Rheumatoide Arthritis und Baricitinib

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 Präsentation transkript:

Rheumatoide Arthritis und Baricitinib Abkürzung: RA: rheumatoide Arthritis. DEBAR00188 PP-BA-AT-0027 September 2017

So nutzen Sie diese Präsentation TIPPS & KURZANLEITUNG Inhalte Diese Präsentation enthält Informationen zu folgenden Themen: Übersicht zur Pathophysiologie der RA JAK-STAT Signalweg und Wirkmechanimus von JAK-Inhibitoren Substanzprofil von Baricitinib Baricitinib Phase III Studiendaten EULAR 2016 Empfehlungen zum RA Management Animationen Viele Folien beinhalten Animationen. Um diese zeigen zu können, verwenden Sie bitte den Präsentations- bzw. Slide Show-Modus. Falls Sie Grafiken ohne Animationen kopieren möchten, nutzen Sie dafür bitte die Version „Rheumatoide Arthritis und Baricitinib Powerpoint-Präsentation ohne Animationen“. Ausdruck Da diese Präsentation zahlreiche Animationen enthält, eignet sie sich nicht für den Ausdruck. Wenn Sie Folien drucken möchten, nutzen Sie dafür bitte die Version „Rheumatoide Arthritis und Baricitinib Powerpoint-Präsentation ohne Animationen“. Kopieren von Folien Markieren Sie in der rechten Spalte die gewünschten Folien und kopieren Sie. Öffnen Sie nun die Präsentation, in die die Folien eingefügt werden sollen. Klicken Sie in der Registerkarte START auf den Pfeil unter Einfügen und wählen Sie dort die mittlere Option „Ursprüngliche Formatierung beibehalten“

Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis RHEUMATOIDE ARTHRITIS Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis Zytokine wirken über unterschiedliche intrazelluläre Signaltransduktionswege Von Immunzellen ausgeschüttete Zytokine vermitteln die chronisch-entzündliche Reaktion Pannusbildung Angiogenese Dendritische Zellen Makrophagen Mastzellen Synoviozyten B-Zellen T-Zellen Gesundes Gelenk Gelenk mit rheumatoider Arthritis Knochen Kapsel Synovium Neutrophile Knorpel Osteoklasten Fibroblasten Plasmazellen Erosion Infiltration DNA JAK STAT P Zielgentranskription Lipid messenger Second messenger PI3K BTK SyK Kinasen p38 JNK ERK API IKK NFKB JAK-STAT MAPK SYK (und BTK) PI3 DNA JAK STAT P Zielgentranskription JAK-STAT Lipid messenger Second messenger PI3K BTK SyK Kinasen p38 JNK ERK API IKK NFKB MAPK SYK (und BTK) PI3 ZELLKERN Dendritische Zelle T Zelle Macrophage B Zelle TNF IL-1 IL-6 Hier geht es darum, das Verständnis der Pathogenese der RA von heiler, zweilagiger Synovialmembran über zelluläre Infiltration mit B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen unter Ausschüttung von Zytokinen zu erläutertn. Daraus haben sich die Biologika ergeben, die diese genannten Spieler direkt angreifen oder neutralisieren. Beim Verständnis der durch ein Zytokin ausglösten Effekt kann man jetzt einen Schritt weiter gehen, indem man die “unterhalb” des Zytokinrezeptors anhängende Signaltransduktionskaskade hemmt. Dieses gelingt mit “small molecules”, die keine Proteine mehr sind, oral gegeben werden können, meist auf dem Prinzip des kompetitiven ATP-Antagonismus basieren (damit letztlich nur die Möglichkeit der Übertragung einer Phosphogruppe und damit die Aktivierung des Moleküls verhindern, daher auch reversibel sind, was eine kurze biologische Halbwertzeit der Hemmung bewirkt, und letztlich die durch Bindung des Zytokins an seinen Rezeptor ausgelöste Signalskaskade ins Leere laufenlassen. Es kommt nicht zur Gentranskription. Gelenksentzündung und Destruktion Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038 Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038 Koenders & van den Berg, Trends in Pharmacological Sciences April 2015, Vol. 36 (4) 189-195

Ziel der Therapie ist die Wiederherstellung des Gleichgewichts RHEUMATOIDE ARTHRITIS Zytokine im Ungleichgewicht Ein komplexes Netzwerk aus Zytokinen hält pro- und antiinflammatorische Prozesse im Gleichgewicht.1,2 Bei der RA überwiegen proinflammatorische Zytokin-Signale. Überwiegend proinflammatorisch* Überwiegend antiinflammatorisch* TNF-α TNF-β IL-1β IL-6 IL-1RA IL- 4 IL-10 IL-18BP IL-7 IL-8 IL-12 IL-15 TGF-β IL-13 Osteoprotegerin IL-17 IL-18 IL-23 IFN-γ Adiponektin IFN-α M-CSF GM-CSF FGF IL-11 MIF Resistin Für die Entzündungsreaktion und deren Ausprägung sind vor allem Zytokine verantwortlich. Die Zytokinproduktion ist normalerweise ein kurzer, sich selbst begrenzender und sehr eng regulierter Vorgang. Bei Entzündungsvorgängen kommt es jedoch zu einer dauerhaft erhöhten Produktion entzündlicher Zytokine, vor allem in den betroffenen Gelenken. In der Pathogenese der RA spielen viele Zytokine eine Rolle; sie können grob in drei Gruppen eingeteilt werden. Proinflammatorische Zyto­kine wie Interleukin (IL)-1, -2, -6, -8, -15 und -18 oder Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) regulieren den Einstrom und die Aktivierung inflammatorischer Effektorzellen, zum Beispiel von T-Zellen, sowie die Proliferation von Chondrozyten und Fibroblasten. Antiinflammatorische Zytokine wie IL-4, -10 und -13 blockieren gezielt proinflammatorische Zytokine. Antizytokinproteine wie löslicher TNF-α-Rezeptor oder IL-1-Rezeptor können die Entzündung kontrollieren, indem sie proinflammatorische Zytokine abfangen. [Quelle: Pharmazeutische Zeitung 29/2010] [Quelle: McInnes IB and Liew FY. Nat Clin Pract Rheumatol 2005;1(1):31-9, S. 31/Spalte 2/Abs. 1/Zeile 16-30, Abs. 2/Zeile 7-8, S. 32/Spalte 1/Box 2, Abs. 1/Zeile 1-4, Spalte 2/Abs. 3/Zeile 3-16, Abs. 4/Zeile 1-4, S. 33/Spalte 1/Abs. 4/Zeile 5-6, Spalte 2/Abs. 1/Zeile 1-9, S. 34/Spalte 1/Abs. 1/Zeile 4-15, Abs. 2/Zeile 1-2, S. 35/Spalte 1/Abs. 3/Zeile 4-7, 17-19, Abs. 4/Zeile 1-12, Spalte 2/Abs. 1/Zeile 10-22, S. 36/Spalte 1/Abs. 1/Zeile 3-4, 8-12, Abs. 2/Zeile 1-15, Abs. 3/Zeile 1-27, Spalte 2/Abs. 1/Zeile 1-27, Abs. 2/Zeile 3-20; S. 37/Spalte 1/Abs. 2/Zeile 3-34, Spalte 2/Abs. 1/Zeile 1-4] [Quelle: Chizzolini C et al. Arthritis Res Ther 2009;11(5):246. doi: 10.1186/ar2767 /S. 1/Spalte 1/Abs. 1/Zeile 1-12, Abs. 2/Zeile 8-13, Abs. 3/Zeile 1-4, Spalte 2/Abs. 1/Zeile 1-14, S. 2/Tabelle 1, S. 3/Abb. 1, S. 4/Tabelle 2, S. 9/Spalte 2/Abs. 3/Zeile 1-6, 10-17] Für IFN-γ: Sigidin YA et al. (2001) Randomized, doubleblind trial of anti-interferon-gamma antibodies in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 30: 203–207 Abkürzungen: FGF: Fibroblastenwachstumsfaktor (fibroblast growth factor); GM-CSF: Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); IFN: Interferon; IL: Interleukin; IL-1RA: Interleukin-1-Rezeptorantagonist; IL-18BP: Interleukin-18-Bindungsprotein; M-CSF: Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (macrophage colony-stimulating factor); MIF: makrophagenmigrationsinhibierender Faktor (macrophage migration inhibitory factor); RA: rheumatoide Arthritis; TGF: transformierender Wachstumsfaktor (transforming growth factor); TNF: Tumornekrosefaktor; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor). VEGF Ziel der Therapie ist die Wiederherstellung des Gleichgewichts 1. McInnes IB, Liew FY. Nat Clin Pract Rheumatol 2005;1:31-9 2. Chizzolini C et al. Arthritis Res Ther 2009;11:246. doi: 10.1186/ar2767 * Ausgewählte, bei RA in der Synovialis nachgewiesene Zytokine.

