Medizinische Datenbanken Gergely ZAJZON Dr. Med.

Themen Pubmed Struktur von wissenschaftlichen Artikeln Evidenzbasierte Medizin Arzneimittelforschung

Medizinische Datenbanken www.Pubmed.gov -englischsprachige textbasierte Meta-Datenbank mit medizinischen Artikeln -handelt von nationalen medizinischen Bibliothek der Vereinigten Staaten (National Library of Medicine, NLM)

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Struktur von wissenschaftlichen Artikeln Title (Titel) Authors (Autoren) Abstract (Abstrakt, Kurzreferenz) Introduction (Einleitung) Materials and Methods/Experimental Section (Materialien und Methoden/Experimenteller Teil) Results (Resultate) Discussion (Diskussion) Conclusion / Summary (Zusammenfassung) Acknowledgements (Dank) References (Literaturliste)

Titel Autoren - inklusive aller Koautoren, mit Kontaktadresse eines Korrespondenzautors (corresponding author). Bei veröffentlichten Abschlussarbeiten wird meist der Leiter der Arbeitsgruppe als Letzter aufgeführt, der Hauptautor als Erster. Abstract - ein Kurzreferat des Inhaltes, das die Hauptthesen bzw. Ergebnisse in sehr kurzer, prägnanter Form

Abstract (Abstrakt) Ein Abstrakt sollte die wichtigsten Informationen einer Studie zusammenfassen und dadurch den Leser die Einschätzung der Studie ermöglichen. Ein Abstrakt ist neben dem Titel der meist gelesene Teil eines Artikels und auch der, der für einen Leser am leichtesten zugänglich ist.

Abstract (Abstrakt) Am häufigsten werden elektronische Datenbanken wie PubMed(MEDLINE) für die Suche nach Studien und medizinischen Informationen genutzt. Leider haben in vielen Bereichen der Welt Ärzte bzw. Gesundheitsbezogene Wissenschaftler eingeschränkten Zugriff auf die Daten und somit oft nur Zugang zu den Abstrakts.

Einleitung (Introduction)Ein Kurzbericht des Forschungsstandes, Aufzeigen der Motivation für die vorliegende Arbeit, Hypothesenformulierung Materialien und Methoden/Experimenteller Teil (Materials and Methods/Experimental Section)welche Werkzeuge und welche Methoden wurden zur Bearbeitung der Fragestellung verwendet Resultate (Results)was ist das Ergebnis der Bemühungen?

Diskussion (Discussion)wie sind die Ergebnisse zu interpretieren, welche Fragestellungen ergeben sich daraus, stehen die Ergebnisse im Widerspruch zu oder Einklang mit anderen Publikationen? Zusammenfassung (Summary)ähnlich wie das Abstract, eher zukunftsorientiert in Bezug auf weitergehende Fragestellungen. Wo und wie ließe sich das jetzt gewonnene Wissen weiterverwenden?

Dank (Acknowledgements)Dankworte an Mit- und Zuarbeiter, die zwar einzelne Forschungsbeiträge oder Hilfen gegeben haben, aber den Artikel selbst nicht mitverfasst haben. Literaturliste (References)worin die zitierten Publikationen aufgelistet werden.

Evidence Based Medicine

Evidenzbasierte Medizin Evidence Based Medicine „auf Beweismaterial gestützte Heilkunde“ Definiert wird evidenzbasierte Medizin (EBM) ursprünglich als der bewusste, ausdrückliche und wohlüberlegte Gebrauch der jeweils besten Informationen für Entscheidungen in der Versorgung eines individuellen Patienten. Aber welche sind die besten Informationen?

Evidenzbasierte Medizin Kombination der klinischen (internen) Erfahrung des Experten + der besten verfügbaren externen Information

Evidenzbasierte Medizin Was is „Medizinischer Nutzen“? Der Nutzen einer medizinischen Maßnahme ist vollständig bestimmt durch den Gewinn an Lebensdauer und Lebensqualität. positive medizinische Effekte einer Intervention: im Sinne einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs, der Symptomatik oder Lebensqualität von Patienten in mehr als geringfügigem Ausmaß ?? im Vergleich zu was ? Meinungen on Experten? Standardtherapie ? Äquivalenz ? Medizinischer Nutzen = Medical Benefit

Informationsflut Über 10.000 medizinische Fachzeitschriften Über 2.000.000 Artikel jährlich Alle 4-5 Jahre ist die Hälfte des chirurgischen Wissens überholt Mehr als 20 Artikel/Tag muß ein Internist lesen, um aktuelle Diagnostik/Therapie zu betreiben 30-60 Minuten/Woche kann/will ein Mediziner wissenschaftlich lesen ? UND WAS KANN MAN MACHEN ?

Archie Cochrane Die Cochrane Collaboration, benannt nach Archie Cochrane, ist ein weltweites Netz von Wissenschaftlern und Ärzten. Ziel ist, Systematische Übersichtsarbeiten   (systematic reviews) zur Bewertung von medizinischen Therapien zu erstellen, aktuell zu halten und zu verbreiten.

