December 8-11, 2012, Convention Center Atlanta     54th ASH Annual Meeting and Exposition December 8-11, 2012, Convention Center Atlanta

American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2012 22.000 Teilnehmer Georgia Convention Center, Atlanta USA 360.000 m2 (Fußballfeld 7.000 m2) 638 Berichte (Präsentationen) zum Myelom

Die großen Themen 1. 2. Arry-520 (Kinesin Spindle Protein Inhibitor) PR20% Circularly permutated TRAIL (CPT) PR30%, Pro-apoptotic receptor agonist, Bejing Sunbio Biotech Co. MLN9708 (oraler Proteasomhemmer) Dinaciclib (Hemmer der CDK5) Tabalumab (anti-BAFF AK) Daratumumab (anti-CD38 AK) Elotuzumab (anti-CS1 AK) Lorvotuzumab Mertansine (anti-CD56 AK + DM1) BHQ880 (anti-DKK1 AK) CAR T-cells

Bailar and Smith: „Progress against cancer?“ Vergleich Alters-adaptierte Mortalitätsrate 1950-82 New England Journal of Medicine, Mai 1986

„How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma“ Morgan & Kaiser, ASH Educational 2012

„Old agents“ Melphalan (Alkeran®), Prednisone, Dexamethason, Cyclophosphamid (Endoxan®), Doxorubicin, Cisplatin, Interferon- u.a. „New agents“ Thalidomide Bortezomib (Velcade®) Lenalidomide (Revlimid®) Bendamustin (Levact®) – erstmals 1963 synthetisiert liposomales Doxorubicin „New new agents“ Carfilzomib (Kyprolis®) irreversibler Proteasomhemmer FDA-Zulassung 20. Juli 2012 Pomalidomide (Pomalyst®) immunomodulatorische Substanz FDA-Zulassung 8. Feb. 2013 Future agents ………….

Late braking abstract 6 Dimopoulos et al. Pomalidomide + low-dose Dex vs. high-dose Dex (Pomalidomide 4mg Tag 1-21 eines 28 Tage Zyklus) Relapsiert/refraktäres Myelom (Durchschnitt 5 Vortherapien) 302 Pat. Pom.-Arm 153 Pat. Ko.-Arm (R 2:1) Verbesserung Ansprechrate (21 vs. 3%) Verbesserung PFS (3,6 vs. 1,8 Mo.) und OS (NR vs. 7,8 Mo.)

Jagannath et al., Abstract 450 Leleu et al., Abstract 2961 Pom/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase II 30% Ansprechrate Usmani et al., Abstract 4083; Richardson et al., Abstract 4053 Pom zeigt Aktivität bei Hochrisiko-Erkrankung Palumbo et al., Abstract 446 Pom/Cyclophosphamid/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase II Richardson et al., Abstract 727 Pom/Bortezomib/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase I

Myelom Erstlinientherapie Interferon-alpha Prednisolon Thalidomid INDUKTION ERHALTUNG KONS.

Konsolidierungstherapie First Line Therapie Patienten bis 65 Jahre Induktionstherapie Stammzellsammlung Hochdosistherapie + ASCT Konsolidierungstherapie Konzept verzögerte Tx Erhaltungstherapie

Wie viele Partner sind genug? Vel/Dex Rev/Dex Thal/Dex VDT (Vel/Dex/Thal) RVD (Rev/Vel/Dex) VCD (Vel/Cyc/Dex) VTDC (Vel/Thal/Dex/Cyc) VDCR (Vel/Dex/Cyc/Rev)

First Line Therapie Patienten bis 65 Jahre Induktionstherapie VAD Thal/Dex VGPR (vor Tx) > VAD Vel/Dex ORR, CR, PFS > VAD Vel/Thal/Dex (VTD) CR, PFS > Thal/Dex VTDC (C=Endoxan) Rev/Dex Vel + Rev/Dex Autologe Tx MEL 200 MEL140 + TBI: schlechte Ergebnisse MEL 140 + Busulfan: venookklusive Erkrankung Konsolidierungs-/Erhaltungsstrategien Velcade basierte Konsolidierung (z.B. VTD: Molecular response) Velcade basierte Maintenance (z.B. HOVON-65/GMMG-HD4) Thalidomid PFS OS? Revlimid basierte Erhaltung PFS OS? Zweitmalignome

Die bunte Genetik des multiplen Myeloms Universitätsklinikum Heidelberg, Institut für Humangenetik

