Planung und Organisation Klinischer Studien Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg

Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010

Medizinprodukte Immer sicher? Alles bekannt? Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617 Dtsch Arztebl 2008; 105(30): A-1592

Klinische Studien Ziel: Anerkennung neuer Therapieoptionen Sicherheit, Wirksamkeit  Erstattungsfähigkeit Voraussetzung: gute, aussagekräftige klinische Studien hohe Relevanz valide Daten (inter-)nationale Akzeptanz

Evidence-Level der Therapien http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

Evidence-Level der Therapien based Eminence based http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

Ethik & Recht Ethische Grundsätze (z.B. Deklaration von Helsinki) Gesetze & Verordnungen Richt- & Leitlinien AMG/MPG EU-GCP ICH-GCP Grundsätze zur ordnungs- gemäßen Durchführung ... Berufsordnung der Ärzte

Qualitätssicherung Norm DIN EN ISO 14155 Anleitungen zur Durchführung von klinischen Studien mit Medizinprodukten am Menschen Teil 1: Allgemeine Anforderungen Teil 2: Klinische Prüfpläne weitgehende Übereinstimmung mit ICH-GCP Guideline

Grundprinzipien Strukturgleichheit der zu vergleichenden Gruppen Beobachtungsgleichheit Alter, Geschlecht, Rahmenbedingungen Behandlungsgleichheit Ausreichende Wiederholung Verallgemeinerungsfähigkeit der Ergebnisse

Königsdisziplin Prospektiv Kontrolliert Randomisiert Doppelblind

Prüfplan/ Studienprotokoll Detailierte Beschreibung von Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und Organisation einer klinischen Prüfung Grundvoraussetzung dafür, dass die Studie einheitlich systematisch für andere reproduzierbar durchgeführt werden kann.  nur so vergleichbare und auswertbare Ergebnisse möglich Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring und Auditing nach DIN EN ISO 14155

Planung/ Vorbereitung Auswertung/ Studienende Studienorganisation: Zeitbedarf Arbeitsaufwand Planung/ Vorbereitung Initiierung Durchführung Auswertung/ Studienende Vorlage/ Anzeige bei EK und Behörden, Initiierung/ Training der Prüfzentren, DB-Pilotphase Studientreffen, Patienten-Screening u. Visits, Datenerhebung/- übertragung, On-site Monitoring, Query-Generierung/ -Beantwortung, Close-out visits Biometrische Analyse, Tabellen/ Grafiken/ Listings, Abschlussbericht, Meldung des Studienendes an EK/ Regierungspräsidium Teamzusammenstellung (Sponsor, CRO), Protokollerstellung, CRF-Design u. -Druck, Datenbankprogrammierung, Prüfarztrekrutierung u. Zentrumsbeurteilung/ Vorscreening, Investigator Meetings

Zeitplan Studie zum Zahnersatz (MPG): Idee: Juni 1999 Prüfplan: 28.3.2000 Sponsor: März 2000 Ethikkommission: 06.9.2000 Amendment: 28.2.2001 Erster Patient: 21.5.2001 Ende Rekrutierung: 21.5.2004

Kontroll- / Vergleichstherapie Studientherapie zu untersuchendes, inovatives (?) Therapiekonzept Plazebo als Vergleichstherapie, wohl wissend, dass das Plazebo selbst weitestgehend „wirkungslos“ ist Standardtherapie die alternative Gabe einer Standardtherapie ist dann als Vergleichstherapie zu wählen, wenn eine solche Therapie allgemein auch als Standard akzeptiert ist

Parallelgruppen-Design Jeder Patient erhält nur eine Behandlung  die Behandlungen werden in separaten Gruppen (Stichproben) untersucht Behandlung A Behandlung B Gr I Randomisierung Gr II Bsp. Stent: beschichtet versus unbeschichtet

Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen Cross over Design Jeder Patient erhält in randomisierter Abfolge jede Behandlung  alle Behandlungen werden in der gleichen Stichprobe untersucht Periode I Periode II Periode III Gr I Behandlung A Behandlung B A Random Gr II Behandlung B Behandlung A B Wash out Wash out Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen

Klinischer Endpunkt Überlegenheit? Was? Wann? Wie? Wer? Relevanz?

