Hämodiafiltration – ein Verfahren vor dem klinischen Durchbruch? Roland E. Winkler Rostock Halle, 02.06.2012 2. Curriculum Nephrologie der Akademie Niere „Aktuelle Entwicklungen in der Nephrologie“

DIALYSE- STANDARD DER DAFKN 2006

DIALYSE- STANDARD DER DAFKN 2006 Formale Harnstoffkinetik nur gültig bei mindestens 3 Dialysen

DIALYSE- EFFEKTIVITÄT Dialyseeffektivität wird mit k*t/ V beschrieben Daugirdas: K*t/V= -ln(R-0,008*t) + (4-3,5*R)*UF/W (R = post-/prädialytischem Harnstoff, UF: Ultrafiltrationsvolumen in kg, W: postdialytisches Gewicht in kg) k*t/V umfasst also nur die Elimination eines kleinen wasserlöslichen Moleküls Vernachlässigung hydrophober und proteingebundener Toxine Vernachlässigung inflammatorischer und nutritiver Aspekte

Harnstoffkinetik- Modelle Evaluierung verschiedener Messmethoden zur Qualitätskontrolle der Hämodialysetherapie, Dissertation, Aachen, 2007

MORTALITÄT Serumalbumin- Konzentration Mortalitätsrisiko 40- 45 1,0 Die Höhe der Albuminkonzentration ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Serumalbumin- Konzentration Mortalitätsrisiko 40- 45 1,0 35- 39 2,2 30- 34 6,7 25- 29 15,3 < 25 18,5 Aus Lowry, E., L. Lew: Amer J. Kidney Dis. 1990, 15: 458

MORTALITÄT Die Höhe der Inflammation ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

EINFLUSS DER INFLAMMATION AUF ALBUMIN N = 192 Patienten, eigene Daten

URÄMIETOXINE

WASSERLÖSLICHE URÄMIE- TOXINE /EUTOX- GRUPPE

EUROPEAN SOCIETY FOR ARTIFICIAL ORGANS 2007 KREMS Raimond Vanhoulder und EUTOX- Gruppe : Die meisten urämischen Toxine sind hydrophob und/oder eiweißgebunden (albumingebunden) Low flux- Dialyse entfernt nur unbedeutenden Anteil an Toxinen

HYDROPHOBE UND MITTELMOLEKÜL- TOXINE / EUTOX- GRUPPE

PROTEINGEBUNDENE URÄMIE- TOXINE/ EUTOX- GRUPPE

EUTOX UND DIE URÄMISCHEN TOXINE

INFLAMMATION UND ERNÄHRUNG

MIA- HYPOTHESE UND INFLAMMATION (protein energy wasting)

OXIDATIVER STRESS UND INFLAMMATION Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

AGE UND INFLAMMATION Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

KOMPLEMENTAKTIVIERUNG UND INFLAMMATION Ahrenholz P., Winkler RE, et al. „Das Adacolumn- Projekt“, Auftragsforschung, unveröffentlicht

LEUKOZYTENDEPLETION UND INFLAMMATION Ahrenholz P., Winkler RE, et al. „Das Adacolumn- Projekt“, Auftragsforschung, unveröffentlicht

DIALYSE- WASSER UND INFLAMMATION Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

ERNÄHRUNG UND INFLAMMATION Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

KONSEQUENZ Einsatz ultrapuren Dialysewassers Einsatz biokompatibler Membranen Entfernung hydrophober und/oder proteingebundener Urämie – Toxine?

ONLINE HÄMODIAFILTRATION

DIFFERENTE ENTFERNUNG VON TOXIN- KLASSEN Vanholder, et al. Int J Artif Organs,2001, 24: 695- 725

Hämodiafiltration

Prinzip der Hämodiafiltration

Ultrapures Wasser

Diffusion: cBi-cBo K = QBi cBi Konvektion: K = S . QF QBi cBi Blut QBi cBi Porenmembran Diffusion: Transmembraner Druck (pTM) Konzentrationsunterschied = Antrieb Clearance K [ml/min] (ml Plasma, die pro Minute von der Substanz gereinigt werden) cBi-cBo K = QBi cBi QF cF Filtrat Konvektion: Druckunterschied = Antrieb Clearance K [ml/min]: K = S . QF QBo cBo S: Siebkoeffizient (S =cF/cB)

Clearance in Abhängigkeit von der Molekülgröße bei HD (Qb = 300 ml/min), HF (Qf = 120 ml/min), POD-HDF (Qb = 300 ml/min, Qf = 120 ml/min) Inulin ß2-M Harnstoff Albumin Nach J. K. Leypoldt (NDT (2000) 15 [Suppl 1]:3-9)

