbehandelt 25%

44 Phasenspezifische Therapieziele
Prodromalphase (Wochen-Jahre) Verhinderung einer Erstmanifestation Akutphase (Wochen-Monate) Verminderung der Krankheitssymptome Verhinderung von Selbst- und Eigengefährdung Verhinderung sozialer Folgen postakute Stabilisierungsphase (3-6 Monate) Remission, Stabilisierung sozialer Kontakte Behandlung kognitiver Defizite, Negativsymptomatik Förderung Compliance, Früherkennung von Rückfällen stabile Remissionsphase (Monate-Jahre) Rückfall- und Suizidprophylaxe Berufliche Rehabilitation Verbesserung der Lebensqualität

45 Behandlungsphasen bei Schizophrenie
Prodromalphase ((Wochen bis Monate) psychosenahe und psychoseferne Symptome Atypisches Antipsychotikum oder/und Verhaltenstherapie Akute Phase (Wochen bis Monate) mit psychotischer Erstmanifestation oder Reexazerbation und u.U. Selbst- oder Fremdgefährdung Atypika, orale oder parenterale konventionelle Antipsychotika Postakute Stabilisierungsphase (ca. 3 – 6 Monate) mit Rückbildung der Positivsymptomatik, aber oft noch persistierender Negativsymptomatik und erhöhter Rezidivneigung Atypika, Depot Stabile (partielle) Remissionsphase (Monate bis Jahre) mit weitgehend abgeklungener oder stabiler residualer positiver und negativer Symptomatik sowie sozialer Reintegration Atypika, Depot (mindestens 2 Jahre nach 1. Episode) nach DGPPN-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 1 Behandlungsleitlinie Schizophrenie

46 Phasenspezifische Pharmakotherapie
Kurzfristige Wirksamkeit: Verbesserung der Psychopathologie 6-12 Wochen Langfristige Wirksamkeit: Rezidivraten, Remission, soziale Funktionsfähigkeit, Lebensqualität 50-70% verringertes Rezidivrisiko Rückfallfreiheit nach 1 Jahr 60-80% unter konventionellen Antipsychotika, 20-30% unter Plazebo Rückfallraten: 30% nach einem Jahr, 50% nach 2 Jahren Mit zunehmender Zahl der Rückfälle verlängert sich die Zeit zum Ansprechen auf die Therapie

47 Prodromal-Symptomatik Reduktion der globalen Funktionsfähigkeit (GAF) Angehöriger Schizophrenie oder Geburtskomplikation Psychosefern mehrfaches Auftreten 7 Tage Zwangähnliches Perseverieren, Gedanken-drängen und -blockierung, Störung der rezeptiven Sprache, der Diskriminierung von Vorstellungen und Wahrnehmungen, Eigenbeziehungstendenz, Derealisation, Optische oder akustische Wahrnehmungsstörungen Psychosenah Transiente, spontan remitiierend <7 Tage psychotisches Symptom (DSM-IV-Schizotypie-Kategorie)

48 Behandlung in der initialen Prodromalphase
Reliable Kriterien für unterschwellige psychotische Symptome, Denk- und Wahrnehmungsstörungen, Übergang von 20-30% innerhalb von 12 Monaten in eine Psychose 75% einer schizophrenen Psychose geht eine präpsychotische Prodromalphase voraus Antipsychotika bei Vorliegen psychosenaher Symptome oder kurzdauernder psychotischer Symptome C Medikamentöse und Nicht-medikamentöse Behandlungen führen zu einem günstigeren Verlauf als die Standardbehandlung Anwendung von kognitiver Verhaltenstherapie A oder einer psychoedukativen Intervention C

49 Erstmanifestation einer Schizophrenie
Höhere Ansprechrate auf die antipsychotische Pharmakotherapie Niedrigere Rückfallraten während der Erhaltungstherapie Ansprechen auf eine niedrig dosierte Behandlung mit Antipsychotika Höhere Empfindlichkeit für Nebenwirkungen, insbesondere EPMS Behandlung so früh wie möglich C Möglichst niedrig-dosiert C Empfehlung der Behandlung mit atypischen Neuroleptika B