Biologika inhibieren extrazellulär spezifische Zytokine und Immunzellen Infliximab Etanercept Adalimumab Certolizumab Golimumab Tocilizumab Sarilumab Sirukumab Anakinra Canakinumab TNF Abatacept IL-1 Macrophage IL-6 T Zelle DC B Zelle IL-17 Secukinumab Ixekizumab Brodalumab Rituximab Autoantibodies Koenders & van den Berg, Trends in Pharmacological Sciences April 2015, Vol. 36 (4) 189-195

Modulierung der Genexpression Zytokine lösen mittels Signaltransduktion biologische Effekte in der Zielzelle aus1,2 Zytokinrezeptor ZELLOBERFLÄCHE Signaltransduktion [Source: Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 page 1543/figure 1.] [Source: Smollen J. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-88 page 484/figure 4.] Copyright Disclosure: This figure was re-created for Eli Lilly in May 2016. Modulierung der Genexpression ZELLKERN DNA 1. Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 2. Smolen JS. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-88

Sechs wichtige Schritte1,2 JAK/STAT-SIGNALWEG Sechs wichtige Schritte1,2 5 2 6 1 4 3 STATs dissoziieren vom Rezeptor und dimerisieren STATs Dimere translozieren in den Zellkern und aktivieren über die Bindung am Zytokin Response Element, die Transkription des spezifischen Zielgens Aktivierte JAKs phosphorylieren den Tyrosinrest am Rezeptorprotein STATs binden am Phosphotyrosin, und werden durch aktivierte JAKs phosphoryliert JAK Moleküle cross-phosphorylieren Zytokinbindung aktiviert die Rezeptordimerisierung Zytokinrezeptor JAK ZELLOBERFLÄCHE JAK P P STAT P P STAT P P [Source: Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 page 1543/figure 1.] [Source: Smollen J. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-88 page 484/figure 4.] Copyright Disclosure: This figure was re-created for Eli Lilly in May 2016. STAT P Zielgen- transkription ZELLKERN DNA Zytokin Response Element 1. Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 2. Smolen JS. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-88

Ein Mechanismus zur intrazellulären Signaltransduktion JAK/STAT-SIGNALWEG Ein Mechanismus zur intrazellulären Signaltransduktion Zielgen- transkription ZELLOBERFLÄCHE DNA Zytokin Response Element STAT P Zytokinrezeptor JAK [Source: Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 page 1543/figure 1.] [Source: Smollen J. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-88 page 484/figure 4.] Copyright Disclosure: This figure was re-created for Eli Lilly in May 2016. ZELLKERN 1. Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 2. Smolen JS. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-88

Typ I Zytokin Rezeptoren Typ II Zytokin Rezeptoren JAK/STAT-SIGNALWEG Zytokine benötigen spezifische Kombinationen von JAKs und STATs zur intrazellulären Signaltransduktion Typ I Zytokin Rezeptoren Typ II Zytokin Rezeptoren Interleukine (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 & IL-21) Type I Interferone (e.g. IFNα, IFNβ) Interleukine (IL-10, IL-20, IL-22 and IL-28 IL-6 gp130 GM-CSF Erythropoetin IFNγ TYK2 JAK1 JAK2 STAT P JAK2 P STAT TYK2 STAT P JAK1 JAK1 JAK3 P STAT JAK1 JAK2 P STAT T-cell differentiation Inflammation STAT3 Erythropoiesis Myelopoiesis Platelet production STAT5 STAT1 STAT2 Lymphocyte proliferation and homeostasis STAT1 STAT3 STAT5 Innate antiviral defense STAT1 ZELLKERN DNA Winthrop KL. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):234-243..

JAK-spezifische Hemmung unterschiedlicher Zytokine JAK/STAT-SIGNALWEG IL-2, IL-15 IFN-γ IFN-α IL-12 IL-23 IL-6 GM-CSF, Epo JAK1 + - JAK2 JAK3 TYK2 JAK1 JAK2 TYK2 JAK1 JAK3 JAK1 JAK2 JAK1 TYK2 JAK2 TYK2 JAK2 TYK2 JAK1 JAK2 JAK2 JAK2 Bari-00063194 Copyright Disclosure: This figure was recreated for Eli Lilly in July 2013. Figure was updated on 19 October 2015 by adding GM-CSF to the EPO column and supported by addition of new citation from Blood in 2010 re: role of Abbreviations: Epo=erythropoietin; GM-CSF=granulocyte-macrophage colony stimulating factor; IFN=interferon; IL=interleukin; JAK=Janus kinase; TYK=tyrosine kinase Key Points1: A major subgroup of cytokines (including Type I IFNs, IFN-, many interleukins, and colony stimulating factors) bind to Type I/II receptors. These cytokine receptors are associated with a JAK family of kinases (JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2). JAK1, JAK2, and TYK2 bind to an array of receptors, whereas JAK3 binds to only 1 receptor component, the common gamma chain, or c.3 Baricitinib is an oral, reversible inhibitor of JAK1 and JAK2.1 References: O'Shea JJ, Plenge R. JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease. Immunity 2012;36(4):542-50. O’Shea JJ, Schwartz DM et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med 2015;66:311-28. Perugini M, Brown AL, et al. Alternative modes of GM-CSF receptor activation revealed using activated mutants of the common beta-subunit. Blood 2010; 115(16):3346-53. INHIBITOR O'Shea JJ and Plenge R. Immunity 2012;36(4):542-50 O’Shea JJ et al. Annu Rev Med 2015;66:311-28 Perugini M et al. Blood 2010; 115(16):3346-3353

Baricitinib ist mit ATP strukturverwandt1-3 Die Abbildung zeigt die strukturelle Ähnlichkeit von Baricitinib und Adenosintriphosphat (ATP), dem endogenen Substrat der Januskinasen. Im unteren Teil der Abbildung lässt sich erkennen, dass die Aminopurin (Adenin)- und Bishydroxy-Tetrahydrofuran-Partialstrukturen des ATP beim Baricitinib durch Pyrrolo-Pyrimidin (also ein „Diaza-Indol“) und Pyrazol imitiert sind. Im oberen Teil der Abbildung sieht man, dass Baricitinib, anstelle der Phosphat-Reste des ATP, eine Nitrilfunktion sowie eine N-sulfonierte Azetidin-Partialstruktur aufweist. [Quelle: Schwartz D et al. Nat Rev Rheumatol. 2016;12:25-36_S. 32/Abb. 3] [Quelle: Norman P. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23:1067-77. S. 1071/Abb. 3] [Quelle: Unveröffentlichte Daten, Eli Lilly and Company. Folie zur Verfügung gestellt von Dr. David Clawson, LRL 2014.] [Quelle: Merour,JY_The Azaindole Framework in the Design of Kinase Inhibitors. Molecules 2014, 19, 19935-19979] Abkürzungen: AMP-PNP: Adenylylimidodiphosphat; ATP: Adenosintriphosphat. 1. Schwartz D et al. Nat Rev Rheumatol 2016;12:25-36 2. Norman P. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23:1067-77 3. Unveröffentlichte Daten, Eli Lilly and Company.

