Nebenwirkungen und Nebenwirkungs-Management

Nebenwirkungen der Hormontherapie: Übersicht Libidoverlust Erektile Dysfunktion Kardiovaskuläre Erkrankungen Stimmungs-schwankungen Fatigue ADT Veränderte Körper-zusammensetzung Metabolisches Syndrom Hitzewallungen Die Abbildung zeigt die typischen Nebenwirkungen der Hormontherapie, wobei es sich hierbei um alle Formen der Hormontherapie bzw. des Androgenentzugs handelt (Kastration, LHRH-Agonisten, Antiandrogene, Östrogene, LHRH-Antagonisten). Osteoporose Knochenbrüche 2 ADT = Androgendeprivationstherapie

Nebenwirkungen der Hormontherapie Gynäkomastie/Brustschmerz unter Bicalutamid (150 mg) Häufigkeit: 66–73 % Prätherapeutische Prophylaxe: Radiatio der Mamma (1 x 10 oder 3 x 5 Gy innerhalb einer Woche) Cave: Therapeutisch hat die Radiatio keine Bedeutung, sie ist nur vor Beginn der Gynäkomastie sinnvoll! Therapie: 10 mg Tamoxifen täglich Wichtig im Zusammenhang mit Nebenwirkungen ist immer auch das Nebenwirkungs-Management, wie zum Beispiel im Fall von Gynäkomastie/Brustschmerzen, eine der häufigsten Nebenwirkungen unter Bicalutamid 150 mg. Durch eine prätherapeutische Radiatio der Mamma kann diese Nebenwirkung vermieden werden. Sobald erste Anzeichen vorliegen, hat jedoch die Radiatio keine Wirkung mehr. Therapeutisch wird in der Regel Tamoxifen eingesetzt. Mc Leod et al., BJU Int 2006; 97: 247–254 Iversen et al., BJU Int 2001; 87: 47–56 Wirth et al., J Urol 2002; 168: 429–435 3

Nebenwirkungen der Hormontherapie Hitzewallungen Therapie der Hitzewallungen: Östrogene Polyestradiolphosphat 80–160 mg/4 Wochen (i.m.) Estradiol 0,05–0,1 mg/24 h (transdermal) Gestagene Megestrolacetat 2 x 20 mg/d (p.o.) Medroxyprogesteronacetat (MPA) 2 x 5 mg/d (p.o.) Cyproteronacetat 100–300 mg/d (p.o.) Antidepressiva Venlafaxin 37,5–75 mg/d (p.o.) Paroxetin 12,5–25 mg/d (p.o.) Fluoxetin 20 mg/d (p.o.) Akupunktur Hitzewallungen als Folge des Androgenentzugs können auf vielfältige Weise therapiert werden: mit Östrogenen, Gestagenen, Antidepressiva oder mit Akupunktur. 4

Nebenwirkungen der Hormontherapie durch Testosteronsuppression* Osteoporose und Frakturen durch reduzierte BMD Relativer Anstieg der Inzidenz von Frakturen Je länger die Behandlung, desto höher das Risiko Andere Risikofaktoren: Rauchen, niedriges Calcium, Vitamin-D-Mangel, Bewegungsmangel Maßnahmen: Modifizierte Lebensführung Sport Vermeiden von Risikofaktoren Ernährung Vitamin D Calcium Ggf. Bisphosphonate, Denosumab Mit anhaltender Testosteronsuppression, wie sie unter Orchiektomie, LHRH-Agonisten- oder LHRH-Antagonisten-Therapie vorkommt, steigt das Risiko für Osteoporose und Frakturen durch eine reduzierte Knochendichte. Vor allem wenn gleichzeitig andere Risikofaktoren vorhanden sind, wie z. B. Rauchen, niedriges Calcium, Vitamin-D- oder Bewegungsmangel. Durch gezielte Maßnahmen, wie z. B. Sport, Vermeidung von Risikofaktoren, Vitamin D und Calcium oder Medikamente, kann dem Prozess entgegengewirkt werden. *Testosteronsuppression unter Orchiektomie, LHRH-Agonisten, LHRH-Antagonisten BMD = Knochenmineraldichte (bone mineral density) T = Testosteron 5