50 Pharmakotherapie bei Wiedererkrankung
Berücksichtigung einer Patientenverfügung Erste Wahl atypische Antipsychotika A Monotherapie Kombination mit Benzodiazepinen Umstellung oder Dosiserhöhung über den empfohlenen Dosisbereich frühestens nach 2-4 Wochen C Bevorzugung beim kooperativen Patienten der oralen Applikationsform C zur Gewährleitung der Patientenautonomie Bei konventionellen Antipsychotika die niedrigste wirksame Dosis ( mg/d Chlorpromazinäquivalent) Relative neuroleptische Potenz: Chlorpromazinäquivalent Zahlenwert x1mg=antipsychotische Wirksamkeit 100mg Chlorpromazin

51 Differentielle Auswahl
Prädominante Negativsymptomatik B und kognitive Symptome A Erste Wahl atypische Antipsychotika Bei kakatoner Schizophrenie Benzodiazepine B Kombinationstherapie nur bei Therapieresistenz C

52 Dauer der Langzeitbehandlung
Erstmanifestation medikamentöse Behandlung mindestens 12 Monate A/B Erstes Rezidiv Kontinuierliche Behandlung für 2-5 Jahre C Multiple Rezidive lebenslange Behandlung C Bei Mehrfachmanifestation kontinuierliche orale Gabe A Rezidivprophylaxe bei Erstmanifestation bei stabiler Remission und vorliegenden Gründen gegen die Fortführung Intervalltherapie mit gezielter Frühintervention und Psychoedukation möglich B

53 Therapieresistenz 2 Antipsychotika 6-8 Wochen Zieldosis, Spiegelkontrolle, mindestens ein atypisches Antipsychotikum Umstellung auf ein atypisches Antipsychotikum, dann Umstellung auf Clozapin B Lithium, Valproat, Carbamazepin bei Vorliegen von affektiven Symptomen B Kombination Atypikum mit Clozapin C Bei medikamentös therapieresistenter persistierender psychotischer Symptome kognitive Verhaltenstherapie B Elektrokrampftherapie als ultima ratio C repetitive transkranielle Magnetstimulation bei therapieresistenter Negativsymptomatik und akustsischen Halluzination

54 Elektrokrampftherapie
Frequenz Hz, Stromstärke 0,9 Ampere Einzelbehandlungen 2 x / Woche Kurznarkose De- und Repolarisierung der elektrisch leitenden Hirnzellen Relative Kontraindikationen Intrakranielle Raumforderungen, Myokardinfarkt, Hirnblutung, Gefäßanomalien, Aneurysmen, Beckenvenenthrombose, Ablatio retinae, Phäochromozytom, erhöhtes Anästhesierisiko Nebenwirkungen Kardiovaskuläre Begleiterscheinungen, protrahierte Krampfanfälle, postiktale Verwirrtheit, Gedächnisstörungen Ladung = Stromstärke x Zeit, Stromstärke = Spannung / Widerstand, Ladung 100% = 504 Millicoulomb Altersregel: Bei unipolarer Stimulation % in Alter

55 Elektrokrampftherapie
EKT ist in Kombination mit Antipsychotika zur Erreichung eines schnelleren antipsychotischen Effektes sinnvoll (Matheson 2010), zur Behandlung einer katatonen Schizophrenie (Thirthalli 2009) und in Kombination mit Clozapin bei Therapieresistenz (Braga 2005). Kürzere Wirklatenz und deutliche Remission unter Kombination mit Antipsychotika gegenüber Monotherapie, Einsatz bei Therapieresistenz möglich C Wirksamkeit bei katatoner Schizophrenie, perniziöse Katatonie, Option erster Wahl C Malignes neuroleptisches Syndrom Geringere Rückfallrate in der Erhaltungstherapie

56 Transkranielle Magentstimulation
1,5-2 Tesla, Frequenz 1-20 Hz, % der Motorschwelle Stimuli / Tag, Behandlungen repetitive Depolarisierung in begrenztem Cortexareal Kontraindikationen Implantate, Herzschrittmacher, Schwangerschaft, Schädeltrauma, Schädeloperation, Krampfanfälle in der Vorgeschichte Nebenwirkungen Partieller oder generalisierter Krampfanfall, transiente Erhöhung der Hörschwelle, Kopfschmerzen, lokale Hitze in Fremdkörpern, Manie, Wahn Ladung = Stromstärke x Zeit, Stromstärke = Spannung / Widerstand, Ladung 100% = 504 Millicoulomb Altersregel: Bei unipolarer Stimulation % in Alter Cordes J et al., Dtsch Med Wochenschr 2005; 130:

57 A Lokalisation der beiden Stimulationsorte
PET-Studie an gesunden Probanden: Erhöhung der extrazellulären Dopamin- und Glutamatkonzentration unter rTMS im Nucleus caudatus A Lokalisation der beiden Stimulationsorte B Transversale und sagittale Ansicht Veränderung der Aktivität im linken Nucleus Caudatus Strafella et al. 2001

58 Hypometabolismus und Hypoperfusion in PET Studien bei Schizophrenie
Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmaß der frontalen Aktivität und dem Schweregrad der Negativsymptomatik und kognitiver Leistungsfähigkeit Hypometabolismus und Hypoperfusion in PET Studien bei Schizophrenie im frontalen Kortex Er moduliert die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems über glutamaterge Projektionen (Lauruelle 2003) Präfrontaler Cortex kontrolliert und integriert Emotionen, Kognitionen und reguliert das Autonome Nervensystem Zusammenhang zwischen fronto-parietaler Alpha Aktivität und Ausprägung der Negativsymptomatik (BPRS) (Merrin 1995) Monte S Buchsbaum et al.; Kimbrell 1999, Wolkin 1992, Manoach 2003, Callicot 2003 58 58

59 22 randomisierte, kontrollierte Studien, N=1521
Meta-analyse der Wirksamkeit von Training sozialer Fertigkeiten bei Schizophrenie 22 randomisierte, kontrollierte Studien, N=1521 Effektstärke Negativsymptomatik Psychosoziale Funktion Wiedererkrankung/ Hospitalisierung Bei einer Effektstärke von 0,2 wird nach Cohen und nach Bortz und Döring von einen kleinen Effekt, 0,5 einen mittleren und 0,8 einen starken Effekt. Effektstärke oder Effektgröße bezeichnet ein (standardisiertes) statistisches Maß, das die (relative) Größe eines Effektes angibt. Ein Effekt (oder auch Wirkung) liegt vor, wenn in einem (zugehörigen) statistischen Test die Nullhypothese (=kein Effekt) abgelehnt wird. Aus diesem Grund kann die Effektstärke auch zur Verdeutlichung einer gewissen praktischen Relevanz von signifikanten Ergebnissen herangezogen werden, die aus randomisierten (zufälligen) Stichproben durch Teststatistiken gewonnen wurden. Kurtz & Mueser Journal of Consulting and Clinical Psychology 2008 59