Baricitinib blockiert reversibel die ATP-Bindungsstelle von JAK1 und JAK2 in Immunzellen NH2 Gelenk- region nicht-kovalente Bindung in ATP-Tasche Die Abbildung zeigt die JAK-Bindungsstelle für Baricitinib: Durch das (nicht-kovalente) “Andocken” von Baricitinib ist die ATP- Bindungsstelle der Januskinase blockiert. Somit kann keine Phosporylierung der STAT erfolgen, und die Signaltransduktionskaskade ist unterbrochen (kompetitiver Rezeptorantagonismus). [Quelle: Unveröffentlichte Daten, Eli Lilly and Company. Folie zur Verfügung gestellt von Dr. David Clawson, LRL 2014.] Abkürzungen: ATP: Adenosintriphosphat; GM-CSF: Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (granulocyte macrophage colony-stimulating factor); JAK: Januskinase; STAT: signal transducer and activator of transcription. Baricitinib bindet reversibel und kompetitiv mittels Wasserstoffbrücken an die ATP Bindungstelle von JAK1 und JAK2, hemmt dadurch vorübergehend die Phosphorylierung von STAT-Molekülen und in Folge die Signal-transduktion verschiedener Zytokine was zur Modulation der immunologischen und inflammatorischen Antwort führt. COOH Unveröffentlichte Daten, Eli Lilly and Company.

Baricitinib moduliert den JAK-STAT Signalweg durch vorübergehende JAK1 und JAK2 Hemmung1,2 Baricitinib bindet intrazellulär reversibel und kompetitiv an die ATP Bindungstelle von JAK1 und JAK2. Zytokinrezeptor JAK ZELLOBERFLÄCHE JAK STAT P STAT P STAT P [Source: Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 page 1543/figure 1.] [Source: Smollen J. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-88 page 484/figure 4.] Copyright Disclosure: This figure was re-created for Eli Lilly in May 2016. STAT P Zielgen- transkription ZELLKERN DNA Zytokin Response Element Zytokin Response Element 1. O’Shea JJ et al. Annu Rev Med 2015;66:311-28 2. Norman P. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:1067-77

Inhibitorische Konzentration in vito (IC50; nMol) In-vitro-Selektivität von JAK-Inhibitoren Wirkstoff Target Inhibitorische Konzentration in vito (IC50; nMol) JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 Tofacitinib1 JAK1/JAK3 15,1 77,4 55,0 489 Baricitinib2 JAK1/JAK2 5,9 5,7 >400 53 Filgotinib3 10 28 810 116 ABT-4944 43 200 2300 4700 1 Clark et al., J Med Chem 2014; 57:5023–38 2 Fridman et al., J Immunol 2010; 184:5298–5307 3 van Rompaey et al., J Immunol 2013; 191:3568–77 4 Voss et al., Arthritis Rheum 2013; 65 Suppl 10:2374

Mögliche Vorteile der Hemmung von JAK1 und JAK2 1,2 Baricitinib hemmt die Wirkung verschiedener proinflammatorischer Zytokine die an der Pathogenese der RA beteiligt sind : IL-6 (JAK1/JAK2/Tyk2) GM-CSF (JAK2/JAK2) Interferone (JAK1/JAK2/Tyk2) Aufgrund der transienten Bindung und spezifischen Pharmakokinetik wirkt Baricitinib bei täglicher Einnahme nur über einige Stunden ohne die Signal- transduktion andauernd zu blockieren. GM-CSF IL6 IFN JAK2 JAK1 TYK2 JAK2 JAK1 TYK2 JAK2 [Source: O’Shea et al. Annu Rev Med 2015;66:311-28, p314/Figure 2] [Source: Norman P. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23(8):1067-77, p1069/Figure 1/p1070/col1/para1 and p 1074/col2/par 2] Abbreviations: GM-CSF=granulocyte macrophage colony-stimulating factor; IL=interleukin; JAK=Janus kinase. 1. O’Shea JJ et al. Annu Rev Med 2015;66:311-28 2. Norman P. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:1067-77

”..oral, small molecules like Jakinibs are more easily tunable ..” Biologika Jakinibe Current Opinion in Immunology © on-off switches dimmer switches ”..oral, small molecules like Jakinibs are more easily tunable ..” Hirahara et al. Targeting cytokine signaling in autoimmunity: back to the future and beyond. Current Opinion in Immunology 2016;43:89–97

Olumiant® (Baricitinib): Substanzprofil1,2 RHEUMATOIDE ARTHRITIS Olumiant® (Baricitinib): Substanzprofil1,2 Selektiver, reversibler JAK1 und JAK2 Inhibitor Moduliert die Signaltransdukton verschiedener pro- inflammatorischer Zytokine (z.B.: IL-6, IFN, GM-CSF) Wird nach oraler Gabe schnell resorbiert: Cmax ist in der Regel innerhalb von 1h erreicht. Geringes Wechselwirkungspotential: <10% der Dosis werden metabolisiert. Keine Metabolite im Plasma quantifizierbar. Hauptsächlich renale Elimination: 75 % der Dosis werden über den Urin ausgeschieden. Kurze Halbwertszeit von 12,5 Stunden bei RA Patienten im Vergleich zu Biologika. Empfohlene Dosis beträgt 4mg einmal täglich. Als Monotherapie oder in Kombination mit MTX. 2mg bei Patienten: >75 Jahre, mit chronischen/ wiederkehrenden Infektionen in der Anamnese, nach Erlangen anhaltender Kontrolle über die Krankheits-aktivität mit 4mg, in Kombination mit Probenecid und bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60ml/min. Baricitinib ist einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten und der Tageszeit, einzunehmen, und wird schnell vom Körper aufgenommen: Die maximale Wirkstoff-Konzentration ist in der Regel nach 1h erreicht. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, denn die Ausscheidung von Baricitinib erfolgt überwiegend über die Niere. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg einmal täglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min, also die Hälfte der Normdosis von 4 Milligramm täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min wird Baricitinib nicht empfohlen. [Quelle: Shi JG, et al. J Clin Pharmacol. 2014;54:1354-61/S. 1354/Abstract/S. 1361/Spalte 1/Abs. 3]. [Quelle: Norman P. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23:1067-77. S. 1071/Abb. 3] [Quelle: Olumiant SPC, 2016] Abkürzungen: cmax: maximale Plasmakonzentration; h: Stunde; JAK: Januskinase; PD: Pharmakodynamik; PK: Pharmakokinetik; STAT: signal transducer and activator of transcription; t½: Halbwertzeit. DEBAR00150 Baricitinib 1. Shi JG et al. J Clin Pharmacol 2014;54:1354-61. 2. Olumiant Fachinformation Stand August 2017

