Mortalitäts-Studien bei Herzinsuffizienz Placebo kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz NYHA-Stadium II-IV: US-Studienprogramm CIBIS-II MERIT-HF COPERNICUS Von der Kontraindikation zur Standardtherapie

Pharmacological Differences Within the Blocker Class Agents currently evaluated for heart failure Ancillary blockadeblockade blockade ISA effects* Ancillary blockadeblockade blockade ISA effects* Carvedilol Metoprolol Bisoprolol Bucindolol *anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative lack of 1 receptor upregulation

Die frühen Herzinsuffizienz Studien NYHA-Stadium II-III n US-Carvedilol Studienprogramm inkl. MOCHA-Studie 1996 n CIBIS-II 1999 (Bisoprolol) n MERIT-HF 1999 (Metoprolol)

Carvedilol Placebo Überleben Tage Risiko Reduktion=65% p<0.001 Packer et al (1996) CIBIS-II Investigators (1999) Bisoprolol Placebo Tage) p< Überleben Risiko Reduktion=34% The MERIT-HF Study Group (1999) Monate Mortalität (%) Placebo Metoprolol CR/XL p= Risiko Reduktion=34% US Carvedilol Programme ß-Blockade bei Herzinsuffizienz Senkung der Gesamtmortalität CIBIS-II MERIT-HF

Carvedilol Dosis-Wirkungsstudie (MOCHA) Wirkung auf Mortalität und Morbidität Placebo (n=84); Carvedilol (n=261) Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±digoxin; Follow-up 6 Monate; Mortalität war kein definierter Endpunkt * p=0.07 vs Placebo ** p<0.05 vs Placebo Mittlere Anzahl/Patient Kardiovaskuläre Hospitalisierung p=0.01 Placebo Mortalität (%) Mortalität p<0.001 ** * Bristow et al (1996) Carvedilol (mg bid) Placebo

Carvedilol (mg bid) (n=261) Placebo (n=84) LVEF (EF units) MOCHA p<0.001 Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±Digoxin; Follow-up 6 Monate; Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment *p=0.05 vs Placebo Wirkung von Carvedilol auf LVEF Bristow et al (1996)

MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Veränderung der LVEF bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664

MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664

CIBIS Investigators and Committees (1994) CIBIS-II Investigators and Committees (1999) Waagstein et al (1993) MERIT-HF Study Group (1999) Zieldosis und erreichte Dosis in den wichtigsten –Blockerstudien bei HI Zieldosis Erreichte (mg) Dosis (mg) CIBIS5 3.8 CIBIS-II MDC 100– MERIT-HF US Carv.-Studien 50– ANZ Studie50 41 Bisoprolol Metoprolol Carvedilol

Verträglichkeit der -Blockade in klinischen Studien Carvedilol (COPERNICUS) % Bisoprolol (CIBIS II) Metoprolol (MERIT-HF) Carvedilol (US Carvedilol) % der Patienten welche die Zieldosis erreichten:

Effekt der Blockade auf Gesamtmortalität je nach Geschlecht und Diabetes-Status Kein Diabetes Diabetes Relatives Risiko und 95% Konfidenzintervalle MERIT-HFUS Carvedilol trials* Frauen Männer *Not a planned endpoint

ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluß auf Mortalität : n.s.

ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluss auf die Hospitalisierungsrate:

Reduktion der Hospitalisierungen pro Patient als Maß für Kosteneffektivität MERIT-HF: calculated from Hjalmarson, JAMA 2000 US carvedilol: Vera et al Value in Health, abstract submitted

Betablocker Metaanalyse bei Herzinsuffizienz Stärkere Verbesserung der Herzleistung durch Carvedilol Veränderung der LV-Auswurffraktion als Marker für die Herzfunktion unter der Therapie mit Dilatrend (Carvedilol) bzw. Metoprolol. Daten aus einer Metaanalyse von 4 direkten Vergleichsstudien bzw. 15 Placebo-kontrollierten Studien (Veränderung gegen Placebo) zwischen Carvedilol und Metoprolol P=0,0002 P=0,009 Nach M. Packer, Am Heart J 2001; 141:

COPERNICUS Carvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial M. Packer 2001

nUntersuchung der Wirkung von Carvedilol bzw. Placebo zusätzlich zur Standardtherapie auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz nErste randomisierte, Placebo-kontrollierte, Multicenter- Studie bei Patienten mit schwerer ischaemischer oder nicht- ischaemischer Kardiomyopathie (NYHA IV) Ziele und Design COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

2.289 Patienten wurden 1:1 randomisiert: Carvedilol Placebo initiale Dosis mg 2 x tgl.; Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen bis zur Zieldosis von 25 mg 2 x tgl bzw. bis zur höchsten verträglichen Dosis Randomisierung COPERNICUS Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

Gesamt mortalität 18.5% 11.4% (0.52, 0.81) Hazard Log-rank Placebo Carvedilolratio nominal p-value Primärer Endpunkt COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

