Langzeittherapie des Herzinfarktes

Präsentation zum Thema: "Langzeittherapie des Herzinfarktes"—  Präsentation transkript:

1 Langzeittherapie des Herzinfarktes
Neubewertung der adrenergen Blockade

2 Herzinfarkt (AMI) AMI als wichtige (evtl. entscheidende) Stufe des kardiovaskulären (neurohumoralen) Kontinuums Trotz Reperfusion und anderer präventiver Maßnahmen ist die Sterblichkeit nach AMI nach wie vor hoch 30-Tage-Mortalität % 5-10 % Sterblichkeit während des ersten Jahres Im weiteren Verlauf ung. 5 % / Jahr

3 NEUROENDOKRINE AKTIVIERUNG IM POST-INFARKT GESCHEHEN
AKUT: Erhöhte Herzfrequenz Erhöhter peripherer Widerstand Zunehmend unökonomische Herzarbeit Arrhythmien Akutes Herzversagen LANGZEITEFFEKTE: Strukturelle Veränderungen (Remodelling) Hypertrophie, Dilatation, Nekrose, Apoptose, Fibrose... Funktionelle Beeinträchtigungen Veränderter Phänotyp - Syndrom Herzinsuffizienz

4 Herzinsuffizienz nach akutem MI
kumulative HF (%) 30 25 20 15 10 5 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage Jahre Zeitspanne Kannel et al (1979)

5 ß-Blocker bei akutem Myokardinfarkt Historisches
Die ß-Blocker-Studien wurden 1967 – 1993 publiziert - die meisten in den 80igern Keine konsequente Anwendung von Fibrinolyse ASS ACE-Hemmer Patienten mit Herzinsuffizienz wurden in der Regel ausgeschlossen Linksventrikelfunktion meist nicht bekannt Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

6 Metaanalyse der ß-Blocker-Studien
Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730 82 randomisierte Studien Patienten Short term/long term Atenolol, Labetalol, Metoprolol, Oxprenolol, Pindolol, Practolol, Propranolol, Timolol Beta-Blockers are effective in long term secondary prevention after myocardial infarction, but they are underused in such cases and lead to avoidable mortality and morbidity

7 Langzeittherapie mit ß-Blocker nach Myokardinfarkt
ges. Mortalität plötzl. Herztod Reinfarkte 0% -5% -10% -15% -20% -23% -25% -27% -30% -30% -35% Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

8 NNT* Fibrinolyse(+ASS) 48 ß-Blocker 84 Antikoagulation 126
ACE-Hemmer 43 ASS 306 Statin 188 Ca-Antagonist  *NNT = Wieviele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

9 Betablocker nach Herzinfarkt Long term trials - predictors of benefit
Initial intravenous dose no additional benefit (RR 0.87 ( )) no reason to delay treatment with a beta blocker (early initiation) Cardioselectivity trend towards reduced benefits (RR ( )) ISA (intrinsic sympathomimetic activity) trend towards reduced benefits (RR ( ))which approaches statistical significance BMJ 1999;318:1730-7

10 ß-Blocker in der Praxis
Nur 48% - 58% der Patienten ohne Kontraindikation erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Viskin S et al., JACC 1995; 25: 1327, Lamas GA et al., NEJM 1992; 327: 241 Nur 37% der Patienten > 65 Jahre erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Krumholz HM et al., JAMA 1998; 280: 623 Behandlung von Infarktpatienten bei Einweisung in ein Altersheim: nur 8% Betablocker 37% Kalziumantagonisten Aronow et al. J Am Geriatr Soc 1996

11 Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Studien-Protokol
Doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung des Effektes von Carvedilol bzw. Placebo auf das LV remodelling bei Patienten mit LV -Dysfunction nach akutem MI 49 Patienten mit LVEF  45%, 24 randomisiert auf Carvedilol (bis 2 x 25 mg / Tag) und 25 auf Placebo Beurteilung der LV-Masse and Dicke nach 3 Monaten sowie der kardiovaskulären Ereignisse Senior et al (1999)

12 CHAPS (Carvedilol Heart Attack Pilot Study) Überlebende ohne CV-Ereignisse: Behandlungsphase und follow-up Anteil Überlebende ohne CV-Ereignis 1.0 Ende der Carvedilol Medikation Carvedilol 0.9 Placebo 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 (days) p-values Cox: >0.05 Wilcoxon: >0.05 Log-rank: >0.05 Basu et al (1997)