Effektivität der Post-Dilution-on-line-HDF gegenüber HD Theorie in vitro Qb = 200 ml/min; Qd = 800 ml/min; PoA = 500, 350, 140,70 ml/min Substituatrate Qs [ml/min] 40 80 120 160 200 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 Clearance HDF / ClearanceHD creatinine urea vit.B12 inulin Dialysator F60; Qb = 200 ml/min; Qd = 800 ml/min; Gew.-Abn. = 0 Substituatrate Qs [ml/min] 40 80 120 160 200 3.5 3 2.5 1.5 1 Clearance HDF / ClearanceHD creatinine urea vit.B12 inulin 2 0.5 BioArtProducts GmbH ´97

ERHÖHUNG DER EFFEKTIVITÄT FÜR KLEINE MOLEKÜLE KONVEKTIV- DIFFUSIVE VERSUS DIFFUSIVE METHODEN † * * *: P<0.05 compared to others; AFB value; †: P<0.05 compared to AFB values; Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A: On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB): A Prospective Cross-Over Study.

BETA-2-MIKROGLOBULIN- ENTFERNUNG MITTELS ONLINE HDF Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle molecules during hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clin Nephrol 2004, 62 (1): 21- 28

DIFFERENTER ALBUMINVERLUST Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle molecules during hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clin Nephrol 2004, 62 (1): 21- 28

ALBUMIN

ALBUMIN 69.000 DALTON In 24 Stunden Synthese von 17 g Albumin und 5 g Globulin (Schmidt/Thews 1987) HWZ Albumin 10- 15 Tage 50% in dieser Zeit neu synthetisiert Glomeruläres Filtrat: 4 mg/dl entsprechend bei Primärfiltrat von 180 l/die = 7,2 g Albumin Peritonealdialyse: 6- 10 g Proteinverlust/ die Hämodialyse in etwa gleicher Verlust wie GFR 6- 12 g Aminosäuren/ Session; 2- 3 g Peptide/ Session

DAS ALBUMIN UNTER KONVEKTION Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A: “On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB): A Prospective Cross-Over Study”. Artif Org, 2002, 26 (2): 169-180

ALBUMIN Gesteigerte Synthese bei Verlust:

EINFLUSS DER ONLINE HDF AUF ANÄMIE UND ESA- VERBRAUCH

RETROSPEKTIVE, MULTIZENTRISCHE ANALYSE AUSGANGSSITUATION Beobachtungszeitraum: 12 Monate retrospektiv 3 Zentren des Praxisverbundes für Dialyse und Apherese Rostock N = 261 Patienten Auswertbare Patienten Hämodialyse: n = 166 Auswertbare Patienten ol- Hämodiafiltration: n = 67 * Auswertbare Parameter: - Albumin - CRP - spkt/V; ekt/V; ekrt/V - Hämoglobin - ESF- Verbrauch/ Woche *…HDF Patienten länger als 12 Monate am Verfahren …Mixed Patienten länger als 6 Monate aber weniger als 12 Monate HDF

C-REAKTIVES PROTEIN UND ALBUMIN Alb: HD/olHDF p=0,01; CRP: HD/olHDF p=0,02, Wilcoxon test Winkler RE, Ahrenholz P, Paetow W, Mitzner SR “Influence of online Hemodiafiltration on hemoglobin-level, ESA-dosage, and serum albumin – a retrospective, multicenter analysis.” Hemodialysis International, 2009, 13(3): 391

HÄMOGLOBIN UND ESF- VERBRAUCH/WOCHE HD/HDF: Hb p=0,01 s; ESA p= 0,1 ns Wilcoxon test Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2009 (38)3: 85-95

INTRAINDIVIDUELLE HB VARIABILITÄT HD/olHDF: p= 0,02 Wilcoxon test RE Winkler, P Ahrenholz, K Freivogel „Influence of Online Hemodiafiltration on Hemoglobin Level, ESA- Dosage and Serum Albumin- a Retrospective Multicentre Analysis“, in „Progress in Hemodialysis- from Emergent Biotechnology to Clinical Practice“, ISBN 978-953-307-377-4, 2011; pp 161-174

RELATION ESF-VERBRAUCH : SPKT/V HÄMODIALYSE N= 166 Patienten Spkt/V n= 664 Messungen 12 Monate retrospektiv

RELATION ESF- VERBRAUCH : SPKT/V ONLINE- HÄMODIAFILTRATION N = 67 Patienten Spkt/V n = 268 Messungen 12 Monate retrospektiv

INFLAMMATION Die AENEAS- Datenbank – Therapiequalität und Therapieeffizienz bei Dialysepatienten in Deutschland C. Wanner, G. Asmus, J. Braun, F. Dellanna, R. Fiedler, J. Galle, M. Girndt, K. Gondolf, K. Hahn, M. Koch, L.C. Rump, H.W. Schneider, R. Valentin, A. Voßkühler, R.E. Winkler, H.J. Müller > 7368 Patienten, 40 Zentren CRP, Albumin, Hb, ESF- Dosierung, sHPT in Deutschland; initial retrospektive Auswertung- prospektive, longitudinale Untersuchungen geplant Hintergrund: Um Zusammenhänge zwischen bei Dialysepatienten häufig auftretenden Erkrankungen wie Anämie oder sHPT und Inflammation herzustellen und daraus Erkenntnisse für die Behandlung der Patienten ableiten zu können, wurde bisher auf internationale Datenbanken zurückgegriffen. AENEAS („Anwenderfreundliche Evaluation in der Nephrologie zu Entzündung, Anämie und SHPT“) hat zum Ziel, eine große deutsche übergreifende Dialyse-Datenbank aufzubauen, in der Daten für wissenschaftliche Auswertungen dokumentiert werden. Poster und Proceedings GfN 2007;EDTA; ASN 2007; WCN 2009