60 Signifikant geringere Wirkung auf Negativsymptomatik
Meta-analyse zur Wirksamkeit der Antipsychotika der zweiten Generation von 38 randomisierten Studien Positivsymptomatik Negativsymptomatik Depression Signifikant geringere Wirkung auf Negativsymptomatik Wenige Studien bei Patienten mit ausgeprägter Negativsymptomatik (Amisuprid) Trotz der weiterentwickelten Neuroleptikatherapie stehen weiterhin Unwägbarkeiten im Raum: "Unzureichend gelöst ist das Problem der Negativsymptomatik bei Patienten mit schizophrenen Erkrankungen", sagte Nina Schooler. Fehlender Antrieb, Konzentrationsstörungen, geringe Belastbarkeit, eingeschränkter Ausdruck von Gefühlen und sozialer Rückzug sind besonders bei chronischen Verläufen nicht selten. Diese Symptome können sich so schleichend einstellen, dass sie von den Patienten gar nicht bemerkt und als Problem erkannt werden. Verlaufsuntersuchungen haben aber gezeigt, dass die zukünftige soziale Prognose ganz entscheidend von diesen Negativsymptomen abhängt. Höhere Dosen der «klassischen» Neuroleptika können die Symptomatik noch verstärken. Viele Patienten reduzieren daher eigenmächtig die Dosis, was aber mit der Gefahr eines erneuten akuten Krankheitsschubes verbunden ist. Hier liegt ein großer Vorteil der modernen «atypischen» Neuroleptika, die einerseits besser verträglich sind und bei vielen Patienten zu einer Besserung der Negativsymptomatik führen. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit werden in der Praxis häufig zusätzlich antidepressive Substanzen verabreicht, z.B. um eine Verbesserung von Stimmung und Antrieb zu erreichen. Aktuell werden auch andere Substanzen (z.B. aus der Gruppe der "NMDA-Agonisten") untersucht, die einen speziellen Effekt auf die Negativsymptomatik haben könnten. Nach Gallhofers Ansicht gewinnt dieser Aspekt auch zentrale Bedeutung in der Einschätzung neuer psychopharmakologischer und psychosozialer Behandlungsstrategien. Dazu erklärte er: "Forschung tut Not auch in Richtung kognitiver Leistungsfähigkeit unbehandelter Patienten mit Schizophrenie." Schließlich können auch die so genannten kognitiven Störungen zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ermöglicht es, auf nicht invasive Weise die kortikale Aktivität zu verändern. Je nach dem welche Stimulationsparameter gewählt werden, sind sowohl aktivierende als auch inhibierende Effekte möglich. Neben ihrer Anwendung als Forschungsinstrument in den Neurowissenschaften und als diagnostisches Instrument in der Neurologie ergeben sich potentielle therapeutische Anwendungsgebiete in der Psychiatrie, und zwar in der Behandlung von Krankheiten bzw. Symptomen, die mit umschriebenen kortikalen Aktivitätsveränderungen einhergehen. Derzeit wird die rTMS u. a. in der Depressionsbehandlung und in der Behandlung der schizophrenen Negativ-Symptomatik evaluiert. Bei beiden Syndromen ist eine Hypofrontalität beschrieben, die durch eine aktivierende rTMS „korrigiert“ werden könnte, was wiederum therapeutische Effekte haben könnte. Aufgrund der oben beschriebenen frontalen Dysfunktion werden gegenwärtig ähnliche rTMS-Protokolle wie in der Depressionsbehandlung (hochfrequente Stimulation des linken DLPC) auch in der Therapie der schizophrenen Negativ-Symptomatik evaluiert (Holi et al, 2004; Hajak et al 2004; Cordes et al, 2006; Cordes et al, zur Veröffentlichung eingereicht), zumal bislang keine zufrieden stellenden medikamentösen Behandlungsoptionen existieren. Die aktuelle Datenlage erlaubt derzeit noch keine abschließende Beurteilung des klinischen Nutzens. Leucht et al. 2009, Molecular Psychiatry 60 60

