Chemoprävention des Mammakarzinoms: Von der Utopie zur Realität? Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) Jahrestagung Stuttgart, 5. Juli 2012 Chemoprävention des Mammakarzinoms: Von der Utopie zur Realität? Professor Dr. med. Hans-Jörg Senn Wiss. Leiter, Tumor- und Brustzentrum ZeTuP, und Stiftung St.Gallen Oncology Conferences (SONK) St.Gallen/Schweiz

Projizierte, weltweite Zunahme von „Krebs“ (WHO Reports, 2010 - Tendenz steigend!) Neue Krebsdiagnosen:Welt 12.500.000/Jahr „Kurative“ Therapie-Intent. 8.000.000/ Jahr Echt „kuratives“ Resultat 4.500.000/ Jahr Primär + sek. palliative Th. 3.500.000 + 4.500.000 Terminal 8.000.000

Globale Zunahme der Brustkrebs-Erkrankungen weltweit seit 1975 (WHO): Tendenz steigend, vor allem in Ost-Asien! Zunahme v.a. in Ost-Asien! Zunahme v.a. in Ost-Asien

Allg. Hilflosigkeit, folgenden Problemen zu begegnen: Projizierte, weltweite Zunahme der Krebs-Inzidenz und deren Konsequenzen (WHO, 2010) Allg. Hilflosigkeit, folgenden Problemen zu begegnen: Dem rapiden Anstieg der Krebs-Morbidität und –Mortalität in den dicht bevölkerten Ländern Asiens, speziell in China, Japan und Indien. Dem tumor-bezogenen Einfluss auf die Krankheits- und Mortalitäts-Verteilungsmuster durch den generellen, welt-weiten Anstieg der mittleren Lebens-Erwartung. Der international fortschreitenden Zunahme von Rauchen, Alkoholismus und Adipositas, und anderen potentiell krebs-fördernden „life-style“-Verirrungen. Den rapide ansteigenden Therapie-Kosten neuester Krebs-therapeutica , wie z.B. der sog. „Biologicals oder „Targeted Agents“ (MAB‘s und TKI‘s, u.a.).

Exponentieller Anstieg Krebs-Behandlungskosten in den letzten 50 Jahren (USA): Quo vadis?

Klinische Krebs-Prävention auf 3 Ebenen Tertiäre Krebs-Prävention: Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirksame adjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. Sekundäre Krebs-Prävention: Prävention der lokalen Tumorprogression und Dissemination, sowie Verbesserung der langfristigen Heilungsraten, durch erfolgreiche Früherfassung im heilbaren Frühstadium. Primäre Krebs-Prävention: Prävention der neoplastischen Induktion durch erfolgreiche Elimination von, oder Interferenz mit, Ursachen und/oder Promoteren der Karzinogenese (Chemo-, Bio-Prävention).

Effekt der sekundären u. tertiären Brustkrebs-Prävention (USA: D Effekt der sekundären u. tertiären Brustkrebs-Prävention (USA: D. Berry, New Engl J Med 2006)

Sinkende Brustkrebs-Inzidenz und Mortalität in USA und UK seit 1990: Nicht Utopie – Realität!

Klinische Krebs-Prävention auf 3 Ebenen Tertiäre Krebs-Prävention: Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirsame adjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. Sekundäre Krebs-Prävention: Prävention der lokalen Tumorprogression und Dissemination, sowie Verbesserung der langfristigen Heilungsraten, durch erfolgreiche Früherfassung im heilbaren Frühstadium. Primäre Krebs-Prävention: Prävention der neoplastischen Induktion durch erfolgreiche Elimination von, oder Interferenz mit, Ursachen und/oder Promoteren der Karzinogenese (Chemo-, Bio-Prävention).

Brustkrebs-Lebenszeitrisiko, Gene-Carriers (BRCI-1) Alter Normal Abnormal Data from Eurocare Dataset, EJC 2009

Population (%) mit erhöhtem genetisch-familiär bedingtem Brustkrebs-Risiko in Westeuropa (20%) (From Eurocare Data-Set, EORTC, Brussels, EJC 2009) EFrom Etwa 20% unserer weibl. Bevölkerung hat ein erhöhtes „Brustkrebs-Risiko“!

