Fehlbildungen Dr. Altdorfer

Definition der Fehlbildungen Individuelle Variation für die quantitative Merkmale (Grenzwerte): normal. Größenveränderung: außerhalb der Grenzwerten: Fehlbildung (Hypoplasie, Hyperplasie, Microcephalia, Microphthalmia, usw.) Zahlveränderung: Meromelia, Amelia, Agenesis (zB: Niere), Duplikationen: Polydactilia, Ureter duplex falsche Strukturierung der Organe (Septationsfehler des Herzens; nicht-Trennung oder Fusion: Fisteln; Stenosis: Engstelle in einem Hohlorgan; Atresie: eine Öffnung fehlt - Analatresie), falsche Lage (Dystopia) Fehlbildungen sind bei der Geburt (oder in den ersten Lebensjahren) sichtbar: kongenitale Anomalien. In 2-3% aller (lebendigen) Geburten ist es möglich, eine Fehlbildung zu identifizieren (dieser Wert erhöht sich auf 4-6% bis zum ersten Lebensjahr).

Ursachen der Fehlbildungen Genetische Einflüsse Einwirkung der Umgebung Entwicklung der Fehlbildungen

Unbekannte 50% Mehrfache 25% viele Faktoren: - Lebensalter der Eltern Chromosomenmutation 10% Unbekannte 50% Genmutation 8% Umwelt 7% Mehrfache 25% viele Faktoren: - Lebensalter der Eltern Menschliche Rassenunterschiede Familientendenzen Jahreszeiten Geogr./gesellschaftl. Unterschiede Carlson Human Embryology and Developmental Biology, 3rd Ed 2004

Häufigkeit von Down Syndrom (links) und Apert Syndrom (rechts) Mütterliches Lebensalter Fäterliches Lebensalter Häufigkeit von Down Syndrom (links) und Apert Syndrom (rechts) verändert mit dem Alter der Eltern Down Syndrom: 21 Trisomie Apert Syndrom: FGFR2 Mutation: Kraniosynostose, Syndaktylie Carlson Human Embryology and Developmental Biology, 3rd Ed 2004

Häufigkeit des Wolfsrachens: Rassenunterschiede Lippen-Kiefer-Gaumenspalte Häufigkeit des Wolfsrachens: Rassenunterschiede Orientalern > (2x) Kaukasoiden > (2x) Afro-Amerikanern Hamilton Mossman’s Human Embryology 1972

Anencephalie ist häufiger beobachtet in Frühling Anencephalie ist häufiger beobachtet in Frühling. Mögliche Ursache ist ein Mangel am Folsäure. Ernährungszusatze haben das Vorkommen dieser Fallen reduziert: Jahreszeitunterschiede. Anencephalie: Cranioschisis – Verbleibt der Schluss der vorderen Neuroporus (Neuralrohr-Defekten), und die Vorderhirnanteilen entwicklen sich nicht aus. Carlson Human Embryology and Developmental Biology, 3rd Ed 2004

Empfindlichkeitsperioden (Risk der Fehlbildungen) gegen Teratogene Teratogen-Einwirkung während der 0-3. Embryonalwochen (EW): „to be or not to be”, d.h. Absterben oder Überleben ohne Fehlbildung (diese letzte ist dankbar der wunderbaren starken kompensatorischen Regulation der frühen Embryonen) 3-8. EW: höchstsensitives Period: grobe Anomalien entwicklen sich nach 8 EW: sind die groben Anomalien seltener (eher funktionelle Defekten, wi z.B mentale Retardation)