61 Kein signifikanter Wirkunterschied der atypischen Neuroleptika
auf die PANSS Negativ Symptom Subskala in einer Meta-Analyse * Amisulprid Quetiapin Aripiprazol Risperidon Clozapin Olanzapin Ziprasidon Trotz der weiterentwickelten Neuroleptikatherapie stehen weiterhin Unwägbarkeiten im Raum: "Unzureichend gelöst ist das Problem der Negativsymptomatik bei Patienten mit schizophrenen Erkrankungen", sagte Nina Schooler. Fehlender Antrieb, Konzentrationsstörungen, geringe Belastbarkeit, eingeschränkter Ausdruck von Gefühlen und sozialer Rückzug sind besonders bei chronischen Verläufen nicht selten. Diese Symptome können sich so schleichend einstellen, dass sie von den Patienten gar nicht bemerkt und als Problem erkannt werden. Verlaufsuntersuchungen haben aber gezeigt, dass die zukünftige soziale Prognose ganz entscheidend von diesen Negativsymptomen abhängt. Höhere Dosen der «klassischen» Neuroleptika können die Symptomatik noch verstärken. Viele Patienten reduzieren daher eigenmächtig die Dosis, was aber mit der Gefahr eines erneuten akuten Krankheitsschubes verbunden ist. Hier liegt ein großer Vorteil der modernen «atypischen» Neuroleptika, die einerseits besser verträglich sind und bei vielen Patienten zu einer Besserung der Negativsymptomatik führen. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit werden in der Praxis häufig zusätzlich antidepressive Substanzen verabreicht, z.B. um eine Verbesserung von Stimmung und Antrieb zu erreichen. Aktuell werden auch andere Substanzen (z.B. aus der Gruppe der "NMDA-Agonisten") untersucht, die einen speziellen Effekt auf die Negativsymptomatik haben könnten. Nach Gallhofers Ansicht gewinnt dieser Aspekt auch zentrale Bedeutung in der Einschätzung neuer psychopharmakologischer und psychosozialer Behandlungsstrategien. Dazu erklärte er: "Forschung tut Not auch in Richtung kognitiver Leistungsfähigkeit unbehandelter Patienten mit Schizophrenie." Schließlich können auch die so genannten kognitiven Störungen zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ermöglicht es, auf nicht invasive Weise die kortikale Aktivität zu verändern. Je nach dem welche Stimulationsparameter gewählt werden, sind sowohl aktivierende als auch inhibierende Effekte möglich. Neben ihrer Anwendung als Forschungsinstrument in den Neurowissenschaften und als diagnostisches Instrument in der Neurologie ergeben sich potentielle therapeutische Anwendungsgebiete in der Psychiatrie, und zwar in der Behandlung von Krankheiten bzw. Symptomen, die mit umschriebenen kortikalen Aktivitätsveränderungen einhergehen. Derzeit wird die rTMS u. a. in der Depressionsbehandlung und in der Behandlung der schizophrenen Negativ-Symptomatik evaluiert. Bei beiden Syndromen ist eine Hypofrontalität beschrieben, die durch eine aktivierende rTMS „korrigiert“ werden könnte, was wiederum therapeutische Effekte haben könnte. Aufgrund der oben beschriebenen frontalen Dysfunktion werden gegenwärtig ähnliche rTMS-Protokolle wie in der Depressionsbehandlung (hochfrequente Stimulation des linken DLPC) auch in der Therapie der schizophrenen Negativ-Symptomatik evaluiert (Holi et al, 2004; Hajak et al 2004; Cordes et al, 2006; Cordes et al, zur Veröffentlichung eingereicht), zumal bislang keine zufrieden stellenden medikamentösen Behandlungsoptionen existieren. Die aktuelle Datenlage erlaubt derzeit noch keine abschließende Beurteilung des klinischen Nutzens. Leucht et al. Am J Psychiatry 2009; 166: 61 61

62 Wirkung der Antidepressiva mit klassischen Antipsychotika
auf die Negativsymptomatik 7 Studien, N=202, statistisch signifikante Überlegenheit P=.0002. Präfrontale Hypoaktivität – hochfrequente rTMS bei der schizophrenen Negativ- Symptomatik Es gibt deutliche klinische Überlappungen zwischen der schizophrenen Negativ-Symptomatik und der Depression, z. B. Anhedonie, Affektarmut und Initiative- und Antriebsmangel sowie Interessensverlust. Auch in der Pathopsychophysiologie gibt es Gemeinsamkeiten zwischen beiden Syndromen. Die bei depressiven Patienten oft verminderte frontale Aktivität bzw. Aktivierbarkeit wurde auch bei der Schizophrenie beschrieben (Wolkin et al, 1992; Andreasen et al, 1997), wobei es Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmaß der frontalen Hypoaktivität und Schweregrad der schizophrenen Negativ-Symptomatik gibt (Wolkin et al, 1992). Diese Hypofrontalität fand sich nicht nur bei PET-Studien zur Untersuchung des zerebralen Metabolismus bzw. der zerebralen Perfusion unter Ruhebedingung bei Schizophrenen. Auch die Aufgaben-spezifische Aktivierung präfrontaler Hirnareale, zum Beispiel bei Paradigmen zur Untersuchung des Arbeitsgedächtnisses, scheint bei schizophrenen Patienten verändert zu sein. Diese präfrontale Dysfunktion scheint sich meist als Hyopofrontalität zu äußern; allerdings wurden auch Studien publiziert, die eine regionale Hyperfrontalität fanden. Es zeichnet sich ab, dass das Ergebnis präfrontalen Aktivierungsstudien bei schizophrenen Patienten stark vom Patientenkollektiv abhängt. Die kognitive Leistungsfähigkeit scheint eine wichtige Variable zu sein, wobei eine präfrontale Hypoaktivität eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden zu sein scheint, während sich bei schizophrenen Patienten mit höherer kognitiver Leistungsfähigkeit normale oder erhöhte präfrontale Aktivität findet (Manoach, 2003; Callicot et al, 2003; Winterer et al, 2003). Um emotionale Prozesse schizophrener Patienten zu untersuchen, werden häufig Paradigmen zur Stimmungsinduktion und Emotionsdiskrimination genutzt. Dabei werden üblicherweise Gesichter mit verschiedenen emotionalen Ausdrücken (Freude, Wut, Trauer) präsentiert, und die Probanden werden gebeten, die Emotion zu klassifizieren. Bei fMRT-Messungen konnten bei Schizophrenen, die diese Aufgaben bewältigten, konsistent Hypoaktivierungen insbesondere in Bereichen des anterioren Cingulums (13) sowie des Amygdala-Hippocampus-Komplexes (31) demonstriert werden (Abbildung 3). The most prominent biochemical finding in schizophrenic patients with negative symptoms appears to be the reduction in central dopaminergic, serotonergic and noradrenergic activity. This decrease in amine activity tends to be associated with structural brain abnormalities, i.e., cortical atrophy or enlarged ventricles. There are indications that typical neuroleptics reduce those negative symptoms of schizophrenia that are secondary to positive symptoms when these are effectively treated. However, negative symptoms of schizophrenia that occur independently of positive symptoms may also be reduced with monoamine oxidase inhibitors and atypical antipsychotic drugs, such as clozapine. The latter's efficacy seems to be related to their pharmacological profile, i.e., their interference with dopaminergic, noradrenergic and serotonergic receptor systems and metabolism. Rummel et al. 2005, Schizophrenia Research, Rummel et al. 2006, Cochrane Review 62 62