RETROSPEKTIVE ANALYSE AENEAS- DATENBANK Einschlusskriterien Patienten Spkt/V mindestens einmal im Quartal 1095 Albumin mindestens einmal im Quartal 1115 Hb mindestens einmal im Quartal 3391 Spkt/V, Albumin und Hb mindestens einmal pro Quartal 416 Gruppen N ESF/Wo U/kgKG Spkt/V < 1.2 156 84.62 Spkt/V ≥ 1.2 260 89.16 Albumin < 4.0 g/dl 173 94.70 Albumin ≥ 4.0 g/dl 243 82.30 Mittels des Wilcoxon-Tests für unabhängige Stichproben lässt sich kein deutlicher Unterschied (p = 0.37) im ESF-Verbrauch für die Spkt/V-Gruppen zeigen, wohin bzgl. der Albumin-Gruppen ein deutlicher Unterschied (p = 0.03) besteht. Poster GfN 2008 Tübingen WCN 2009 Mailand N(gesamt)= 7638 Patienten in 40 Zentren

KORRELATION HB UND ALBUMIN-/CRP- QUOTIENT AENEAS- Register 2009 n= 303 Patienten

HFR und HDF vs. HD

REDUZIERTE INFLAMMATION UNTER HFR/HDF VS. HD Panichi V et al. Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 756-762

ENTFERNUNG PROINFLAMMATORISCHER ZYTOKINE Ahrenholz, Winkler et al. Unpublished data

ERHÖHUNG DER REMOVAL RATE Ahrenholz, Winkler et al. Unpublished data

ALBUMINVERLUST BEI ONLINE HDF

VERBESSERTE ALBUMINBINDUNGSKAPAZITÄT Ahrenholz, Winkler et al. Unpublished data

SCHLUSSFOLGERUNGEN olHDF entfernt ein weit größeres Spektrum an urämischen Toxinen (hydrophobe und albumingebundene Toxine) olHDF besitzt einen positiven Einfluss auf Inflammation und Nutrition (Entfernung proinflammatorischer Zytokine) olHDF ist in der Lage, eine ESA-Resistenz zu durchbrechen (Entfernung von CMPF?)

UND .......

SURIVIVAL LOW FLUX DIALYSE 50% der Patienten leben 8,6 Jahre 75% der Patienten leben 2 Jahre N = 110 1978- 2008

SURVIVAL HIGH FLUX DIALYSE 25% der Patienten leben 12 Jahre 50% der Patienten leben 7,5 Jahre N= 109 1978- 2008 75% der Patienten leben 3,8 Jahre

SURVIVAL HEMODIAFILTRATION 50 % der Patienten leben 18 Jahre N= 107 1978- 2008 75 % der Patienten leben 10 Jahre

GEGENÜBERSTELLUNG SURVIVAL Verfahren Überleben Anteil der Patienten in% 75% 50% 25% Max Low flux 2 Jahre 8,6 Jahre 15 Jahre High flux 3,8 Jahre 7,5 Jahre 12 Jahre 19 Jahre HDF 10 Jahre 18 Jahre 31,6 Jahre N= 110 N= 109 N= 107

Anstieg der HDF Behandlungen

MORTALITÄT Die Höhe der Inflammation ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

MORTALITÄT Serumalbumin- Konzentration Mortalitätsrisiko 40- 45 1,0 Die Höhe der Albuminkonzentration ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Serumalbumin- Konzentration Mortalitätsrisiko 40- 45 1,0 35- 39 2,2 30- 34 6,7 25- 29 15,3 < 25 18,5 Aus Lowry, E., L.Lew: Amer J. Kidney Dis. 1990, 15: 458

B. CANAUD UND ÜBERLEBEN Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1524; author reply 1524-5. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from the DOPPS. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR, Desmeules S, Gillespie BW, Depner T, Klassen P, Port FK. Department of Nephrology, Lapeyronie University Hospital, Montpellier. After adjustment, high-efficiency HDF patients had a significant 35% lower mortality risk than those receiving low-flux HD (relative risk=0.65, P=0.01). These observational results suggest that HDF may improve patient survival independently of its higher dialysis dose. Owing to possible selection bias, the potential benefits of HDF must be tested by controlled clinical trials before recommendations can be made for clinical practice

Panta rhei.....

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

XXXIX. Congress of ESAO 26.09. bis 29.09.2012 Hansestadt Rostock