Baricitinib Phase III Studien mit >3000 Patienten 9/13/2018 Baricitinib Phase III Studien mit >3000 Patienten DMARD-naiv csDMARDs IR Patients bDMARD IR Patients MTX-naive 1 MTX-IR 2 + MTX cDMARD-IR 3 + cDMARD TNFi-IR 4 + cDMARD MTX PBO PBO PBO BARI 4-mg mono ADA 40-mg BARI 2-mg BARI 2-mg BARI 4-mg + MTX BARI 4-mg BARI 4-mg BARI 4-mg 52 wks 52 wks 24 wks 24 wks LTE 5 Abbreviations: ADA=adalimumab; BARI=baricitinib; MTX=methotrexate; PBO=placebo QC complete February 13, 2017 Key Points: JADZ=RA-BEGIN JADV=RA-BEAM JADX=RA-BUILD JADW=RA-BEACON References: Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, Ramos-Remus C, Spindler A, Stanislav M, Zerbini CA, Gurbuz S, Dickson C, de Bonon S, Schlichting D, Beattie S, Kuo WL, Rooney T, Macias W, Takeuchi T. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol 2017;69(3):506-517. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, Weinblatt ME, Del Carmen Morales L, Reyes Gonzaga J, Yakushin S, Ishii T, Emoto K, Beattie S, Arora V, Gaich C, Rooney T, Schlichting D, Macias WL, de Bono S, Tanaka Y. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2017;376(7):652-62. Dougados M, van der Heijde D, Chen Y-C, Greenwald M, Drescher E, Liu J, Beattie S, Witt S, de la Torre I, Gaich C, Rooney T, Schlichting D, de Bono S, Emery P. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis 2017;76(1):88-95. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, Beattie SD, Koch AE, Cardillo TE, Rooney TP, Macias WL, de Bono S, Schlichting DE, Smolen JS. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2016;374(13):1243-52. Clinicaltrials.gov. NCT01885078. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01711359. Last accessed: February 13, 2016. Anwendungsgebiet: Olumiant© ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. csDMARD=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; IR=inadequate responders; LTE=long-term extension; RA=rheumatoid arthritis; TNFi=tumor necrosis factor inhibitor; wks=weeks; 1. Fleischmann R et al. Arthritis Rheumatol 2017;69(3):506-517; 2. Taylor PC et al. N Engl J Med 2017:376(7):652-62; 3. Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2017;76(1):88-95; 4. Genovese MC et al. N Engl J Med 2016;374(13):1243-52; 5. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01885078 SD-90

Baricitinib signifikant besser als Adalimumab ACR ANSPRECHRATEN Baricitinib signifikant besser als Adalimumab Konsistente Wirksamkeit von Baricitinib in allen Patientenpopulationen nach MTX Versagen vs. Placebo *** p≤ 0,001 ** p≤ 0,01 * p≤ 0,05 vs. Adalimumab +++ p≤ 0,001 ++ p≤ 0,01 + p≤ 0,05 PATIENTEN (%) Woche 12 Woche 24 Woche 52 *** + ++ PATIENTEN (%) Woche 12 Woche 24 *** PATIENTEN (%) Woche 12 Woche 24 *** ** * PATIENTEN (%) Woche 24 Woche 52 ** *** 1. Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517, 2. Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662; 3. Dougados M et al., Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95, 4. Genovese MC et al. , N Engl J Med. 2016, 374(13):1243-52

Anhaltend niedrige Krankheitsaktivität bis Woche 24 bzw. 52 Baricitinib signifikant besser als Adalimumab SDAI UND CDAI: NIEDRIGE KRANKHEITSAKTIVITÄT Konsistente Wirksamkeit von Baricitinib in allen Patientenpopulationen nach MTX Versagen vs. Placebo *** p≤ 0,001 ** p≤ 0,01 * p≤ 0,05 vs. Adalimumab +++ p≤ 0,001 ++ p≤ 0,01 + p≤ 0,05 Woche 12 Woche 24 Woche 52 *** + * Placebo (N=488) Baricitinib 4 mg (N=487) Adalimumab (N=330) Woche 12 Woche 24 Placebo (N=228) Baricitinib 2 mg (N=229) Baricitinib 4 mg (N=227) ** *** MTX (N=210) Baricitinib 4 mg (N=159) Baricitinib 4 mg + MTX (N=215) ** *** Woche 24 Woche 52 Woche12 Woche 24 Placebo (N=176) Baricitinib 2 mg (N=174) Baricitinib 4 mg (N=177) *** ** * Anhaltend niedrige Krankheitsaktivität bis Woche 24 bzw. 52 a Total height of each bar = SDAI≤11, CDAI≤10; shaded portion of each bar = SDAI≤3.3, CDAI = ≤2.8 1. Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517, 2. Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662; 3. Dougados M et al., Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95, 4. Genovese MC et al. , N Engl J Med. 2016, 374(13):1243-52

Rasche und anhaltende Schmerzreduktion bis Woche 24 bzw. 52 Baricitinib signifikant besser als Adalimumab Konsistente Wirksamkeit Baricitinib in allen Patientenpopulationen nach MTX Versagen vs. Placebo *** p≤ 0,001 ** p≤ 0,01 * p≤ 0,05 vs. Adalimumab +++ p≤ 0,001 ++ p≤ 0,01 + p≤ 0,05 *** + ++ +++ ** * ** *** *** *** * ** Rasche und anhaltende Schmerzreduktion bis Woche 24 bzw. 52 1. Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517, 2. Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662; 3. Dougados M et al., Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95, 4. Genovese MC et al. , N Engl J Med. 2016, 374(13):1243-52

Rasche und anhaltende Verbesserung des HAQ-DI bis Woche 24 bzw. 52 KÖRPERLICHE FUNKTION - HAQ-DI Baricitinib signifikant besser als Adalimumab Konsistente Wirksamkeit von Baricitinib in allen Patientenpopulationen nach MTX Versagen vs. Placebo *** p≤ 0,001 ** p≤ 0,01 * p≤ 0,05 vs. Adalimumab +++ p≤ 0,001 ++ p≤ 0,01 + p≤ 0,05 ++ + *** *** ** Rasche und anhaltende Verbesserung des HAQ-DI bis Woche 24 bzw. 52 1. Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517, 2. Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662; 3. Dougados M et al., Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95, 4. Genovese MC et al. , N Engl J Med. 2016, 374(13):1243-52

Veränderung im van der Heijde Modified Sharp Score (mTSS) 1,2 Baricitinib verhindert die Progression struktureller Gelenksschäden Veränderung im van der Heijde Modified Sharp Score (mTSS) 1,2 Woche 24 Woche 52 vs. placebo ***p≤ 0,001 **p≤ 0,01 *** *** *** *** *** *** *** *** ** ** ** Linear extrapolation used to impute after rescue, switch, or discontinuation Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662

Übersicht unerwünschter Ereignisse Wochen 0-24 MTX- naive 1 MTX-IR + MTX 2 cDMARD-IR + cDMARD 3 TNFi-IR + cDMARD 4 MTX N=210 Bari 4 mg + MTX N=215 Bari 4 mg Mono N=159 PBOa N=488 ADAa N=330 Bari 4 mga N=487 PBOb N=228 Bari 2 mgb N=229 Bari 4 mgb N=227 PBOc N=176 Bari 2 mgc N=174 Bari 4 mgc N=177 % of Patients Serious AEs (SAEs)d Serious infections TEAEs  temporary interruption Infections Herpes zoster Malignancies, n (%) NMSC, n (%) MACE 4 3 1 2 65 68 10 11 28 34 <1 2 (<1) 1 (<1) 4 1 2 65 68 10 11 28 34 <1 2 (<1) 1 (<1) 4 2 1 <1 60 67 71 9 7 27 33 36 3 (<1) 2 (<1) 7 4 1 <1 60 67 71 9 10 27 33 36 3 (<1) 2 (<1) 7 8 2 <1 71 67 11 35 31 42 1 1 (<1) 5 3 2 <1 71 67 4 35 31 42 1 1 (<1) 7 4 10 3 2 66 70 74 15 31 44 40 1 2 (1) 7 4 10 3 2 66 70 74 6 31 44 40 1 2 (1) [Source: Data on file. Bari Academy slide deck/slide 29] Abbreviations: BARI=baricitinib; cDMARD=conventional DMARD; DMARD=disease- modifying antirheumatic drugs; ICH=international conference on harmonization; IR=inadequate response; MACE = major adverse cardiovascular event; MTX=methotrexate; NMSC=nonmelanoma skin cancer; PBO=placebo; RA=rheumatoid arthritis; SAE=serious adverse events; TEAE=treatment-emergent adverse events; TNFi=tumor necrosis factor inhibitors a Participants taking background MTX therapy throughout the study. b Background csDMARD required unless documented intolerance or contraindication [n=48 (7%)]. c Participants taking background cDMARD therapy throughout the study. d SAEs reported using conventional ICH definitions. 1. Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517, 2. Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662; 3. Dougados M et al., Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95, 4. Genovese MC et al. , N Engl J Med. 2016, 374(13):1243-52

Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc SCHWERE INFEKTIONEN Abnahme mit der Dauer der Exposition >5200 patient yearsb,c Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc 2.9 overall incidence rate/100PYE 0-24 Weeks 24-48 Weeks 48-72 Weeks 72-96 Weeks >96 Weeks 3492 54 1522 3097 42 1268 2532 33 1027 1888 10 695 1125 11 621 [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 312, RA-BEYOND] Abbreviations: CI=Confidence interval; PYE=patient years Key Points The incidence of serious infections was low and decreased over time Incidence was comparable across treatment arms Nonserious infections An increase in overall (but not serious) infections was observed with baricitinib compared with placebo during the clinical program, with the large majority being mild or moderate in severity. The overall rate of infections remained stable during the long-term exposure period. Infections of the upper respiratory tract (URTIs) accounted for much of this imbalance. In the 16-week placebo-controlled portion of the program, the rates of URTI were 14.7% with baricitinib 4 mg and 11.7% with placebo. The rates of URTI for baricitinib t 4 mg did not exceed those observed for the active comparators Similar rates of URTI were reported for the 4 mg and 2 mg baricitinib doses in the long-term comparisons. Reference: Data on file, Eli Lily and Company = 100 PYE = 100 patients with events a Increase in overall, but not serious infections was observed with baricitinib vs placebo (mostly mild/moderate). Overall rate remained stable over the long-term b Exact number = 5133 patient years. c Data from pooled-integrated and individual studies that had an efficacy endpoint. P values not available. Data as of Jan. 1, 2016 including post-Rx follow-up where available. Data on file. Eli Lilly and Company

Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc HERPES ZOSTER Abnahme mit der Dauer der Exposition >5200 patient yearsb,c Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc 3.3 overall incidence rate/100PYE 0-24 Weeks 24-48 Weeks 48-72 Weeks 72-96 Weeks >96 Weeks 3492 59 1524 3085 46 1274 2543 37 1030 1881 13 691 1123 15 623 [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 313, RA-BEYOND] Abbreviations: CI=Confidence interval; PYE=patient years Key Points The incidence of serious infections was low, and decreased over time Incidence was comparable across treatment arms Reference: Data on file, Eli Lily and Company = 100 PYE = 100 patients with events a Exact number: 5141 PYE b Data from pooled-integrated and individual studies that had an efficacy endpoint. P values not available. Data as of Jan. 1, 2016 including post-Rx follow-up where available Data on file. Eli Lilly and Company

Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc MALIGNITÄTEN OHNE NMSC Kein Anstieg mit der Dauer der Exposition >5200 patient yearsa,b Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc 0.7 overall incidence rate/100PYE 0-24 Weeks 24-48 Weeks 48-72 Weeks 72-96 Weeks >96 Weeks 3492 7 1531 3114 10 1289 2583 12 1052 1940 5 716 1167 4 645 [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 322, RA-BEYOND] Abbreviations: CI=Confidence interval; NMSC=nonmelanoma skin cancer; PYE=patient years Key Points The incidence of malignancies was low, and did not increase over time Incidence was comparable across treatment arms Reference: Data on file, Eli Lily and Company = 100 PYE = 100 patients with events a Exact number: 5233 PYE b Data from pooled-integrated and individual studies that had an efficacy endpoint. P values not available. Data as of Jan. 1, 2016 including post-Rx follow-up where available Data on file. Eli Lilly and Company

Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc SCHWERE KARDIALE KOMPLIKATIONEN Kein Anstieg mit der Dauer der Exposition >4500 patient yearsa,b Incidence Rate (95% CI) per 100 PYEc 0.65 overall incidence rate/100PYE 0-24 Weeks 24-48 Weeks 48-72 Weeks 72-96 Weeks >96 Weeks 2973 6 1326 2741 5 1168 2358 968 1838 4 680 1099 418 [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 329, RA-BEYOND] Abbreviations: CI=Confidence interval; MACE = major adverse cardiovascular event; PYE=patient years Key Points The incidence of MACE was low and did not increase over time Incidence was comparable across treatment arm Reference: Data on file, Eli Lily and Company = 100 PYE = 100 patients with events a Exact number: 4560 PYE b Data from pooled-integrated and individual studies that had an efficacy endpoint. P values not available. Data as of Jan. 1, 2016 including post-Rx follow-up where available. MACE = Major Adverse Coronoary Events Data on file. Eli Lilly and Company

CTCAE Grade ≥3a VERÄNDERUNGEN VON LABORWERTEN Wochen 0-24 (DMARD Native) 1 (MTX-IR) 2 (cDMARD-IR) 3 (TNFi-IR) 4 CTCAE grade, % Low hemoglobin count Grade 3: ≥6.5 to <8.0 g/dL Low neutrophil count Grade 4: <1000 cells/mm3 Low lymphocyte count Grade 3: ≥200 to <500 cells/mm3 Elevated ALT Grade 3: >5X ULN and ≤20X ULN Elevated creatinine Grade 3: >3X ULN and ≤6X ULN MTX N=210 Bari 4 mg + MTX N=215 Bari 4 mg Mono N=159 PBOb,c N=488 ADAc N=330 Bari 4 mgc N=487 PBOb,c N=228 Bari 2 mgc N=229 Bari 4 mgc N=227 PBO N=176 Bari 2 mg N=174 Bari 4 mg N=177 1 (0.5) 3 (1.5) 2 (0.9) 1 (0.6) 2 (1.0) 3 (1.4) 1 (0.5) 3 (1.5) 2 (0.9) 1 (0.6) 2 (1.0) 3 (1.4) 1 (0.2) 1 (0.3) 2 (0.4) 9 (1.8) 4 (0.8) 5 (1.0) 3 (0.9) 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.3) 2 (0.4) 9 (1.8) 4 (0.8) 5 (1.0) 3 (0.9) 3 (0.6) 1 (0.4) 2 (0.9) 3 (1.3) 1 (0.4) 2 (0.9) 3 (1.3) 1 (0.6) 1 (0.6) [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 287, RA-BEGIN] [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 142, RA-BEAM] [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 196, RA-BUILD] [Source: Data on file. Australian Ad Board slide deck/slide 82, RA-BEACON] Abbreviations: ALT=alanine transaminase; BARI=baricitinib; cDMARD=conventional DMARD; DMARD=disease-modifying antirheumatic drugs; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; MTX=methotrexate; PBO=placebo; RA=rheumatoid arthritis; TNFi=tumor necrosis factor inhibitor Reference: Data on file, Eli Lily and Company a Data in table are n (%) patients, and indicate the worst CTCAE grade in patients who experienced a treatment-emergent increase in grade at any time during the treatment period, up to the time of rescue. No patient discontinued study drug because of anemia. N = number of patients in the analysis. b Non-rescued PBO patients were switched to bari 4 mg QD at Week 24. c All patients on background MTX. 1. Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517, 2. Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662; 3. Dougados M et al., Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95, 4. Genovese MC et al. , N Engl J Med. 2016, 374(13):1243-52

LDL/HDL Verhältnis bleibt unverändert ANSTIEG VON LDL- UND HDL-CHOLESTERIN LDL/HDL Verhältnis bleibt unverändert LDL (mg/dL) Baricitinib 4 mgb Placeboa,b Adalimumabb 12 24 52 *** P-values vs. Placebo *** p≤ 0,001 ** p≤ 0,01 * p≤ 0,05 HDL (mg/dL) Baricitinib 4 mgb Placeboa,b Adalimumabb 12 24 52 *** LDL/HDL ratio (mean) Placebo (n=487) Bari (n=484) ADA (n=330) Baseline 2.09 2.03 Week 12 2.04 2.06 Week 24 2.07 2.05 Week 52 - 2.12 Bari-00063194 Clinicaltrials.gov #: NCT01710358 [Source: from Bari-00058985, Slides # 21] Abbreviations: ADA=adalimumab; Bari=baricitinib; HDL=high-density lipoprotein; IR=inadequate response; LDL=low-density lipoprotein; LS=least squares; RA=rheumatoid arthritis Reference: Taylor PC, et al. Presented at ACR 2015; San Francisco, CA, November 6-11, 2015. a Non-rescued PBO patients were switched to bari 4 mg QD at Week 24; b All patients on background MTX Taylor PC et al. Presented at ACR 2015; San Francisco, CA