63 10Hz Studien d=0.63, Metaanalyse der 10HZ rTMS bei Negativsymptomatik der Schizophrenie
Dlabac-de Lange JJ, et al. J Clin Psychiatry Apr;71(4):411-8. 63 63

64 Geringe-mittlere Effektstärke d=0.43 10Hz Studien d=0.63
Metaanalyse der rTMS bei Negativsymptomatik der Schizophrenie 9 kontollierte Studien, N=213 Geringe-mittlere Effektstärke d=0.43 10Hz Studien d=0.63 <3 Wochen stabile Medikation d=0.32 >3 Wochen stabile Medikation d=0.58 PANSS d=0.35 SANS d=0.73 OBJECTIVE: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a safe treatment method with few side effects. However, efficacy for various psychiatric disorders is currently not clear. DATA SOURCES: A literature search was performed from 1966 through October 2008 using PubMed, Ovid Medline, Embase Psychiatry, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, and PsycINFO. The following search terms were used: transcranial magnetic stimulation, TMS, repetitive TMS, psychiatry, mental disorder, psychiatric disorder, anxiety disorder, attention-deficit hyperactivity disorder, bipolar disorder, catatonia, mania, depression, obsessive-compulsive disorder, psychosis, posttraumatic stress disorder, schizophrenia, Tourette's syndrome, bulimia nervosa, and addiction. STUDY SELECTION: Data were obtained from randomized, sham-controlled studies of rTMS treatment for depression (34 studies), auditory verbal hallucinations (AVH, 7 studies), negative symptoms in schizophrenia (7 studies), and obsessive-compulsive disorder (OCD, 3 studies). Studies of rTMS versus electroconvulsive treatment (ECT, 6 studies) for depression were meta-analyzed. DATA EXTRACTION: Standardized mean effect sizes of rTMS versus sham were computed based on pretreatment-posttreatment comparisons. DATA SYNTHESIS: The mean weighted effect size of rTMS versus sham for depression was 0.55 (P < .001). Monotherapy with rTMS was more effective than rTMS as adjunctive to antidepressant medication. ECT was superior to rTMS in the treatment of depression (mean weighted effect size -0.47, P = .004). In the treatment of AVH, rTMS was superior to sham treatment, with a mean weighted effect size of 0.54 (P < .001). The mean weighted effect size for rTMS versus sham in the treatment of negative symptoms in schizophrenia was 0.39 (P = .11) and for OCD, 0.15 (P = .52). Side effects were mild, yet more prevalent with high-frequency rTMS at frontal locations. CONCLUSIONS: It is time to provide rTMS as a clinical treatment method for depression, for auditory verbal hallucinations, and possibly for negative symptoms. We do not recommend rTMS for the treatment of OCD. Dlabac-de Lange JJ, et al. J Clin Psychiatry Apr;71(4):411-8. 64 64