Organentwicklung: Phasenabhängige Vulnerabilität für Dysmorphien Während der Organogenese (3. – 8. Entwicklungswoche) ist der Embryo besonders empfindlich für Teratogene. In dieser Übersicht sind die Organe nach ihrer zeitlichen Entwicklungsfolge mit Schädigungsmöglichkeiten aufgeführt. ZNS, Neuralrohr (3. – 32., – 40. Entwicklungswoche): Das ZNS entsteht aus dem Neuralrohr, welches aus dem Neurektoderm hervorgeht. Nach Schädigung kann es zu Neuralrohrdefekten wie der Spina bifida und geistiger Retardierung kommen. Herz (3. – 7., – 9. Entwicklungswoche): Das Herz geht aus dem Seitenplattenmesoderm hervor; außerdem sorgen Neuralleistenzellen für die Septierung. Etwa jedes 100. Neugeborene kommt mit einem Herzfehler zur Welt. Extremitäten (4. – 6., – 9. Entwicklungswoche): Die Extremitäten stammen ebenfalls aus dem Seitenplattenmesoderm. Infolge von Schädigungen in dieser Zeit entstehen die Krankheitsbilder Meromelie (gr. melie – Extremität)/Amelie, also das Fehlen von Teilen oder einer gesamten Extremität bis mehrere Extremitäten. Eine bekannte Ursache war die Einnahme des als Schlafmittels verkauften Thalidomid (Contergan©) in den 1960er Jahren. Ohren (4. – 10., –  32. Entwicklungswoche): Wird das Ohr, in seiner vulnerablen Zeit geschädigt, können Taubhaut, Ohrmuscheldysplasie oder ein tiefer Ohransatz die Folge sein. Respirationstrakt (4. – 16., – 40. Entwicklungswoche): Schädigungen hier können in Fisteln, Stenosen und Atrasien resultieren oder auch zum fetalen Atemnotsyndrom (Acute respiratory distress syndrome, ARDS) bei frühgeburtlichem Mangel an Surfactant-Bildung führen. Urogenitalsystem (4. – 16., – 40. Entwicklungswoche): Eine häufige Fehlbildung ist die Urachusfistel nach persistenter Verbindung der Harnblase mit dem Nabel, bei der dem Säugling bei Aktivierung der Bauchpresse Urin aus dem Nabel rinnt. Zu beachten sind hier auch die verschiedenen Bewegungen beteiligten Organe während der Embryogenese: Zum Beispiel erfährt die Niere einen Ascensus, der Hoden einen Descensus - bei frühgeburtlichem: Retentio testis. Gastrointestinaltrakt (GIT; 5. – 32., – 40. Entwicklungswoche): Die Schleimhäute des Gastrointestinaltraktes sind dem Endoderm, die Mundbucht sowie die Analregion dem Ektoderm zuzuordnen; die in ihn mündenden Drüsen inklusive Leber, Gallenblase und Pankreas entstammen dem Endoderm. Neben Stenosen und Atresien aller beteiligten Systeme kann es bei Schädigungen auch zu Rotationsstörungen kommen.

Exogene Ursachen der Fehlbildungen Genetische Faktoren (Trisomie, Mutation usw.) Teratologie: Exogene Ursachen der Fehlbildungen Umweltfaktoren (Teratogene) Infektiöse Krankheitserregern Chemikalien/Arzneimitteln! Physische Faktoren Mechanische Faktoren

Das Zika-Virus: Zikafieber

Exogene Ursachen der Fehlbildungen Teratologie Exogene Ursachen der Fehlbildungen Umweltfaktoren Infektiöse Krankheitserregern Viren: Röteln (Rubella), Cytomegalovirus, Zikavirus schwere Embryopathien

Das Zika-Virus --Stechmücken Zikafieber. Röteln: Infektion während der EW0- EW8: Katarakt, Herzfehler (Fallot, persist. Botallogang, Septumdefekte) Infektion nach EW20: Taubheit Röteln: Katarakt beim Säugling Das Zika-Virus --Stechmücken Zikafieber. Microcephalie

Exogene Ursachen der Fehlbildungen Teratologie Exogene Ursachen der Fehlbildungen Umweltfaktoren Infektiöse Krankheitserregern Viren: Röteln (Rubella), Cytomegalovirus, Zikavirus Windpocken (Varicella-Virus), AIDS (HIV-Virus), Bakterien: Treponema pallidum (Syphilis) Protozoen: Toxoplasma gondii (Katzenhaltung!!!) schwere Embryopathien

Toxoplasmose

Exogene Ursachen der Fehlbildungen Teratologie Exogene Ursachen der Fehlbildungen Umweltfaktoren Infektiöse Krankheitserregern Viren: Röteln (Rubella), Cytomegalovirus, Zikavirus Windpocken (Varicella-Virus), AIDS (HIV-Virus), Bakterien: Treponema pallidum (Syphilis) Protozoen: Toxoplasma gondii (Katzenhaltung!!!) Chemikalien/Arzneimitteln! Drogen, Medikamente schwere Embryopathien

Chemikalien/Arzneimitteln Alkohol: Fetales Alkoholsyndrom (FAS) - mit geistiger Retardierung und typischen Gesichtsanomalien. Thalidomid: Contergan Antibiotika: Tetracycline Diethylstilboestrol (DES) BPA (Bisphenol A) Drogen und Medikamente Kokain: „fetales Kokain-Syndrom”: Vasoconstriction Fehlbildungen, z.B. Bauchwanddefekte Rauchen während der Schwangerschaft --kann zu niedrigem Geburtsgewicht führen, (die Mortalität bei Säuglingen steigert.)