13 Carvedilol verhindert Remodeling nach AMI
Wanddicke (mm) LV Masse (Gramm) 275 13 p=0.02 12 225 11 p=0.01 10 175 Sphericity index Infarktgröße(cm2) 1.9 15 p=0.02 11 1.6 1.3 7 7 days 90 days 7 days 90 days Carvedilol Placebo Senior et al (1999)

14 Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Ergebnisse
Signifikante Reduktion der Wanddicke gegenüber dem Infarktareal mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.01) Signifikante Reduktion der LV-Masse mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.02) Carvedilol verhinderte significant die Veränderung des Sphericitäts Index und das Ausmaß der abnormen Wandverdickung verglichen mit Placebo (p=0.02 bzw. p=0.002) Eine frühe Gabe von Carvedilol nach AMI vermindert signifikant das LV-Remodelling Senior et al (1999)

15 CArvedilol Post-infaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN
Henry J. Dargie On behalf of the investigators, committees and study coordinators

16 CAPRICORN Study Organisation
Steering Committee H Dargie (UK), W Colucci (US), JL Lopez-Sendon (Es), W Remme (NL), N Sharpe (NZ) Endpoint Committee J McMurray (UK) , L Kober (DK), J Sackner-Bernstein (US), J Soler-Soler(Es), F Zannad(F) DSMB D Julian (UK), B Massie (US), S Thompson (UK), L Wilhelmson (DK), I Ford (UK) CAPRICORN involved 163 investigators in 17 countries (Europe, Israel, North-America, Australia, New Zealand)

17 Rationale für CAPRICORN
Die meisten BB- Studien post Infarkt stammen aus keine Thrombolyse oder PTCA Einsatz von ASS viel geringer keine ACE-Hemmer Patienten mit Herzinsuffizienz wurden meist ausgeschlossen keine Bestimmung der LVEF Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

18 CAPRICORN Studienziel
Nachweis einer Mortalitätssenkung durch Carveilol zusätzlich zu einem ACE-Hemmer bei Patienten nach einem AMI durch seine positive Wirkung auf Struktur (Remodelling) und Funktion des Herzens; primäre Endpunkte: Gesamtmortalität und Kombination Mortalität /kardiovaskuläre Hospitalisierung Design: doppelblind, Placebo kontrolliert; >1.900 Patienten mit AMI in den letzten 21 Tagen und LVD(<40%) Studienende: 2000 / Publikation: Mitte 2001 Bedeutung: Bestätigung des besonderen Nutzens von Carvedilol nach AMI mit oder ohne gleichzeitig bestehende Herzinsuffizienz (NYHA-I)

19 CAPRICORN Study Plan Carvedilol (n=975) (n=1959) Placebo (n=984)
Uptitration Maintenance Downtitration Carvedilol (n=975) (n=1959) Placebo (n=984) Initiation with 6.25 mg or mg bid Uptitration to maximum tolerated dose over 2 – 4 weeks. Target 25 mg bid Normally 3 – 5 days but up to 21 days post MI Time to 633 events Mean follow up: 1.3 years Optimum therapy at investigator’s discretion

20 CAPRICORN Einschlusskriterien
Akuter Herzinfarkt innerhalb von days LV Ejections Fraktion  40% Herzinfarkt Standardtherapie inklusive ASS, Thrombolyse und PTCA ACE inhibitor Therapie bereits über  48 Std. Die Patienten waren üblicherweise bei Einschluss hospitalisiert, konnten aber auch vor kurz vorher schon entlassen worden sein Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:

21 CAPRICORN Baseline Charakteristika
Placebo Carvedilol (n = 984) (n = 975) Alter (Jahre) 63 63 Männer/ Frauen (%) 74 / / 27 LVEF (%) Reperfusions Therapie (%) 47 45 IV Nitrate (%) 73 73 IV Diuretika (%) 33 35 ASS bei Randomisierung (%) 86 86 ACE-H bei Randomisierung (%) 97 98 Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:

22 CAPRICORN: Dosierung / Abbruchrate
Placebo Carvedilol Dosis Erhaltungstherapie 12.5 mg bid 52 / (6%) 103 / (11%) 25 mg bid 784 / (83%) 692 / (74%) Therapieabbrüche 174 / (18%) 192 / (20%) (exkl. Todesfälle) Patients with  1 SAE* 429 / (43.8%) 396 / (40.9%) *SAE= serious adverse event Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:

23 CAPRICORN: Hauptergebnisse
-5 -10 -15 -20 % -25 -23 -30 -29 -35 -40 -41 -45 Reinfarkt Gesamtmort. / nicht Gesamtmortalität tödl. AMI P=0,014 P=0,002 P=0,031

24 CAPRICORN: Gesamtmortalität, Reinfarkte
1 Risikoreduktion -29% 0.9 Anteil ereignisfrei Carvedilol 0.8 P=0,002 Placebo 0.7 0.5 1 1.5 2 2.5 Jahre

25 Zusammenfassung Erste randomisierte Studie mit einer ß-blockierenden Substanz beim Myokardinfarkt zusätzlich zur aktuellen Standardtherapie Lyse/PTCA ASS ACE-Hemmer Sign. Reduktion der Mortalität und der Koronarereignisse bei reduzierter LVF Gute Verträglichkeit

26 CAPRICORN Holter Substudy Background
All -blockers have multiple potentially anti-arrhythmic actions -1 receptor blockade may also be anti-arrhythmic Carvedilol also blocks Ca++, Na++ and various K+ channels Karle et al. Cardiovas Res 2001 Carvedilol reduces complex ventricular arrhythmias in heart failure Cice et al. Eur Heart J 2000 Karle et al. Cardiovas Res 2001; 49: Cice et al Eur Heart J 2000; 21: )

27 Adapted from: G.Cice et al. European Heart Journal 2000;21:1259-1264
Change in Premature Ventricular Contractions in Ischaemic CHF Patients after 6 Months’ Treatment with Carvedilol 391 400 375 345 350 300 Carvedilol Placebo 250 - 74 % Total / hour 200 150 90* 100 Adapted from: G.Cice et al. European Heart Journal 2000;21: 50 Baseline 6 Months * P < 0.05 vs. baseline Cice G et al. Eur Heart J 2000

28 CAPRICORN Reduction in Supraventricular Arrhythmias
New events excluding index admission 1 0.98 Carvedilol 0.98 Proportion event-free P = 0.96 Placebo 0.92 0.9 0.5 1 1.5 2 2.5 Years

29 CAPRICORN Reduction in Ventricular Arrhythmias
New events excluding index admission 1 0.98 0.98 Carvedilol Proportion event-free 0.96 P < 0.92 Placebo 0.9 0.5 1 1.5 2 2.5 Years

30 CAPRICORN Reduction in Supraventricular & Ventricular Arrhythmias
-52% -63% -59% -70% McMurray et al. AHA 2001

31 CAPRICORN Effect on Cardiac Arrhythmia
Placebo Carvedilol Hazard ratio P-Value (95% CI) Any supraventricular arrhythmia ( ) Atrial flutter or atrial fibrillation ( ) Any ventricular < arrhythmia ( ) Ventricular tachycardia < or ventricular fibrillation ( ) McMurray et al. AHA 2001

32 CAPRICORN Time to First Cardiac Arrhythmia
Atrial Flutter or Atrial Fibrillation Ventricular Tachycardia or Ventricular Fibrillation P = Carvedilol Placebo 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 1.00 0.96 0.98 0.94 0.92 0.90 Carvedilol Placebo P < 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 1.00 0.96 0.98 0.94 0.92 0.90 Proportion Event-Free Proportion Event-Free Years Years

33 Summary Carvedilol has life-saving effects in CHF patients with atrial fibrillation this is contrary to the CIBIS II data, the resp. MERIT data have not yet been shown The reduction in both supraventricular and ventricular arrhythmias are significantly reduced (CAPRICORN, Cice) These effects contribute to the survival effects

34 Remodelling and LVEF in CAPRICORN
 = ml P = 0.031  = + 3.9% P = LVESV LVEF 95 46 44 42 40 38 36 BL 1M 3M 6M LVEF ( %) 90 85 LVESV (ml) 80 75 70 BL 1M 3M 6M Carvedilol Placebo Doughty R et al. Circulation 2004;109:201-6

35 Conclusion Carvedilol markedly reduced major coronary events
all other end points were also less frequent on carvedilol The NNT for 1 year to prevent 1 death is 43 identical but additional to ACE inhibitors in AMI Capricorn “bridges the gap” between CCU and CHF the benefits of beta blockade should now be extended to high risk MI patients with LV dysfunction