Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen (VOD) Modul 2 Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen (VOD)

Lernziele Die Ursache der VOD zu verstehen Den Verlauf der Pathophysiologie der VOD zu verstehen Den pathophysiologischen Endpunkt der VOD erkennen zu können VOD, venookklusive Erkrankung

Frühe Komplikationen der HSZT: vaskuläres Endothelsyndrom Man geht davon aus, dass bei der HSZT die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen folgendermaßen aktiviert werden: Durch die Konditionierung Durch Zytokine, die von verletztem Gewebe erzeugt werden Durch mikrobielle Produkte, die die Schleimhautbarriere durchdringen Durch den Ansiedlungsprozess (Engraftment) Intensive und nachhaltige Aktivierung der Endothelzellen schädigt die Zellen Es wird angenommen, dass die Alloreaktivität zu dieser Aktivierung und nachfolgenden Schädigung beiträgt. Dies erklärt die höhere Inzidenz dieser Komplikationen nach einer allogenen Transplantation. Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Frühe Komplikationen der HSZT: vaskuläres Endothelsyndrom Multiorgan-Dysfunktionssyndrom DAH ES IPS CLS ES TAM VOD TAM TAM Organ- dysfunktion Endothel- dysfunktion (pathologisch) Endothelphenotyp repräsentiert eine Nettobelastung für den Wirt (Obstruktion des kapillären Flusses, Fibrin-assoziierte Aggregate, Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion, Endothelapoptose) Endothel- aktivierung (physiologisch) Prokoagulanter Zustand Entzündungs- reaktion Erhöhte Permeabilität Gefäßverengung Konditionierung G-CSF CNI LPS/Infektionen Ansiedlung (Engraftment) Alloreaktivität Hämatopoetische Stammzelltransplantation CNI, Calcineurininhibitoren; CLS, Kapillarlecksyndrom; DAH, Diffuse alveolare Hämorrhagie; ES, Engraftment-Syndrom; GCSF, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulocyte Colony-stimulating Factor); HSZT, Hämatopoetische Stammzelltransplantation; IPS, Idiopathisches Pneumonie-Syndrom; LPS, Lipopolysaccharid; TAM, Transplantations-assoziierte Mikroangiopathie; VOD, venookklusive Erkrankung Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–150202

Venookklusive Erkrankung VOD (auch sinusoidales Obstruktionssyndrom oder SOS genannt) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation einer HSZT. Aufgrund der vor der HSZT erfolgenden Konditionierung produzieren die Hepatozyten in der Leber toxische Metaboliten. Diese Metaboliten lösen die Aktivierung, Schädigung und Entzündung der Endothelzellen aus, die die Sinusoiden auskleiden. Die Sinusoide sind kleine, in der Leber anzutreffende kapillarähnliche Blutgefäße. Das führt letztendlich zu einer VOD, die charakterisiert ist durch: Erhöhte Thrombosen und verminderte Fibrinolyse Schädigung und Verengung der Sinusoiden Entzündung Histologischer Schnitt der Leber unter einem Mikroskop betrachtet. Blutgefäße werden rot, Zellkerne blau und Zytoplasma rosa dargestellt. Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2a013;12:123–136

Sinusoidale Endothelzellen Die aus der Chemotherapie resultierende Zelltoxizität schädigt die Auskleidung der Lebersinusoiden Die zur Konditionierung für die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) angewendeten Zytostatika werden in der Leber metabolisiert. Die Hepatozyten setzen toxische Metaboliten frei, die die sinosoidalen Endothelzellen (SEC), die die Sinosoiden auskleiden, schädigen und aktivieren. Diese Reaktion kann sofort nach Beginn der Konditionierung einsetzen. Quellenverzeichnis Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Sinusoidale Endothelzellen Erythrozyten Toxische Metaboliten Thrombozyten Aus der HSZT-Konditionierung resultierende toxische Metaboliten schädigen und aktivieren die sinusoidalen Endothelzellen. Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136

Sinusoidale Endothelzellen Aktivierung der sinosoidalen Endothelzellen kann auf verschiedene Weise zu einer Entzündung und Verengung der Sinosoiden führen Die aktivierten sinusoidalen Epithelzellen setzen entzündliche Zytokine, Adhäsionsmoleküle und Heparanase frei. Heparanese verdaut die extrazelluläre Matrix, die die Struktur der Sinusoiden unterstützt. Durch die Wirkung dieser Faktoren runden sich die Endothelzellen und es bilden sich Lücken zwischen den Zellen. Erythrozyten, Leukozyten und abgelöste Zellen dringen durch diese Lücken in den Disse'schen Raum, den perisinusoidalen Raum zwischen Endothel und Hepatozyten. Die Ansammlung von Zellen und Ablagerungen in diesem Raum verengt die Sinusoiden. Endothelzellen können sich abscheren und nachfolgend embolisieren. Quellenverzeichnis Carreras E et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1713–1720 Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Erythrozyten Zytokine Zytokine Sinusoidale Endothelzellen Heparanase Adhäsions-moleküle Thrombozyten Die Ansammlung von Zellen und Ablagerungen im Disse’schen Raum, dem perisinusoidalen Raum zwischen Endothel und Hepatozyten, führt zu einer Verengung der Sinosoiden. Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136