Blut-Oestrogen-Spiegel und Brustkrebs-Risiko Wir wissen seit über 20 Jahren, dass diejenigen Frauen mit familiärer Brustkrebs-Vorgeschichte, aber auch Frauen mit erhöhten Serum-Oestrogen-Spiegeln ein höheres Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken. R. Doll and J. Cuzick, Int. J. Cancer, 1992

Tamoxifen + andere SERMs Zunehmende Möglichkeiten medikamentöser Interferenz mit dem Wachstum von Brustkrebs LH-RH-Agonisten Tamoxifen + andere SERMs LHRH-Agonists Stop of Growth - Estrogen- Biosynthesis Nucleus Estrogen- Biosynthesis Aromatase-hemmer Tumor-Zellen

Prävention Tumor-Rückfälle und Metastasierung durch Tamoxifen (Oxford-Datenbank, EBCTCG)

Definition der klinischen Tumor-Chemoprävention Chemo- oder pharmakologische Krebs-Prävention: “ ist der Einsatz pharmakologischer oder auch natürlicher Mittel, welche die Entstehung eines invasiven Tumorherds aktiv verhindern, entweder durch Blockierung des DNS-Defekts, welcher die Karzinogenese einleitet bzw. begünstigt, oder durch Rückgängigmachung des Schadens in, bzw. der Verhinderung der malignen Umwandlung von, prä- malignen Zellen, in welchen dieser DNS-Defekt bereits gesetzt ist” (Michael Sporn/USA, 1995)

Die Pioniere der Brustkrebs-Chemoprävention mittels anti-östrogener Medikation Basic Science: Craig Jordan/USA Clinical Trials: Bernard Fisher/USA 2011 St.Gallen Internat. Breast Cancer Award 2003

Gail Modell-Variablen, für “Risk-Assessment” zur Brustkrebs-Chemoprävention in NSABP-P1-Trial Anzahl erstgradig Verwandter mit Brustkrebs Nulliparität oder Alter bei der 1. Lebendgeburt Anzahl “benigner” Brust-Biopsien Atypische Hyperplasie (in Brust-Biopsie) Alter bei Menarche Rasse (Caucasian, African, etc.) Selections-Tool in NSABP-P1- Trial, STAR (u.a.): Selektioniert Zielgruppe mit Risiko von 1.7-2.0: Nicht perfekt, aber “brauchbar”!

Results of NSABP-Study P1 at 8 years of MFU Invasive Breast Cancer Non-invasive Breast Cancer 50 # Events Placebo 250 Tamoxifen 145 # Events Placebo 93 Tamoxifen 60 40 - 49% 30 Cumulative Rate/1000 20 P= 0.008 10 P < 0.0001 Time to overt Breast Cancer (Years)

Inzidenz invasiver und nicht-invasiver Brustkrebs-Fälle in der MORE (Osteoporosis) Studie, RAL nach 6 J. MFU 2.0% Newly Diagnosed Invasive Breast Cancer Estrogen-Receptor-Positive Invasive Breast Cancer 1.5% 1.51% 72% Risk Reduction 1.20% Patients who developed breast cancer (%) 1.0% 78% Risk Reduction 0.5% Four-year data from the MORE trial showed that postmenopausal women with osteoporosis who took Evista® (raloxifene HCl) had a 72% reduction in the risk of newly diagnosed invasive breast cancer versus women who took placebo, and an 84% reduction in the risk of estrogen-receptor-positive invasive breast cancer--the most common type occurring among postmenopausal women--versus women who took placebo. 0.43% 0.20% 0.0% Placebo Raloxifene Placebo Raloxifene

Reduktion der Brustkrebs-Inzidenz in mehreren Chemo-Präventions-Studien mit SERM‘s (TAM, RAL) Royal Marsd. Pilot Trial 2471 Fr. >15 J. Kleine, späte Diff. Tam 20 vs Placebo zugunsten TAM (ns) Italian Tam Prev. Trial 5408 Fr. >13 J. Kleine, späte Diff. Tam 20 vs Placebo zg. TAM (ns; HRT!) US NSABP-P1 Trial 13388 Fr. 10 J. Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs Placebo Inzid. um 43% (sign.) Internat. IBIS-1 Trial 7154 Fr. 8 J. Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs Placebo Inzid. um 34% (sign.) US STAR-P2 Trial 12400 Fr. 6 J. Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs RAL 40 Inzid. um 37% (sign). Senn H.J. et al., Horm Mol Biol Clin Invest 10/2011