Nebenwirkungen der Hormontherapie durch Testosteronsuppression* Veränderungen des Fettstoffwechsels Gesamtcholesterol:  (negativer Effekt) Triglyceride:  (negativer Effekt) LDL-Cholesterol:  (negativer Effekt) HDL-Cholesterol:  (positiver Effekt) Übergewicht/Sarkopenie Serum-Testosteron: negative Korrelation zu Körperfett Niedriges Serum-Testosteron bewirkt eine Erhöhung des Körperfetts (9–11 %) und eine Reduktion von Muskeln (2,9–3,6 %). Auch der Fettstoffwechsel wird durch die Testosteronsuppression beeinflusst, die Serumspiegel steigen (der HDL-Spiegel steigt dabei nur leicht oder bleibt unbeeinflusst). Erwartungsgemäß führt dies zu einer Reduktion der Muskelmasse bei gleichzeitiger Erhöhung des Körperfetts, wobei das subkutane Fettgewebe stärker zunimmt als das viszerale. *Testosteronsuppression unter Orchiektomie, LHRH-Agonisten, LHRH-Antagonisten HDL = high-density lipoprotein LDL = low-density lipoprotein 6

Nebenwirkungen der Hormontherapie durch Testosteronsuppression* Insulinresistenz (= Ursache für Diabetes mellitus Typ 2) ADT erhöht Nüchtern-Insulin-Konzentration (= Marker für Insulinresistenz) Risiko für Diabetes mellitus Typ 2-Entwicklung unter ADT: +1,44 Maßnahmen: Gewichtsreduktion Erhöhte körperliche Aktivität HbA1c-Kontrolle OGTT jährlich Der erniedrigte Testosteronspiegel führt zur Erhöhung der Nüchtern-Insulin-Konzentration, einem Marker für die Insulinresistenz. Dies geht einher mit einem um 44 % erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus (DM). Bei einem jährlichen OGTT bzw. regelmäßigen HbA1c-Kontrollen kann man den Patienten rechtzeitig zur Gewichtsreduktion und zur Steigerung der körperlichen Aktivität motivieren und so die Entwicklung oder das Fortschreiten der Erkrankung verzögern. *Testosteronsuppression unter Orchiektomie, LHRH-Agonisten, LHRH-Antagonisten ADT = Androgendeprivationstherapie HbA1c = Hämoglobin A1c OGTT = Oraler Glukosetoleranztest 7

Einfluss einer Testosteronsuppression* auf metabolische Veränderungen Erniedrigtes kardiovaskuläres Risiko Kein Effekt Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko HDL-Cholesterin erhöht Blutdruck Anstieg der Fettmasse Taille-Hüfte-Verhältnis LDL + Triglyceride erhöht CRP und andere Entzündungsmarker Nüchtern-Insulin im Plasma erhöht Insulinsensitivität erniedrigt Ein erniedrigter Testosteronspiegel, wie er unter Orchiektomie, LHRH-Agonisten- oder LHRH-Antagonisten-Therapie vorkommt, bedingt metabolische Veränderungen und beeinflusst so das kardiovaskuläre Risiko. Die Tabelle zeigt die metabolischen Parameter, die von Testosteron beeinflusst werden und so das kardiovaskuläre Risiko erhöhen (Anstieg der Fettmasse, Erhöhung von LDL-Cholesterin und Triglyceriden, Erhöhung von Nüchtern-Insulin, Erniedrigung der Insulinsensitivität) oder erniedrigen (Erhöhung von HDL-Cholesterin). Der Blutdruck, das Taille-Hüfte-Verhältnis, CRP und andere Entzündungsmarker werden nicht beeinflusst und haben keinen Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko. *Testosteronsuppression unter Orchiektomie, LHRH-Agonisten, LHRH-Antagonisten ADT = Androgendeprivationstherapie LDL = low-density lipoprotein HDL= high-density lipoprotein CRP = c-reaktives Protein Levine GN et al., Circulation 2010; 121: 833–840 8 8