PHASE III STUDIENPROGRAMM1-4 Schlussfolgerungen Baricitinib 4 mg p.o. 1x täglich zeigte über das gesamte Behandlungsspektrum des Studienprogrammes im Vergleich zur jeweiligen Kontrollmedikation: eine signifikante Besserung der Symptomatik und der körperlichen Funktionsfähigkeit eine geringere radiographische Progressiona eine Verbesserung der von den Patienten beurteilten Endpunkte. W 52 DEBAR00188 ClinicalTrials.gov-Nummer: NCT01721044 [Datenquellen: RA-BEGIN (Fleischmann), Bari-58987: Folie Nr. 20; RA-BEAM (Taylor), Bari-58985: Folie Nr. 22; RA-BUILD (Dougados), Bari-57197: Folie Nr. 25; RA-BEACON (Genovese), Bari-57198: Folie Nr. 24] Abkürzungen: csDMARD: chemisch synthetisiertes DMARD; DMARD: antirheumatisches Basistherapeutikum (disease modifying anti-rheumatic drug); MTX: Methotrexat; RA: rheumatoide Arthritis. Literatur: Fleischmann R, Takeuchi T, Schlichting D et al. Baricitinib, methotrexate, or baricitinib plus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis who had received limited or no treatment with disease-modifying antirheumatic drugs. Vorgestellt auf der ACR-Jahrestagung 2015, San Francisco, USA, 6.–11. November 2015. Taylor PC, Keystone E, van der Heijde D et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in patients with active rheumatoid arthritis (ra) and an inadequate response to background methotrexate therapy. Vorgestellt auf der ACR-Jahrestagung 2015, San Francisco, USA, 6.–11. November 2015. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC et al. Barictinib, an oral Janus kinase (JAK)1/JAK2 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response to csDMARD therapy. Vorgestellt auf dem 16. jährlichen EULAR-Kongress 2015, Rom, Italien, 10.–13. Juni 2015. Genovese M, Kremer J Zamani O et al. Baricitinib, an Oral Janus kinase (JAK)1/JAK2 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to TNF inhibitors. Vorgestellt auf dem 16. jährlichen EULAR-Kongress 2015, Rom, Italien, 10.–13. Juni 2015. Ein Nutzen war bereits in der ersten Woche nach Behandlungs-beginn feststellbar und blieb bis Woche 52 erhalten. Das Verträglichkeitsprofil von Baricitinib war in allen Phase-II- und Phase-III-Studien konsistent. a Im Rahmen der RA-BEACON-Studie wurde die radiographische Progression nicht gemessen. 1. Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517, 2. Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662; 3. Dougados M et al., Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95, 4. Genovese MC et al. , N Engl J Med. 2016, 374(13):1243-52

Hinweise zur Therapie (1/3) THERAPIE MIT OLUMIANT Hinweise zur Therapie (1/3) Olumiant ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Olumiant kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden. Empfohlene Dosis beträgt 4mg einmal täglich. 2mg bei Patienten: >75 Jahre, mit chronischen/ wiederkehrenden Infektionen in der Anamnese, nach Erlangen anhaltender Kontrolle über die Krankheits-aktivität mit 4mg, in Kombination mit Probenecid und bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60ml/min. ANWENDUNGS- GEBIET Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6). GEGENANZEIGEN DEBAR00188 Fachinformation Olumiant®, Stand Juli 2017

Hinweise zur Therapie (2/3) THERAPIE MIT OLUMIANT Hinweise zur Therapie (2/3) Screening auf Tuberkulose Screening auf Virushepatitis Überprüfung der Nierenfunktion Labor: absolute Neutrophilenzahl (ANC) absolute Lymphozytenzahl (ALC) Hämoglobin (Hb) Lebertransaminasen (ALT/AST) VOR THERAPIE- BEGINN1 12 Wochen nach Beginn der Therapie: Überprüfung der Lipidparameter Im Rahmen der Routineuntersuchung: ANC, ALC, Hb, ALT/AST WÄHREND DER THERAPIE1 DEBAR00188 1 Fachinformation Olumiant®, Stand Juli 2017

Hinweise zur Therapie (3/3) THERAPIE MIT OLUMIANT Hinweise zur Therapie (3/3) Lebendimpfungen während oder unmittelbar vor Therapie nicht empfohlen Hinweise auf Infektionen vor Therapiebeginn? Vorhandene Risikofaktoren für venöse Thromboembolien? Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode während und bis eine Woche nach der Behandlung. Sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden WEITER ZU BEACHTEN1 Die Therapie darf nicht eingeleitet werden oder sollte vorübergehend unterbrochen werden wenn:1 Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109 Zellen/l Absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0,5 x 109 Zellen/l Hämoglobin (Hb) < 8 g/dl Schwere Leberfunktionsstörung/ Vermutung einer arzneimittel- bedingten Leberschädigung Kreatinin-Clearance < 30ml/min ACHTUNG!1 DEBAR00188 1 Fachinformation Olumiant®, Stand Juli 2017

Nebenwirkungen vs Placebo THERAPIE MIT OLUMIANT Nebenwirkungen vs Placebo EREIGNISSE Placebo + csDMARD n = 1.070 4mg Olumiant + csDMARD n = 997 Hypercholesterinämie (erhöhte LDL-Cholesterinwerte ≥ 3,36 mmol/l bzw. 130 mg/dl) 10,3 % 33,6 % Infektionen der oberen Atemwege 11,7 % 14,7 % Übelkeit 1,6 % 2,8 % Thrombozytose > 600 x 1009 Zellen/l 1,1 % 2,0 % Herpes simplex 0,7 % 1,8 % Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 3 x oberer Normalwert 1,0 % 1,4 % Herpes zoster 0,4 % Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (ALT) ≥ 3 x oberer Normalwert 0,8 % Erhöhte Kreatinphosphokinase > 5 x oberer Normalwert 0,3 % Hypertriglyzeridämie (erhöhte Triglyzeridwerte ≥ 5,65 mmol/l bzw. 495 mg/dl 0,5 % Neutropenie < 1 x 109 Zellen/l 0 % Gepoolte 16-Wochen Daten aus 6 randomisierten, placebokontollierten Studien 1 Fachinformation Olumiant®, Stand Juli 2017

DMARD-Nomenklatur Disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) RA MANAGEMENT MIT SYNTHETISCHEN UND BIOLOGISCHEN DMARD Disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) Synthetic DMARD (sDMARD) Conventional Synthetic DMARDs= csDMARD Targeted tsDMARD MTX, SSZ, LEF Tofacitinib, Baricitinib Biological DMARD (bDMARD) Biological Originator DMARDs= boDMARD Biosimilar bsDMARD Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab,Etanercept Abatacept, Rituximab, Tocilizumab Infliximab, Etanercept, Modified from Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5.

