FRAGEN ZU FALLBEISPIEL 2 Welcher Laborbefund fehlt für die Diagnose? Welcher Erreger verursachte die Erkrankung? Wie infizierte sich der Patient? Welche anderen Übertragungswege gibt es? Wie kann die Übertragung dieses Erregers verhindert werden? Welcher andere Erreger kann eine Superinfektion in Patienten mit dem diagnostizierten Erreger verursachen? Welche anderen Komplikationen, neben der Koinfektion, kann der diagnostizierte Erreger verursachen?

HEPATITIS B VIRUS

HBV: EIGENSCHAFTEN DNA-Virus 42 - 45 nm im Durchmesser Hülle und Kapsid (core) Mitglied der Hepadnaviridae 2 Hauptgenotypen (ad, ay), zahlreiche Mutanten

HBV: VORKOMMEN Ca. 350 Mio. Virusträger weltweit (WHO 1998) Ca. 1 Mio. Tote / Jahr RdW Asien-Pazifik 75%

HBV: VORKOMMEN % Virusträger < 2% 2-7% > 8% The 350 million chronic carriers of HBV worldwide, account for more than five per cent of the world’s population. Though widely distributed, hepatitis B prevalence varies from a highly endemic disease in China, Southeast Asia, and Africa to a disease of low endemicity in North America, Western Europe and Australia. In most developed countries, the prevalence of chronic HBV infection is <2%. Within these areas reside ethnic groups with HBV infection rates that are significantly higher than those of the general population e.g. Eskimo populations in Alaska and Canada, and the New Zealand Maoris. References: Margolis HS, Alter MJ and Hadler SC. Hepatitis B; evolving epidemiology and implications for control. Semin Liver Dis 1991;11:84-92. % Virusträger < 2% 2-7% > 8%

HBV: VORKOMMEN Neugeborene von Transfusions- und Transplantempfänger Virusträgerinnen Transfusions- und Transplantempfänger Multiple Sexualpartner Intravenös Drogenabhängige Beschäftigte im Gesundheitssystem Inhaftierte und andere institutionalisiert Lebende

HBV: ERKRANKUNG Akute Hepatitis B Chronische Hepatitis B Inkubationszeit 2 - 6 Monate Übergang in chronische Hepatitis B: bei ca. 90% der Neugeborenen bei ca. 10% der Jugendlichen und Erwachsenen Chronische Hepatitis B

AKUTE HEPATITIS B POTENTIELLE SYMPTOME Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalbeschwerden, Diarrhoe Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit (bei 10 - 20% der Patienten:) Fieber, Exantheme, Influenza ähnliche Symptome, Ikterus

CHRONISCHE HEPATITIS B POTENTIELLE SYMPTOME Symptome wie bei akuter Hepatitis B Myalgien, rheumatoide Gelenkbeschwerden Zunehmende Schwäche Symptome der Zirrhose Symptome des hepatozellulären Karzinoms

CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF 30 - 50 Jahre Hepatozelluläres Karzinom Fibrose Zirrhose Tod

CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF

CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF

DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B Klinik / Anamnese (akut – chronisch) Biochemische Marker (unspezifisch) ALT, AST, LDH GGT, AP, Bilirubin Virale Marker (spezifisch) Direkt (Antigennachweis, Genomnachweis) Indirekt (Antikörpernachweis)

DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B ANTIGENNACHWEIS

DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B ANTIKÖRPERNACHWEIS

DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B GENOMNACHWEIS

HEPATITIS B-STADIEN: SERUMPARAMETER Inkubation Akute Chronische Hepatitis B Hepatitis B HBsAg + + + Anti-HBs - - - Anti-HBc - + + Anti-HBc-IgM - + - (+) HBeAg - + + Anti-HBe - - - HBV-DNA + (+) +++ +++

HEPATITIS B-STADIEN: SERUMPARAMETER Chronischer Zustand nach Carrier Hepatitis B HBsAg + - Anti-HBs - + Anti-HBc + + Anti-HBc-IgM - - HBeAg - (+) - Anti-HBe + - (+) Serum HBV-DNA + -

DIAGNOSTIK BEI VERDACHT AUF HEPATITIS B HBs-Ag + Anti-HBc + (Anti-HBs) wenn HBs-Ag positiv  Anti-HBc-IgM + HBe-Ag + Anti-HBe wenn Anti-HBc-IgM + HBe-Ag negativ  HBV-DNA wenn HBs-Ag negativ + Anti HBc positiv  HBV-DNA (+ Anti-HCV) wenn HBs-Ag negativ + Anti-HBc negativ  Anti-HAV + Anti-HCV

HBV DNA-SPIEGEL IM SERUM Cobas Amplicor HBV Monitor Test 4 x 102 (unt. Detektionslimit) - 2 x 105 HBV DNA Kopien/ml

Detektionslimit (Kopien/ml) SECOND QCCA HBV PROFICIENCY PANEL Ergebnisse der schwach-positiven Probe (1000 Kopien/ml, Subtyp ay) Test Detektionslimit (Kopien/ml) Labors Positiv (%) bDNA (Bayer-Chiron) 700000 5 Hybridisierung (Digene - ultrasensitiv) 4700 1 (20) PCR (Roche) 400 20 18 (90)