Eine gute Zielgröße ist ... reliabel: gleiches Ergebnis trotz verschiedener Untersucher und Wiederholungen valide: kein systematischer Fehler relevant: Änderung der Zielgröße bedeutet eine bedeutsame Verbesserung/ Verschlechterung der Krankheit

Abwägungen relevant Lebensqualität ... Blutwerte reliabel schnell erhoben Tumorremission ... Überlebenszeit relevant Messwert Knochendichte ... Fraktur Ereignis

Cave Surrogatparameter Beispiel CAST-Studie: Encainid und Flecainid reduzierten ventrikuläre Arrythmien, aber 56 von 730 Patienten in Behandlungsgruppe starben, versus 22 von 725 in Placebogruppe N Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12

Ablaufplan Bsp. ORCHID Studie: UA-#: Gips versus OP

Visitenplan Dokumentation Baseline Prozedur Tag 1 2 Wochen 3 Monate 1 Jahr V1 V2 V3 V4 V5 V6 Anamnese X Körperliche Untersuchung Radiologische Diagnostik X1) MMST Komplikationen Short Form 36 (SF-36) X2) X3) Euro-QoL (EQ-5D) DASH Änderungen in den Lebensbedingungen (z.B. Pflegeheim-Aufnahme)

Sicherheit Aktivitäten zur Entdeckung, Beurteilung, sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von potentiellen Gefahren durch das Prüfprodukt Ziel: Verbesserung der Sicherheit durch Erfassen, Analysieren und Abwehren von Risiken

Verantwortlichkeiten Prüfzentrum Detailkenntnis des Protokolls incl. aller Unterlagen Verfügbarkeit Personal bzw. Ressourcen interne Aufgabenzuteilung (Arzt, Study Nurse etc.) Organisation von Zeit, Raum, Logistik Einhaltung des Studienablaufs Information aller Schnittstellen zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF) laufendes Screening der Patienten

Rekrutierungszahlen DISPACT Trial

Rekrutierungszahlen

Qualitätssicherung vor Resektion Skalpell nach Resektion Stapler DISPACT Trial

Besondere Schwierigkeiten Mitführen einer Kontrollgruppe schwierig Plazebo-Kontrollen häufig nicht vertretbar Verblindung kaum möglich häufig sehr langwierig hohe Patientenzahl für kleine Therapie-Effekte lange Nachbeobachtung Meldungen auch der beinahe Vorkommnisse, Gefährdung Dritter etc.

Zusammenfassung Definitionsphase: Planungsphase: Realisierungsphase: Projektidee, Synopse Planungsphase: Studienplanung Prüfplan, Medikament, Biometrie, Behörden CRF, DM, Logistik Realisierungsphase: Klinische Durchführung mono- oder multizentrisch Studienmaterial Projekt-Management, Finanz-Management Zentral-, Referenzlabor, Probenlogistik Audits, Inspektionen QS, Monitoring SAE-Meldung Abschlussphase: Auswertung, Bericht, Archivierung

KKS - Fakultärer Auftrag Unterstützung aller Aspekte klinischer Forschung Tragfähige, qualitätsgesicherte Studienprojekte Optionales Dienstleistungsangebot Fakultätsintern und -extern Unabhängigkeit von Instituten und Kliniken keine eigene akademische Profilierung

methodischer Studiensupport KKS Heidelberg Administration/ Finanzen/ PR Pädiatrie-Modul (gemeinsam mit Universitätskinderklinik) Personal Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (SDGC) (gemeinsam mit Chirurgischer Universitätsklinik) IT Wissenschaftl./ methodischer Studiensupport Biometrie Pharmako- vigilanz QA/ Auditing Fort-bildung Monitoring Studien-assistenz DM

KKS Heidelberg Kontakt Voßstr. 2/ Gebäude 4410 69115 Heidelberg   Tel.: 06221 / 56-34502 Fax: 06221 / 56-1331 www.kks-hd.de