Thalidomid-Fallen: Phokomelie Medikamente, die die Plazentaschranke überwinden, sind auszugsweise Thalidomid mit Folge von Extremitätenfehlbildungen (Amelie/Meromelie) und Herzfehlern, Antikonvulsiva (wie Phenytoin oder Valproinsäure) mit Folge von Organfehlbildungen und geistiger Retardierung sowie Antibiotika (wie Tetrazykline) mit Folge von Zahnerkrankungen oder Taubheit. Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft ist genauestens auf mögliche Kontraindikationen zu prüfen! Thalidomid-Fallen: Phokomelie Im Diagram repräsentieren die weiße Säulen die verkaufte Contergan (Wirkstoff: Thalidomid) Menge in kg. Schraffierte Säulen: Phokomelienfallen in Deutschland zwischen 1956 und 1964. Larsen’s Human Embryology, 2nd Ed 1997

Gilbert Developmental Biology, 9th Ed 2010

Unterschiedliche Sensitivitätsperiod der verschiedenen Organanlagen Tetrazykline (Antibiotika): - (einmalige) Behandlung der Mutter nach Schwangerschaftstag 120: Verfärben sich nur der Milchzähne; -Behandlung der Mutter nach Schwangerschaftstag 250: nur die bleibende Zähne werden verfärbt.

Diethylstilböstrol (DES) Bisphenol A (BPA) Später, bei der Tochter: Bisphenol A (BPA) Fehlbildungen, Brustkrebs, Fruchtbarkeitsprobleme (Frau, Mann auch). Zusammenhang zwischen Diabetes, Herz-Kreislaufproblemen, fehlender Libido und einem erhöhten BPA-Spiegel im Blut. Seit dem 1. März 2011 ist die Produktion und seit dem 1. Juni 2011 der Verkauf von Babyflaschen aus Polycarbonat, die BPA enthalten, in der EU verboten.

Exogene Ursachen der Fehlbildungen Teratologie Exogene Ursachen der Fehlbildungen Umweltfaktoren Infektiöse Krankheitserregern Viren: Röteln (Rubella), Cytomegalovirus, Zikavirus Windpocken (Varicella-Virus), AIDS (HIV-Virus), Bakterien: Treponema pallidum (Syphilis) Protozoen: Toxoplasma gondii (Katzenhaltung!!!) Chemikalien/Arzneimitteln! Drogen, Medikamente Physische Faktoren Radioaktive Strahlen, Röntgenstrahlen oder Hyperthermie (UV-Strahlen) können zu Mikro-/Anenzephalie, Gaumenspalten und geistiger Behinderung führen. Mechanische Faktoren schwere Embryopathien

Mütterlicher Serum Alfa-fetoprotein Spiegel Klinischer Bezug: Diagnose Ultraschall-Untersuchung (Amnionflüssigkeit, Fetalkörper) AFP-Spiegel Amniocentese Bioetische Fragen Mütterlicher Serum Alfa-fetoprotein Spiegel

Ultraschall-Untersuchung (Amnionflüssigkeit, Fetalkörper) AFP-Spiegel Klinischer Bezug: Diagnose Ultraschall-Untersuchung (Amnionflüssigkeit, Fetalkörper) AFP-Spiegel Amniocentesis Prävention schon vor der Konzeption! Alter: nicht zu lange warten… Impfung der Mutter gegen Röteln Folsäuresubstitution vor/während der Schwangerschaft senkt die Inzidenz von Neuralrohrdefekten

Verschluss des Neuralrohres und Fehlbildungen: Neuralrohr-Defekten Neuroporus post.: Spina bifida. Neuroporus anterior: Anencephalie Verschlußstörungen des Neuralrohres sind durch Einnehmen von Folsäure drastisch präveniert (Dr. Endre Czeizel, 1981).

Ultraschall-Untersuchung (Amnionflüssigkeit, Fetalkörper) AFP-Spiegel Klinischer Bezug: Diagnose Ultraschall-Untersuchung (Amnionflüssigkeit, Fetalkörper) AFP-Spiegel Amniocentesis Prävention schon vor der Konzeption! Alter: nicht zu lange warten… Impfung der Mutter gegen Röteln Folsäuresubstitution vor/während der Schwangerschaft senkt die Inzidenz von Neuralrohrdefekten Jodierung von Trinkwasser und Speisesalz beugt Entwicklungsstörungen der Schilddrüse vor (Kretinismus) Abstinenz von Alkohol und Zigaretten – Veratntwortlichkeit! Gute medikamentöse Einstellung bei Stoffwechselerkrankungen (z. B.: Diabetes mellitus, Hypertonie) der Mutter Als Arzt bei der Verschreibung von Medikamenten für Frauen im gebärfähigen Alter an Teratogenität denken Keine Rtg-Aufnahme, keine CT-Untersuchung

Quellen: Dr. Attila Magyar Gilbert Developmental Biology, 9th Ed 2010 Carlson Human Embryology and Developmental Biology, 3rd Ed 2004 Moore Embryology, 2012