HBV DNA-SPIEGEL IM SERUM Patientengruppen Median (Kopien/ml) Chronische Hep. B 8.3 x 108 Asymptomat. Carrier 5.6 x 103 > 12 Mo. Remission unter Nachweisgrenze

HBV UND SCHWANGERSCHAFT HBsAg - Screening 80-95% vertikale Übertragung bei HBsAg-/HBeAg-positiver Mutter 10-15% vertikale Übertragung bei HBsAg-positiver und HBeAg-negativer Mutter

HBV UND SCHWANGERSCHAFT Vertikale Übertragung Antepartum (transplazentar) Selten (HBV DNA in Fruchtwasser nicht nachgewiesen; in <5% im NS-Blut) Intrapartum Geburtsmodus Postpartum Stillen

IMMUNISIERUNG DES NEUGEBORENEN HBIg (100 IU) und 1. aktive Teilimpfung innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt 2. aktive Teilimpfung nach 1 Monat 3. aktive Teilimpfung nach 6 Monaten

HBV: IMPFPROPHYLAXE Twinrix® Engerix®

THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B Ziel: HBe-Serokonversion; signifikanter Abfall der Serum HBV DNA (e-minus Mutanten!); Verbesserung der Leberhistologie Interferon-alpha-Monotherapie* Lamivudine-Monotherapie* Adefovir-Monotherapie wenn IFN kontraindiziert, wenn Resistenzmutationen Transplantierte Dekompensierte zirrhotische Patienten (vor LTX) Psychische Erkrankung in der Anamnese * Kombinationstherapie in klinischen Studien

THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B NUKLEOSIDANALOGA Nukleosidanaloga hemmen kompetitiv die für die Replikation erforderliche Reverse Transkriptase  vorzeitiger Kettenabbruch Lamivudine Adefovir Emtricitabine Entecavir (Phase III) (Famciclovir; Lobucavir)

LAMIVUDINETHERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B

LAMIVUDINETHERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B Patienten (%) Leung et al., 2001

HBV: LAMIVUDINERESISTENZ PreS1 PreS2 HBsAg tp spacer rh rt C B A F D E rtV173L rtV207M/I/V rtL180M rtM204V/I/S

LAMIVUDINE-ASSOCIATED MUTATIONS IN THE HBV S GENE Four open reading frames, the S, C, X, and P genes, have been identified within the HBV genome. Because of the overlap of the P and S genes, lamivudine-associated mutations produce changes in the S gene, too. As a consequence, lamivudine-resistant HBV isolates show alterations in the ‘a’ determinant of the HBsAg protein. Lamivudine-selected HBsAg protein changes may have important virological and clinical implications: They may escape neutralization by vaccine induced anti-HBs antibodies and may thus have the potential to become vaccine escape mutants. The widespread use of lamivudine may lead to infection of vaccinated individuals and potentially reduce the efficacy of current HBV vaccines.

HBV: LAMIVUDINERESISTENZ YVDD tat.gtg.gat.gat tat.ata.gat.gat YIDD tat.att.gat.gat YMDD* tat.atg.gat.gat tat.atc.gat.gat YSDD tat.agt.gat.gat * rtM204

HBV: LAMIVUDINERESISTENZ Genotyp Inzidenz (%) Resistenzmotifs A 29 8 B 10 3 C 7 1 D 27 12 E 2 F G

RESISTENZGENBESTIMMUNG ABLAUF Extraktion der viralen DNA PCR Sequenzierreaktion Elektrophorese Datenanalyse

MOLEKULARES LAMIVUDINETHERAPIEMONITORING Serum HBV DNA-Bestimmung vierteljährlich (bis Therapieende) Bei Anstieg >0.5 log10 im Vergleich zum Vorwert Test auf Mutationen im HBV DNA-Polymerasegen

HDV: EIGENSCHAFTEN Unvollständiges RNA-Virus Sehr klein (19 nm im Durchmesser) Benötigt die Hülle (HBsAg) des HBV (Helfer-Virus) zu seiner Replikation  tritt daher nur als Simultaninfektion (mit HBV) oder als Superinfektion (bei bestehender HBV-Infektion) auf

HDV: ERKRANKUNG, SYMPTOME Akute Hepatitis D Inkubationszeit 2 - 6 Monate Übergang in chronische Hepatitis D: bei Simultaninfektion in 5 - 10% bei Superinfektion in 70 - 90% Chronische Hepatitis D Fulminanter Verlauf relativ häufig Symptome ähnlich denen bei Hepatitis B

HDV: DIAGNOSTIK, PROPHYLAXE Vorhandensein von HBsAg und HBV-DNA obligatorisch Virale Marker Direkt (Antigennachweis, Genomnachweis) HDV-Ag, HDV-DNA Indirekt (Antikörpernachweis) Anti-HDV-IgM, Anti-HDV-IgG HBV-Prophylaxe