Neueste Daten: Exemestan MAP-3 Breast Cancer Chemopräventions-Studie (Goss P, NEJM 2011) 1 High-risk criteria: ▪ postmenopausal >35 years At least 1 of this factors: ▪ ≥ 60 years of age ▪ Gail score > 1.66 ▪ Previous benign lesions on breast biopsy ▪ Atypical ductal hyperplasia (ADH) ▪ Atypical lobular hyperplasia (ALH) ▪ Lobular carcinoma in situ (LCIS) ▪ Previous DCIS treated with mastectomy Stratified by aspirin use, Gail score (< vs ≥ 2.0) Year 5 Exemestane 25 mg/day (n = 2285) Postmenopausal women at increased risk for breast cancer (N = 4560) Placebo 1 pill/day (n = 2275)

Neueste Daten: Exemestan MAP-3 Breast Cancer Chemopräventions-Studie (Goss P, NEJM 2011) 2 Exemestan reduziert die Inzidenz von invas. Brustkrebs um  65% (p<0.002)! Observed in ▪ estrogen receptor-positive ▪ progesterone receptor-positive, ▪ and/or HER2-negative disease No increase in toxicities observed over 3 years (incl. fractures, self-reported osteoporosis, cardio-vascular toxicity, or second malign.)

IBIS-II-Studie: A Global Affaire IBIS-II-Studie: A Global Affaire ! (Studienzentrum in London/UK, aktiv in 26 Ländern)

IBIS-II Brustkrebs-Präventions-Studie (Anastrozol vs. Tamoxifen resp IBIS-II Brustkrebs-Präventions-Studie (Anastrozol vs. Tamoxifen resp. Placebo) Stratum I (Prevention-Trial): Anastrozole x 5 years 4800 Women at risk R (Age 40-70y) Placebo x 5 years Stratum II (DCIS-Trial) 3700 Women (op.) R (Age 40-70y) Tamoxifen x 5 years An dieser Studie beteiligen sich mehrere deutsche, österreichische und schweizerische Zentren aktiv! Probanden-Aquisition beendet.

NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial: Unerwünschte NW mit TAM,prä-meno Pat., 9J. MFU * Number of Events No significant difference between treatment groups for any of these events in premenopausal women!

NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial: Unerwünschte NW m NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial: Unerwünschte NW m. TAM,post-meno Pat., 9J. MFU * Number of Events

Uebersicht der Brustkrebs-Chemopräventions-Studien: Stand Juni 2012 NSABP P-1, MORE, STAR, IBIS-I und EXE Studien: Alle demonstrierten die Effektivität von SERMs (TAM und RAL) sowie von AI (EXE) bez. Reduktion der Inzidenz – aber noch nicht der Mortalität – von invasivem Brustkrebs bei Frauen mit “erhöhtem Brustkrebs-Risiko”. In allen diesen Studien wurde nur die Inzidenz HR-positiver invasiver Brustkarzinome um 32 - 74% reduziert. Keine Reduktion der Inzidenz HR-negativer Brust-Tumoren in allen diesen Studien! Es besteht deshalb die dringende Notwendigkeit, solche Möglichkeiten auch für HR-neg. Pat. zu entwickeln!

Übersicht: Chemo-Präv Übersicht: Chemo-Präv. von ER-neg Brustkrebs mit SERMs: Kein, oder paradoxer Effekt! J.Cuzick et al: JCO, 2007

TAM: Probleme mit Chemoprävention von Brustkrebs, selbst in the USA (AACR, 2010) Ungeachtet dieser Datenlagen und Fakten (sign. Reduktion von HR+, invasivem u. nicht-invasivem Brustkrebs), und ungeachtet des „FDA-approvals“ von TAM und RAL: Zeigen Umfragen des NCI/USA, dass < 2% von US-Frauen zw. 40-70 J. mit erhöhtem Brustkrebs-Risiko TAM oder RAL zur Brustkrebs-Prävention einnehmen ! Tendenz abnehmend: 2005 = noch >2%. 2010 = 0.08%...! „New York Times“ titelte am 12. Dec. 2011: „Medicines to deter some cancers are not taken: Why?“ Gründe sind unklar: NW überwiegen Wirkung; Unmöglich-keit, Hormonersatz weiterzuführen (USA!); TAM oder RAL nicht bezahlt durch Kranken-Versicherung, etc., etc.