Combine with short-term glucocorticoids EULAR Empfehlungen Update 2016 RA MANAGEMENT MIT SYNTHETISCHEN UND BIOLOGISCHEN DMARDS Phase I No MTX contraindication Clinical diagnosis of RA MTX contraindication Start MTX + Combine with short-term glucocorticoids Start leflunomide or sulfasalazine [Source: Smolen J and Landewé R. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis 2016 update.http://eular.org/myUploadData/files/EULAR%20RA%20Management%20recommendations%202016%20update%20June%202016-c_2.pdf/page 16] Abbreviations bDMARD=biologic disease-modifying antirheumatic drug; csDMARD=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; tsDMARD=targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug; EULAR=European League Against Rheumatism; MTX=methotrexate; RA=rheumatoid arthritis. a2010 ACR-EULAR classification criteria can support early diagnosis. bThe treatment target is clinical remission according to ACR-EULAR definition or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity; the target should be reached after 6 months, but therapy should be adapted or changed if no sufficient improvement is seen after 3 months. cMTX should be part of the first treatment strategy; while combination therapy of csDMARDs is not preferred by the Task Force, starling with MTX does not exclude its use in combination with other csDMARDs. dTNF-inhibtors (adalimumab, certofizumab, etanercept, gofimumab, infliximab or respective well studied and EMM/FDA approved biosirnilars), abatacept, IL-6-inhibitors, or rituximab (under certain conditions); in patients who cannot use csDMARDs as comedication, IL6-inhtblfors and tsDMARDs have some advantages. eCurrent practice would be to start with a bDMARD (in combination with MTX or another csDMARD) because of the long-term experience compared with tsDMARDs (JAK-inhibitors). JAK inhibitors are not yet approved in Europe (except Switzerland). fThe most frequently used combination comprises MTX, sulfasalazine and hydroxychloroquine. gEfficacy and safety of bDMARDs after JAK-inhibitor failure is unknown. Also, efficacy and safety of an IL-6 pathway inhibitor after another one has failed is currently unknown. hEfficacy and safety of a JAK-inhibitor after insufficient response to a previous JAK-inhibitor is unknown. Reference Smolen J and Landewé R. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis 2016 update. http://eular.org/myUploadData/files/EULAR%20RA%20Management%20recommendations%202016%20update%20June%202016-c_2.pdf. Last accessed: June 21, 2016. No = go to Phase II Yes = continue Achieve improvement at 3 months and target at 6 months Treatment Algorithm based on the 2016 EULAR recommendations on rheumatoid arthritis management. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977

Strength of recommendation: A*, D § EULAR Empfehlungen Update 2016 RA MANAGEMENT MIT SYNTHETISCHEN UND BIOLOGISCHEN DMARDS RECOMMENDATIONS If the treatment target is not achieved with the first csDMARD strategy, when poor prognostic factors are present, addition of a bDMARD*1,2 or a tsDMARD*3 should be considered; current practice would be to start a bDMARD§. Strength of recommendation: A*, D § Level of Evidence: 1b*, 5 § 1 TNF-inhibitors: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumb, infliximab boDMARDs or the respective EMA-approved/FDA-approved biosimilars. 2 Abatacept, rituximab (as first bDMARD under special circumstances—see text), or tocilizumab or respective EMA-approved/FDA-approved biosimilars, as well as other IL-6 pathway inhibitors, sarilumab and/or sirukumab, once approved. 3 Jak-inhibitors (where approved). 2016 EULAR recommendations on rheumatoid arthritis management. Smolen JS, et al Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977

EULAR Empfehlungen Update 2016 RA MANAGEMENT MIT SYNTHETISCHEN UND BIOLOGISCHEN DMARDS Phase II Prognostically unfavorable factors* PRESENT Failure for lack of efficacy and/or toxicity in Phase I Prognostically unfavorable factors* ABSENT * such as RF/ACPA, esp. at high levels with very high disease activity; early joint damage Add a bDMARD (current practice) or a JAK inhibitor Achieve improvement at 3 months and target at 6 months Change to or add second csDMARD leflunomide, sulfasalazine, MTX (alone or in combination, ideally with addition of glucocorticoids) No [Source: Smolen J and Landewé R. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis 2016 update.http://eular.org/myUploadData/files/EULAR%20RA%20Management%20recommendations%202016%20update%20June%202016-c_2.pdf/page 17] Abbreviation ACPA=anticitrullinated protein antibody; bDMARD=biologic disease-modifying antirheumatic drug; csDMARD=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; tsDMARD=targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug; EULAR=European League Against Rheumatism; MTX=methotrexate; RA=rheumatoid arthritis; RF=rheumatoid factor; TNF=tumor necrosis factor. a2010 ACR-EULAR classification criteria can support early diagnosis. bThe treatment target is clinical remission according to ACR-EULAR definition or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity; the target should be reached after 6 months, but therapy should be adapted or changed if no sufficient improvement is seen after 3 months. cMTX should be part of the first treatment strategy; while combination therapy of csDMARDs is not preferred by the Task Force, starling with MTX does not exclude its use in combination with other csDMARDs. dTNF-inhibtors (adalimumab, certofizumab, etanercept, gofimumab, infliximab or respective well studied and EMM/FDA approved biosirnilars), abatacept, IL-6-inhibitors, or rituximab (under certain conditions); in patients who cannot use csDMARDs as comedication, IL6-inhtblfors and tsDMARDs have some advantages. eCurrent practice would be to start with a bDMARD (in combination with MTX or another csDMARD) because of the long-term experience compared with tsDMARDs (JAK-inhibitors). JAK inhibitors are not yet approved in Europe (except Switzerland). fThe most frequently used combination comprises MTX, sulfasalazine and hydroxychloroquine. gEfficacy and safety of bDMARDs after JAK-inhibitor failure is unknown. Also, efficacy and safety of an IL-6 pathway inhibitor after another one has failed is currently unknown. hEfficacy and safety of a JAK-inhibitor after insufficient response to a previous JAK-inhibitor is unknown. Reference Smolen J and Landewé R. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis 2016 update. http://eular.org/myUploadData/files/EULAR%20RA%20Management%20recommendations%202016%20update%20June%202016-c_2.pdf. Last accessed: June 21, 2016. No = go to Phase III Yes = continue Achieve improvement at 3 months and target at 6 months Treatment Algorithm based on the 2016 EULAR recommendations on rheumatoid arthritis management. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977

Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX ACR70 ANSPRECHRATEN AUF UNTERSCHIEDLICHE DMARDS Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX Abatacept Golimumab Tocilizumab Rituximab Methotrexate monotherapy Methotrexate monotherapy Abatacept (~10 mg/kg) + methotrexate Tocilizumab (8 mg/kg) + methotrexate Golimumab (50 mg) + methotrexate Rituximab (1000 mg) + methotrexate AGREE AIM ATTAIN GO-BEFORE GO FOR- WARD GO-AFTER FUNCTION OPTION RADIATE IMAGE DANCER REFLEX Tofacitinib Baricitinib Methotrexate monotherapy Tofacitinib (5 mg/kg twice a day) Baricitinib (4 mg/day) ACR70 = surrogate for achieving low disease activity ACR70 responders (%) Oral-START Oral- STAN-DARD Oral-STEP RA-BEGIN RA- BUILD RA-BEACON Smolen JS, Aletaha D & McInnes I. Lancet 2016; 388:2023-2038  

9/13/2018 RA MANAGEMENT EULAR EMPFEHLUNGEN UPDATE 2016 ”The data suggest that baricitinib may be more efficacious than a TNF-inhibitor.” 1 PATIENTEN (%) Woche 12 Woche 24 Woche 52 *** + ++ vs. Placebo *** p≤ 0,001 ** p≤ 0,01 * p≤ 0,05 vs. Adalimumab ++ p≤ 0,01 + p≤ 0,05 Data vision number: Bari00058985 Abbreviations: ACR20 = American College of Rheumatology 20% improvement criteria; ACR50 = American College of Rheumatology 50% improvement criteria; ACR70 = American College of Rheumatology 70% improvement criteria; csDMARDs, IR, inadequate responder; MTX, methotrexate; NRI, non-responder imputation; RA, rheumatoid arthritis Placebo (N=488) Adalimumab (N=330) Baricitinib 4 mg (N=487) Primary endpoint = ACR20 for baricitinib 4 mg vs. placebo at Week 12.All patients received MTX background therapy. Patients who were rescued or permanently discontinued were imputed thereafter as non-responders. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977 Taylor PC et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):652-662