65 Meta-Analyse der Wirksamkeit der rTMS bei
Akustischen Halluzinationen (N=7 Studien) Mittlere Effektstärke 0.54, p<.001 Präfrontale Hypoaktivität – hochfrequente rTMS bei der schizophrenen Negativ- Symptomatik Es gibt deutliche klinische Überlappungen zwischen der schizophrenen Negativ-Symptomatik und der Depression, z. B. Anhedonie, Affektarmut und Initiative- und Antriebsmangel sowie Interessensverlust. Auch in der Pathopsychophysiologie gibt es Gemeinsamkeiten zwischen beiden Syndromen. Die bei depressiven Patienten oft verminderte frontale Aktivität bzw. Aktivierbarkeit wurde auch bei der Schizophrenie beschrieben (Wolkin et al, 1992; Andreasen et al, 1997), wobei es Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmaß der frontalen Hypoaktivität und Schweregrad der schizophrenen Negativ-Symptomatik gibt (Wolkin et al, 1992). Diese Hypofrontalität fand sich nicht nur bei PET-Studien zur Untersuchung des zerebralen Metabolismus bzw. der zerebralen Perfusion unter Ruhebedingung bei Schizophrenen. Auch die Aufgaben-spezifische Aktivierung präfrontaler Hirnareale, zum Beispiel bei Paradigmen zur Untersuchung des Arbeitsgedächtnisses, scheint bei schizophrenen Patienten verändert zu sein. Diese präfrontale Dysfunktion scheint sich meist als Hyopofrontalität zu äußern; allerdings wurden auch Studien publiziert, die eine regionale Hyperfrontalität fanden. Es zeichnet sich ab, dass das Ergebnis präfrontalen Aktivierungsstudien bei schizophrenen Patienten stark vom Patientenkollektiv abhängt. Die kognitive Leistungsfähigkeit scheint eine wichtige Variable zu sein, wobei eine präfrontale Hypoaktivität eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden zu sein scheint, während sich bei schizophrenen Patienten mit höherer kognitiver Leistungsfähigkeit normale oder erhöhte präfrontale Aktivität findet (Manoach, 2003; Callicot et al, 2003; Winterer et al, 2003). Um emotionale Prozesse schizophrener Patienten zu untersuchen, werden häufig Paradigmen zur Stimmungsinduktion und Emotionsdiskrimination genutzt. Dabei werden üblicherweise Gesichter mit verschiedenen emotionalen Ausdrücken (Freude, Wut, Trauer) präsentiert, und die Probanden werden gebeten, die Emotion zu klassifizieren. Bei fMRT-Messungen konnten bei Schizophrenen, die diese Aufgaben bewältigten, konsistent Hypoaktivierungen insbesondere in Bereichen des anterioren Cingulums (13) sowie des Amygdala-Hippocampus-Komplexes (31) demonstriert werden (Abbildung 3). The most prominent biochemical finding in schizophrenic patients with negative symptoms appears to be the reduction in central dopaminergic, serotonergic and noradrenergic activity. This decrease in amine activity tends to be associated with structural brain abnormalities, i.e., cortical atrophy or enlarged ventricles. There are indications that typical neuroleptics reduce those negative symptoms of schizophrenia that are secondary to positive symptoms when these are effectively treated. However, negative symptoms of schizophrenia that occur independently of positive symptoms may also be reduced with monoamine oxidase inhibitors and atypical antipsychotic drugs, such as clozapine. The latter's efficacy seems to be related to their pharmacological profile, i.e., their interference with dopaminergic, noradrenergic and serotonergic receptor systems and metabolism. Slotema, J Clin Psychiatry 2010;71(7):873–884 65 65

66 Behandlungsmethoden der Regelbehandlung
Übersicht Behandlungsmethoden der Regelbehandlung Psychoeduktion – Psychotherapie - Antipsychotika Phasenspezifische Therapie Prodromalphase – Akutphase – postakute Stabilisierungsphase - stabile Remissionsphase Zusätzliche Behandlungsmethoden bei Therapieresistenz Elektrokrampftherapie – rTMS