Kardiovaskuläres Risiko und ADT SEER-Medicare-Ergebnisse nach Behandlungsdauer Diabetes mellitus adjustierte HR, 95 % KI p < 0,001 0,5 ADT besser 1,0 2,0 ADT schlechter Myokardinfarkt adjustierte HR, 95 % KI p = 0,19 p = 0,21 p = 0,42 p = 0,24 0,5 ADT besser 1,0 2,0 ADT schlechter Dauer LHRH-Agonist 1–4 Monate 5–12 Monate 13–24 Monate ≥ 25 Monate Die Dauer der ADT hat keinen Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko! Erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus, keine signifikante Erhöhung des Myokardinfarkt-Risikos durch ADT! Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass die Dauer der ADT keinen Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko hat. Die Hazard Ratio erhöht sich nicht wesentlich mit der Dauer der Therapie. Während die ADT einen signifikanten Einfluss auf das Risiko der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus hat, unabhängig von der Dauer der Therapie (egal ob 1–4 Monate oder < 25 Monate: alle p < 0,001), findet sich beim Myokardinfarkt kein statistisch signifikanter Zusammenhang (alle p > 0,05), selbst bei einer mehr als 2-jährigen Therapie. Die SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)-Medicare-Datenbank kombiniert klinische Informationen von mehr als 3,3 Mio. Krebspatienten eines populationsbasierten Krebsregisters mit Informationen des US-amerikanischen Medicare-Programms. Die Benutzung der Datenbank zur Untersuchung von Screening-Maßnahmen, Therapiestrategien, Outcomes und Kosten durch Krebserkrankungen hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Keating hat mit seiner Untersuchung überprüft, ob die Dauer einer Androgendeprivationstherapie (ADT) einen Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko hat. Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass die Dauer der ADT keinen Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko hat. Die Hazard Ratio erhöht sich nicht wesentlich mit der Dauer der Therapie. Während die ADT einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung des Diabetes mellitus hat, unabhängig von der Dauer der Therapie (egal ob 1-4 Monate oder > 25 Monate: alle p < 0,001), findet sich beim Myokardinfarkt kein statistisch signifikanter Zusammenhang (alle p > 0,05), selbst bei einer mehr als 2-jährigen Therapie. ADT = Androgendeprivationstherapie Keating NL et al., J Clin Oncol 2006; 24: 4448–4456 9

Koronare Herzkrankheit und ADT Es ist unklar, ob ADT und KHK ursächlich oder zufällig zusammenhängen. ADT-bedingte Stoffwechselveränderungen haben unterschiedliche Effekte auf das KHK-Risiko. Der Zusammenhang zwischen ADT und KHK ist in verschiedenen Studien und für unterschiedliche ADT- Formen uneinheitlich. Der Zusammenhang ist statistisch schwach. Die Effektstärke ist gering. Auch wenn ADT-bedingte Stoffwechselveränderungen mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Einfluss auf die koronare Herzkrankheit (KHK) haben, so sind die Ergebnisse verschiedener Studien doch uneinheitlich und es lässt sich, im Gegensatz zum Diabetes mellitus, nur ein schwacher Zusammenhang mit geringer Effektstärke belegen. Nach den aktuellen Leitlinien zum Prostatakarzinom der EAU wird ein eingehendes, kontinuierliches Monitoring metabolischer, bzgl. eines kardiovaskulären Risikos relevanter Parameter im Hinblick auf metabolische/kardiovaskuläre Komplikationen einer Hormonentzugstherapie empfohlen (u.a. grundsätzliche Risiko/Nutzen-Erhebung, kardiologische Konsultation, prätherapeutische Untersuchungen und regelmäßige metabolisch/kardiovaskuläre Überwachung unter Therapie). ADT = Androgendeprivationstherapie KHK = koronare Herzkrankheit 10

Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ADT erhöht das Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und KHK.1,2 (EAU- Leitlinien) Die Risikoerhöhung ist unabhängig von der Dauer der ADT.2 Kardiovaskulär vorbelastete und ältere Patienten sind eher betroffen.3 Risiko für kardiovaskuläre Mortalität durch ADT nicht erhöht.5,6 Konsultation eines Kardiologen vor Beginn der ADT ist nicht erforderlich: Risk-Benefit-Ratio durch Urologen.4 Management: unspezifisch Gewichtsreduktion Körperliche Aktivität Gesunde Ernährung Vermeiden von Risikofaktoren Während es Hinweise gibt, dass die kardiovaskuläre Morbidität, z. B. in Form der KHK, erhöht ist, ist der Zusammenhang zwischen ADT und kardiovaskulärer Mortalität nicht eindeutig. Die Dauer der ADT hat dabei keinen Einfluss auf das Risiko, wohl aber die Vorbelastung oder das Alter des Patienten. Trotzdem empfiehlt ein Komitee der American Heart Association (AHA) keine generelle Konsultation eines Kardiologen vor Beginn der ADT, im Normalfall reicht die Risikoabwägung durch den Urologen und der Hinweis auf gesunde Ernährung, Gewichtsreduktion, körperliche Aktivität und die Vermeidung von Risikofaktoren aus. 1. Saigal CS et al., Cancer 2007; 110: 1493–1500 2. Keating NL et al., J Clin Oncol 2006; 24: 4448–4456 3. D'Amico AV et al., J Clin Oncol 2007; 25: 2420–2425 4. Levine GN et al., Circulation 2010; 121: 833–840 5. Breau R et al., AUA 2011; #463 6. Nguyen PL et al. JAMA 2011; 306: 2359-2366 ADT = Androgendeprivationstherapie 11

Systematische Metaanalyse 1966–2011 Aktuelle Metaanalyse zum Zusammenhang von Androgendeprivation und kardiovaskulärer Mortalität Systematische Metaanalyse 1966–2011 8 randomisierte klinische Studien mit insgesamt 4.141 Patienten Quelle Anzahl Ereignisse/Anzahl Total ADT Kontrolle Relatives Risiko (95 % KI) D‘Amico et al. 2008 (DFCI95-096) 13/102 13/104 1.02 (0.50–2.09) Messing et al. 2006 (ECOG/EST3886) 3/47 1/51 3.26 (0.35–30.2) Bolla et al. 2010 (EORTC22863) 22/207 17/208 1.30 (0.71–2.38) Schröder et al. 2009 (EORTC30864) 10/119 10/115 0.97 (0.42–2.23) Studer et al. 2006 (EORTC30891) 88/492 97/493 0.91 (0.70–1.18) Efstathiou et al. 2009 (RTOG85-31) 52/477 65/468 0.78 (0.56–1.10) Roach et al. 2008 (RTOG86-10) 31/224 26/232 1.12 (0.76–2.01) Denham et al. 2011 (TROG96.01) 36/532 23/270 0.79 (0.48–1.31) Gesamt Heterogenitätstest Q = 5.12, P = .64, I2 = 0 % 255/2200 252/1941 0.93 (0.79–1.10) 10 1,0 0,1 0,96 0,30 0,39 0,94 0,47 0,40 0,37 0,41 p-Wert Kontrolle besser ADT besser In einer Metaanalyse unter Berücksichtigung von 8 randomisierten Studien mit insgesamt 4.141 Patienten mit nicht-metastasiertem PCa konnten Nguyen et al. kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität bei Androgendeprivation finden. Im Gegensatz dazu fand sich aber ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Anwendung der Androgendeprivationstherapie und einem verbesserten PCa-spezifischen Überleben bzw. einem verbessertem Gesamtüberleben. Unter einer Androgendeprivationstherapie kommt es nicht zu einer Zunahme des kardiovaskulären Mortalitätsrisikos. Nguyen PL, Je Y, Schutz FA et al., JAMA 2011; 306: 2359–2366

Fazit Bei der Hormontherapie steht die Tumorkontrolle im Vordergrund. Der Urologe entscheidet über die Therapie. Nebenwirkungs-Management beachten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz möglicher Nebenwirkungen die Tumorkontrolle im Vordergrund steht. Der Urologe entscheidet über die Therapie, eine interdisziplinäre Betreuung der Patienten ist jedoch erstrebenswert. Durch die ausführliche Aufklärung der Patienten und geeignetes Nebenwirkungs-Management lassen sich die Nebenwirkungen und deren Folgen deutlich reduzieren. 13