Strength of recommendation: A * #, Level of Evidence: 1a*, 1b # EULAR Empfehlungen Update 2016 RA MANAGEMENT MIT SYNTHETISCHEN UND BIOLOGISCHEN DMARDS RECOMMENDATIONS bDMARDs*1,2 and tsDMARDs#3 should be combined with a csDMARD; in patients who cannot use csDMARDs as comedication, IL-6 pathway inhibitors and tsDMARDs may have some advantages compared with other bDMARDs. Strength of recommendation: A * #, Level of Evidence: 1a*, 1b # 1 TNF-inhibitors: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumb, infliximab boDMARDs or the respective EMA-approved/FDA-approved biosimilars. 2 Abatacept, rituximab (as first bDMARD under special circumstances—see text), or tocilizumab or respective EMA-approved/FDA-approved biosimilars, as well as other IL-6 pathway inhibitors, sarilumab and/or sirukumab, once approved. 3 Jak-inhibitors (where approved). 2016 EULAR recommendations on rheumatoid arthritis management. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977

EULAR Empfehlungen Update 2016 RA MANAGEMENT MIT SYNTHETISCHEN UND BIOLOGISCHEN DMARDS Phase III Failure for lack of efficacy and/or toxicity in Phase II Yes = continue Change the bDMARD: Replace any first bDMARD with any other bDMARD (abatacept or IL-6 inhibitor or rituximab or second TNF-inhibitor) or use a JAK inhibitor Achieve improvement at 3 months and target at 6 months [Source: Smolen J and Landewé R. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis 2016 update.http://eular.org/myUploadData/files/EULAR%20RA%20Management%20recommendations%202016%20update%20June%202016-c_2.pdf/page 18] Abbreviations bDMARD=biologic disease-modifying antirheumatic drug; csDMARD=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; tsDMARD=targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug; EULAR=European League Against Rheumatism; RA=rheumatoid arthritis; TNF=tumor necrosis factor. a2010 ACR-EULAR classification criteria can support early diagnosis. bThe treatment target is clinical remission according to ACR-EULAR definition or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity; the target should be reached after 6 months, but therapy should be adapted or changed if no sufficient improvement is seen after 3 months. cMTX should be part of the first treatment strategy; while combination therapy of csDMARDs is not preferred by the Task Force, starling with MTX does not exclude its use in combination with other csDMARDs. dTNF-inhibtors (adalimumab, certofizumab, etanercept, gofimumab, infliximab or respective well studied and EMM/FDA approved biosirnilars), abatacept, IL-6-inhibitors, or rituximab (under certain conditions); in patients who cannot use csDMARDs as comedication, IL6-inhtblfors and tsDMARDs have some advantages. eCurrent practice would be to start with a bDMARD (in combination with MTX or another csDMARD) because of the long-term experience compared with tsDMARDs (JAK-inhibitors). JAK inhibitors are not yet approved in Europe (except Switzerland). fThe most frequently used combination comprises MTX, sulfasalazine and hydroxychloroquine. gEfficacy and safety of bDMARDs after JAK-inhibitor failure is unknown. Also, efficacy and safety of an IL-6 pathway inhibitor after another one has failed is currently unknown. hEfficacy and safety of a JAK-inhibitor after insufficient response to a previous JAK-inhibitor is unknown. Reference Smolen J and Landewé R. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis 2016 update. http://eular.org/myUploadData/files/EULAR%20RA%20Management%20recommendations%202016%20update%20June%202016-c_2.pdf. Last accessed: June 21, 2016. No other bDMARD or tsDMARD Treatment Algorithm based on the 2016 EULAR recommendations on rheumatoid arthritis management. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977

Strength of recommendation: A*, D§ EULAR Empfehlungen Update 2016 RA MANAGEMENT MIT SYNTHETISCHEN UND BIOLOGISCHEN DMARDS RECOMMENDATIONS If a bDMARD* 1,2 or tsDMARD§ 3 has failed, treatment with another bDMARD or a tsDMARD should be considered; if one TNF-inhibitor therapy has failed, patients may receive another TNF-inhibitor or an agent with another mode of action. Strength of recommendation: A*, D§ Level of Evidence: 1b*, 5 § 1 TNF-inhibitors: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumb, infliximab boDMARDs or the respective EMA-approved/FDA-approved biosimilars. 2 Abatacept, rituximab (as first bDMARD under special circumstances—see text), or tocilizumab or respective EMA-approved/FDA-approved biosimilars, as well as other IL-6 pathway inhibitors, sarilumab and/or sirukumab, once approved. 3 Jak-inhibitors (where approved). 2016 EULAR recommendations on rheumatoid arthritis management. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977

Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf TNF-𝜶-Blocker ACR70 ANSPRECHRATEN AUF UNTERSCHIEDLICHE DMARDS Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf TNF-𝜶-Blocker Abatacept Golimumab Tocilizumab Rituximab Methotrexate monotherapy Methotrexate monotherapy Abatacept (~10 mg/kg) + methotrexate Tocilizumab (8 mg/kg) + methotrexate Golimumab (50 mg) + methotrexate Rituximab (1000 mg) + methotrexate AGREE AIM ATTAIN GO-BEFORE GO FOR- WARD GO-AFTER FUNCTION OPTION RADIATE IMAGE DANCER REFLEX Tofacitinib Baricitinib Methotrexate monotherapy Tofacitinib (5 mg/kg twice a day) Baricitinib (4 mg/day) ACR70 = surrogate for achieving low disease activity ACR70 responders (%) Oral-START Oral- STAN-DARD Oral-STEP RA-BEGIN RA- BUILD RA-BEACON Smolen JS, Aletaha D & McInnes I. Lancet 2016; 388:2023-2038  

Referenzen Bonilla-Hernan MG et al. Rheumatology 2011;50:1542-50 Chizzolini C et al. Arthritis Res Ther 2009;11:246. doi: 10.1186/ar2767 Clark et al., J Med Chem 2014; 57:5023–38 Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2017;76(1):88-95 Fachinformation Olumiant®, Stand Juli 2017 Fleischmann R et al; Arthritis Rheumatol. 2017 Mar;69(3):506-517 Fridman et al., J Immunol 2010; 184:5298–5307 Genovese MC, et al. N Engl J Med 2016;374:1243-52 Hirahara et al. Immunology 2016;43:89–97 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01885078 Koenders & van den Berg 2015, Vol. 36 (4) 189-195 McInnes IB, Liew FY. Nat Clin Pract Rheumatol 2005;1:31-9 Norman P. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:1067-77 O’Shea JJ et al. Annu Rev Med 2015;66:311-28 O'Shea JJ and Plenge R. Immunity 2012;36(4):542-50 Perugini M et al. Blood 2010; 115(16):3346-3353 Schwartz D et al. Nat Rev Rheumatol 2016;12:25-36 Shi JG et al. J Clin Pharmacol 2014;54:1354-61 Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977 Smolen JS, Aletaha D & McInnes I. Lancet 2016; 388:2023-2038   Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5 Smolen JS. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-88 Taylor PC et al. N Engl J Med 2017:376(7):652-662 van Rompaey et al., J Immunol 2013; 191:3568–77 Voss et al., Arthritis Rheum 2013; 65 Suppl 10:2374 Winthrop KL. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):234-243

Olumiant® Kurzfachinformation   Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. der Fachinformation. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Olumiant 4 (2) mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 4 (2) mg Baricitinib. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1 der Fachinformation. 4.1 Anwendungsgebiete Olumiant ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Olumiant kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6 der Fachinformation). 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Mannitol (Ph.Eur.) Filmüberzug Eisen(III)-oxid (E172), Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Macrogol, Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E171) 7. INHABER DER ZULASSUNG Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande NR, Apothekenpflichtig Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand: Februar 2017 PP-BA-AT-0027 September 2017