Moreau et al., Abstract 598 Prognostischer Score IFM2005-01 Studie (VAD vs. Vel/Dex Induktion gefolgt von HD und ASCT) High LDH ISS 3 t(4;14) oder 17p del Score 0 – kein Risikofaktor Score 1 – 1 Risikofaktor Score 2 – hohe LDH und ISS 3 Score 3 - t(4;14) oder 17p del und hohe LDH oder ISS 3

ISS 3, high LDH and t(4;14) and/or del(17p) as a prognostic index for OS Score: 0 Score: 1 Score: 2 Score: 3 Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation

Carfilzomib Epoxyketon-basierter Proteasomhemmer ORR 24% bei r/r Patienten (Siegel et al., Blood 2012) Keine Dosisadaptierung bei Renaler Dysfunktion Wenig behandlungsinduzierte Polyneuropathie (14%)

Abstract 333 Sonneveld et al. Carfilzomib + Thalidomid + Dexamethason (Carfilzomib 20/27 od. 20/36 mg/m2 Tag 1,2, 8,9 15,16 eines 28 Tage Zyklus) Patienten mit neu-diagnostiziertem Myelom bis 65 Jahre 4 Zyklen vor 4 Zyklen nach Transplantation 40 Patienten evaluierbar 90% ORR CR 18% nach Induktion 25% nach HD+ASCT 35% nach Konsolidierung Tumor-Lyse Syndrom 5% PN Grad 2/3 17%

Mikhael et al., Abstract 445 Carfilzomib + Thalidomid + Dexamethason (CYCLONE) 27 Patienten evaluierbar Nach 4 Zyklen ORR 96% CR 29% Korde et al., Abstract 732 Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (CRd) Neudiagnostizierte Patienten

Lenalidomide Maintenance Therapie nach HDT + ASCT 18 Mo. 18 Mo. Attal et al., New Engl.J.Med., Mai 2012 McCarthy et al., New Engl.J.Med., Mai 2012

Sekundärmalignome (zweite Krebserkrankung) unter Maintenance 8% LEN vs. 3% Plazebo (Attal et al.: 8% vs. 4%) McCarthy et al., New Engl.J.Med., Mai 2012

Arry-520 (Kinesin Spindle Protein Inhibitor) PR20% Circularly permutated TRAIL (CPT) PR30%, Pro-apoptotic receptor agonist, Bejing Sunbio Biotech Co. MLN9708 (oraler Proteasomhemmer) Dinaciclib (Hemmer der CDK5) Tabalumab (anti-BAFF AK) Daratumumab (anti-CD38 AK) Elotuzumab (anti-CS1 AK) Lorvotuzumab Mertansine (anti-CD56 AK + DM1) BHQ880 (anti-DKK1 AK) CAR T-cells

Lehners et al., Abstract 4040 BRAF V600E Mutation 6/310 (2%) der untersuchten Myelompatienten Schlechte Prognose? 4/6 Patienten: extramedulläre Manifestation 1 Patient Vemurafenib: partielle Remission

? Antikörper Therapie beim Myelom ? ? Van de Donk et al., Leukemia 2012

Richardson et al., Abstract 202 Elotuzumab + Lenalidomid/Dexamethason E = AK gegen CS1, ein Glykoprotein an der Zellmembran von Myelomzellen E Tag 1,8,15,22 eines 28 Tage Zyklus 73 Patienten mit r/r Myelom (1-3 Vortherapien) ORR 84% PFS 25 Monate ELOQUENT 1 & 2 Studie

CD56 Berdeja et al., Abstract 728 LM + Len/Dex LM Tag 1,8,15 eines 28 Tage Zyklus 44 Patienten (relapsiert/refraktär) CD56+ MTD 75mg/m2 Polyneuropathie! Tumor-Lyse Syndrom 2 Patienten ORR 59% (2 Patienten CR)

Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia 9.12. 2012 ASH 2013 Ernest Beutler Lecture and Prize, 10.12. 2012 Dr. June, Perelman School of Medicine, Univ. of Pennsylvania, Philadelphia CAR T-cells in der Behandlung der CLL und pädiatrischen ALL

Chimeric antigen receptor T-cells „CAR“ T-cells Myelom Mögliche Targets: CD44, BCMA Abstract 949, 937 Chimeric antigen receptor T-cells „CAR“ T-cells „Cytokine-release“ Syndrom TNF-, IL-6 Behandlung mit Etanercept Tocilizumab

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!