Raloxifene, Tamoxifen, and Bisphosphonate Use (USA) 1995 – 2008, n Raloxifene, Tamoxifen, and Bisphosphonate Use (USA) 1995 – 2008, n. Ravdin 35000 Oral Bisphosphonates Raloxifene Tamoxifen Raloxifen 30000 25000 20000 Prescriptions (in 1000's) 15000 10000 5000 1995 2000 2005 2010 Year P-1 FDA Osteo Prev FDA Osteo Tx STAR Drug Topics 2001-2009 and SDI Health Inc.; compiled by Ravdin WHI

Vielzahl potentieller chemopräventiver Mittel in der Onkologie warten auf adäquate klin. Studien! Neue SERM‘s (Lozofoxyfen, Arzoxyfen) Brustkrebs Aromatasehemmer (Letrozole, Exe) Brustkrebs Retinoide und Rexinoide Brust-Ca, ORL-Tu Aspirin (Cheap + Easy…!) Brust-Ca, Kolon-Ca Cox-2-Inhibitoren (Kardiale Probleme!) Brust-, Prostata-Ca Finasterid, Dutasterid, Alfa-Blocker Prostata-Ca Bisphosphonate (Gnant, Chlebowski) Brustkrebs Statine (Kontroverse Datenlage!) Kolorectale Ca, u.a. Vakzinationen (dz.Cervix-Ca) Melanom? Forsch. Targeted Drugs (MAB‘s, TKI, VEGF-I) Brust-Ca, Kolon-Ca Metformin ? Betablocker? Brust-Ca, u.a. „Natural Agents“ (Unzahl! Chaos!) Keine Evb-Daten

Futuristische Vision potentieller molekular-biolog Futuristische Vision potentieller molekular-biolog. Interventionen zur Tumor-Chemo-/Bio-Prävention

Das Gesicht der „Onkologie der Zukunft“ „An important paradigm-shift is presently taking place in Oncology: From the „Detect and Destroy“-Strategy of the past century to the „Target , Control – and „Prevent“-Strategy of the 21st century! What a Challenge for Science, Industry and Medicine“! (Andrew von Eschenbach - former Director of NCI-USA, Bethesda, at the Opening Ceremony, ASCO-2003 Orlando/Florida)

Auf was warten wir eigentlich?“ „Brustkrebs ist die zweit-häufigste (bei uns in Europa die häufigste!) Tumor-Todesursache und wohl die am meisten gefürchtete Diagnose unserer weiblichen Bevölkerung! Wir hätten das Wissen und die Mittel, dessen Inzidenz schon heute zu verringern! We have run out of excuses: What are we actually waiting for?“ Nancy Davidson, N Engl J Med 2011; 364: 2463-64 (Editorial zur Publ. von Goss et al: Exemestane for chemo-prev. of breast cancer)

13th Internat. St.Gallen Breast Cancer Conference mit Treatment-Consensus Update 2013 13-16 März, 2013 Info: www.oncoconferences.ch

Der Silberturm zu St.Gallen: Domizil von Tumor + Brust- Zentrum ZeTuP + St.Gallen Oncology Conferences Danke für Ihre Aufmerksamkeit! St.Gall est une ville ancienne d‘église. Mais autours de la vieille cité s‘elèvent aussi des autres tour majeurs, comme ici le „tours d.argent“, base de nôtre centre de dépistage et du diagnostique du cancer ZeTuP, qui est aussi le domicile du management de „St.Gallen Oncology Conferences“, c‘est à dire la structure, qui organise les conférences du cancer du sein bi-annuelles et beaucoup d‘autres évènements médicales. FINIS