VOD ist charakterisiert durch verstärkte Bildung und verringerten Abbau von Blutgerinnseln Eine Zunahme des ausgeschütteten Gewebefaktors und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 verstärkt die Blutgerinnselbildung und vermindert den Abbau von Blutgerinnseln. Das trägt zur Ablagerung von Fibrin, Gerinnselbildung und Verengung der Sinusoiden bei. Dies kann schließlich zu einer Obstruktion der Sinusoiden führen. Dieses Bild zeigt die Pathophysiologie der VOD. Die Endothelzellen haben sich abgerundet, Lücken gebildet und einige haben sich in den Blutstrom abgelöst. Die Sinusoide hat sich durch die Ablagerungen von Zellen im Disse'schen Raum verengt. Dort, wo das Endothel geschädigt wurde, haben sich Blutgerinnsel gebildet und die Obstruktion der Sinusoide hervorgerufen. Quellenverzeichnis Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Erythrozyten Zytokine Fibrin Heparanase Adhäsionsmoleküle Gewebe-faktor PAI-1 Thrombozyten Die Verengung der Sinusoiden, embolisierten Endothelzellen und verstärkte Bildung von Blutgerinnseln führen zum Endpunkt der VOD, d. h. der Obstruktion der Sinusoiden. PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1; TF, Gewebefaktor Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Pathophysiologie der VOD Auslösung mehrerer Reaktionen Entzündung Zytoskeletale Struktur Sinusiodale Verengung Geschädigte Endothelzellen und Hepatozyten VOD Aktivierung und Schädigung durch die zur Konditionierung angewandten Zytostatika. Die Schäden werden direkt und durch Zytokine (wie folgt) hervorgerufen: TNF-α, IL-1b, IL-6 Verstärkte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 an der Oberfläche der Endothelzellen Aktivierung der Leukozyten, die zusätzlich entzündliche Zytokine freisetzen Verdauung der extrazellulären Matrix Anfänglich wird die VOD durch die Aktivierung und Schädigung der sinusoidalen Endothelzellen aufgrund der infolge der HSZT-Konditionierung gebildeten toxischen Metaboliten ausgelöst.1 Neben dem Enzym Heparanse, das die extrazelluläre Matrix zerstört, werden auch Entzündungsmediatoren wie Zytokine und Chemokine freigesetzt.1 Die Abrundung der Endothelzellen erlaubt den Erythrozyten, Leukozyten und anderen Zellbestandteilen, sich im Disse'schen Raum anzusammeln und so eine sinusiodale Verengung zu verursachen. Ein Teil der Endothelzellen schert sich ab und embolisiert im nachfolgenden Blutkreislauf, was zu einer weiteren Verengung beiträgt.1 Des Weiteren ist ein prokoagulanter und hypofibrinolytischer Zustand ebenfalls charakteristisch für VOD.1 Das kann zu einer vollständigen Obstruktion der Lebersinusoiden führen. In schweren Fällen kann dies zu Multiorganversagen oder zum Tod führen.1-3 Quellenverzeichnis Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Bearman SI. Blood 1995;85:3005-3020 Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Pfortader-Hypotonie Obstruktion des hepatischen venösen Ausflusses ICAM, intrazelluläres Adhäsionsmolekül; IL, Interleukin; TNF, Tumornekrosefaktor; VCAM, vaskuläres Zelladhäsionsprotein Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Zusammenfassung der VOD-Pathophysiologie Die Konditionierung vor der HSZT steigert die Aktivierung der Endothelzellen, was die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten schädigt. Die Ansammlung von Zellen im Disse’schen Raum (dem perisinusoidalen Raum), zunehmende Entzündung und Bildung von Blutgerinnseln führt zu einer Verengung der Sinosoiden. Dies hat wiederum eine VOD zur Folge, die durch eine Blockierung der Sinusoiden, Pfortader-Hypotonie und reduzierten hepatischen venösen Ausfluss charakterisiert ist.

Selbstprüfungsfragen Auf welches Hauptorgan wirkt sich die VOD aus? Die VOD betrifft die Leber

Selbstprüfungsfragen Welches Nebenprodukt der HSZT-Konditionierung schädigt die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten? Aus der HSZT-Konditionierung resultierende toxische Metaboliten schädigen die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten.

Selbstprüfungsfragen Welche ist keine Charakteristik einer VOD-Pathophysiologie? Verstärkte Bildung von Blutgerinnseln Verminderter Abbau von Blutgerinnseln Expansion der Sinusoiden Entzündung Expansion der Sinusoiden ist kein Charakteristikum einer VOD, bei einer VOD verengen sich die Sinusoiden.

Selbstprüfungsfragen Wodurch wird die Obstruktion der Sinusoiden hervorgerufen? Die Verengung der Sinusoiden, verbunden mit Blutgerinnseln und embolisierten Endothelzellen, die die Sinusoiden blockieren.