0 0 % Überlebende Monate p= % Risiko Reduktion Carvedilol Placebo Gesamtmortaliät Packer, M. N Engl J Med 2001;344: COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Einfluß auf Mortalität:

Wochen nach Randomisierung % Patienten mit Ereignis 30 Placebo Carvedilol COPERNICUS: frühe Wirksamkeit Tod, Hospitalisierung oder Therapieabbruch während der ersten 8 Wochen mg 2 x tgl mg 2 x tgl mg 2 x tgl. 25 mg 2 x tgl. nach H. Krum et al. JAMA 2003;289:

TrialnHazard Ratio (95% CI) MERIT-HF 3, ( ) US Carvedilol Prog1, ( ) CIBIS II 2, ( ) BEST2, ( ) COPERNICUS2, ( ) Senkung der Mortalität in -Blocker-Studien bei Herzinsuffizienz Packer et al. NEJM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999 BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NEJM Mild to Moderate Severe

Hazard Ratio Niedrige Dosis Mittlere Dosis Gesamtmortalität Mortalität oder HI Hospitalisierung Mortalität oder kardiovask. Hospitalisierung Mortalität oder alle Hospitalisierungen Hohe Dosis COPERNICUS Risikoreduktion eines klinischen Ereignisses durch Carvedilol, in Relation zur ACEI-Dosis RisikoreduktionRisikoerhöhung

Alle PatientenHochrisiko Subgruppe % Patienten Placebo Carvedilol COPERNICUS: Woche 1 bis 8 Verschlechterung der Herzinsuffizienz als Nebenwirkung häufiger unter Placebo! nach H. Krum et al. JAMA 2003;289:

5.8% 41.6% 20.6% 20.4% 11.5% mm Hg (n = 132) mm Hg (n = 264) mm Hg (n = 468) > 125 mm Hg (n = 953) mm Hg (n = 472) COPERNICUS: systol. Blutdruckverteilung zu Studienbeginn

COPERNICUS: Therapieeinfluss auf Blutdruck Veränderung des systolischen BD nach Auftitration in Subgruppen nach Ausgangswert Placebo Carvedilol Veränderung SBD (mm Hg) mm Hg mm Hg mm Hg mm Hg > 125 mm Hg Rouleau JL et al. JACC 2002 Ausgangswert SBD

Therapieabbrüche COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz 100 % Therapieabbrüche Carvedilol Placebo Hochrisiko Subgruppe: Kürzliche oder wiederholte HI- Dekompensation, EF=20% Monate Carvedilol Placebo Alle Patienten Diff.: P=0.02 Monate Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

p=NS % Therapieabbrüche Metoprolol Placebo Monate MERIT-HF Herzinsuffizienz Patienten NYHA II-III Dauerhafte Therapieabbrüche Hjalmarson, A. JAMA 2000;283:

Therapieabbruchrate von Betablockern im Vergleich zur Placebogruppe in klinischen Prüfungen nach NYHA-Stadium COPERNICUS, N Engl J Med 2001;344:1651-8, US-Carvedilol, N Engl J Med 1996;334: ; MERIT-HF, JAMA 2000;283: ; CIBIS-II, Lancet 1999;353:9-13

COPERNICUS Reduktion der Hospitalisierungen / Spitalstage unter Carvedilol im Vergleich zu Placebo Packer, ACC weniger Hospitalisierungen weniger Spitalstage weniger Kosten

COPERNICUS Packer, ACC weniger Hospitalisierungen weniger Spitalstage weniger Kosten

Herzinsuffizienz Therapie: Effizienz im Vergleich NNT* - Number Neaded to Treat for one year to save one life *NNT= Wie viele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern? Nach Böhm, M. Therapiehandbuch Carvedilol, Thieme Verlag 2001, p114 NYHA IV NYHA II-III NYHA (II-) III

Zusammenfassung nCOPERNICUS zeigt, dass Carvedilol nicht nur - wie schon früher bewiesen - bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sicher und hochwirksam ist, sondern selbst bei schwerer Herzinsuffizienz nCOPERNICUS klärt nicht die Frage, ob konventionelle Betablocker bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sicher und effektiv sind nDie Verträglichkeit der Therapie mit Carvedilol war ausgezeichnet, in der Placebogruppe waren mehr schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche zu verzeichnen als unter Dilatrend

Schlussfolgerung n -Blocker haben eine zum Teil stark unterschiedliche Pharmakologie; Studienergebnisse mit einer Substanz können daher nicht auf alle anderen übertragen werden; Substanzen mit ISA sollten generell nicht verwendet werden. nCarvedilol, Metoprolol und Bisoprolol sind die einzigen Beta- Blocker, deren prognostischer Vorteil in randomisierten Studien nachgewiesen wurde nNur für Carvedilol liegen eigene Studienergebnisse auch für die beginnende (CAPRICORN) und die schwere Herzinsuffizienz (COPERNICUS) vor