Arten von Reviews Narrative Reviews geben einen Überblick über Primärstudien, die nicht auf standardisierte, objektive Weise ausgewählt und analysiert wurden. Systematische Reviews geben einen Überblick über alle Primärstudien, die eine explizite Erwähnung der Ziele, Materialien und Methoden enthalten und nach expliziter, reproduzierbarer Methodik durchgeführt wurden.

Erstellung systematischer Reviews Spezifikation der Fragestellung Formulierung von Ein-/Ausschlusskriterien zur objektiven Identifikation einschlägiger Studien Erstellung eines Protokolls, welches die Selektionskriterien und alle anzuwendenden Methoden genau beschreibt Rigorose Suche nach allen relevanten Studien Evaluation der Suchergebnisse nach eligiblen Studien Evaluation der Studien hinsichtlich Qualität und Bias Extraktion relevanter Daten vom Studienbericht (Design und Ergebnisse) Statistische Kombination der Daten (Meta-Analyse), wenn angemessen; Berücksichtigung von Differenzen zwischen Studien Untersuchung der Robustheit der Ergebnisse mittels Grafiken und Sensitivitätsanalysen Interpretation der Ergebnisse

Metaanalyse Die Zusammenfassung mehrerer Studien zur gleichen Fragestellung, um statistisch präzisere Ergebnisse (Tests und Konfidenzintervalle) zu erhalten. Gründe für eine Metaanalyse: Kombination von Studienergebnissen zu aussagekräftigeren Schlüssen: Einzel-Studien zu klein Einzelstudien mit nicht einheitlichen Ergebnissen präzisere Schätzungen möglich Subgruppen-Analyse Beispiel Meta-Analyse von 7 Studien (Crowley, P et al., 1990) Behandlung drohender Frühgeburtlichkeit Induktion der kindlichen Lungenreifung mit Kortikosteroiden Primärer Endpunkt: Kindes-Mortalität; die Kinder von steroidbehandelten Müttern starben 30-50% seltener als die Kinder von Kontrollmüttern.

Hierarchie der Evidenz Quelle: Schwarzer, G et al., 2000

Evidence-Level der Therapien

Evidence-Level der Therapien based Eminence based

Arzneimittelforschung

Neues Medikament Zulassungsbedingungen Ein neues Medikament muss immer gute Qualität - Quality Sicherheit - Safety Wirksamkeit – Efficacy Kontorolliert bei Gesundheits-Autoritäten D: BfArM, AT: Ages Medizinmarktaufsicht Preklinische Klinische PRÜFUNGEN

Definitionen Wirkung (effect): Ergebnis einer Ursache. In der Epidemiologie oft syn. für Effekt-Maß Wirksamkeit (efficacy): Maß für den Umfang, in welchem eine spezifische Intervention unter Ideal-Bedingungen gute Ergebnisse hervorbringt => Klinische Prüfungen /Studien

Definitionen Effektivität (effectiveness): Maß für den Umfang, in welchem eine spezifische Intervention unter Feld- oder Routine-Bedingungen das tut, was sie tun soll Effizienz (efficiency): Maß für den Umfang, in welchem die benötigten Ressourcen einer spezifischen Intervention mit bekannter Wirkung und Wirksamkeit minimiert werden Ergebnisse in Bezug auf den Aufwand an Geld, Aufwand oder Zeit.

Entwicklungsphasen eines Medikament

Klinische Studie / Prüfung Klinische Prüfungen sind für die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln ein unverzichtbarer Bestandteil. Aber auch nach der Zulassung eines Arzneimittels liefern klinische Prüfungen wichtige Erkenntnisse über Langzeiteffekte der Behandlung oder Daten über Anwendungen außerhalb der zugelassenen Anwendungsbedingungen.

Klinische Studie / Prüfung Eine klinische Studie untersucht prospektiv die Wirkung und den Wert einer (oder mehrerer) Intervention(en) an Menschen. prospektiv, nie retrospektiv (Fall-Kontroll-Studie)

Klinische Studie / Prüfung Die relevanten Informationen zur Zulassung eines Arzneimittels werden in den klinischen Studien der Phasen I bis IIIa erhoben. Weitere Untersuchungen, die nach Einreichung zur Zulassung oder nach der Zulassung erfolgen (z.B. Langzeitstudien zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufes oder detaillierte Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei nieren- oder leberinsuffizienten Patienten), werden in so genannten Phase IIIb- oder Phase IV-Studien durchgeführt.

PHASE I: PRÜFUNG DER PHARMAKOKINETIK In der Phase I wird das Arzneimittel erstmals angewendet, um das Verhalten des Wirkstoffes an gesunden Probanden festzustellen. Ziel: Informationen über die Verträglichkeit, die Resorption, die Ausscheidung und eventuelle Metabolite. wird an einer begrenzten Anzahl (etwa 10 bis 50) von freiwilligen, gesunden Probanden durchgeführt. Man bevorzugt deshalb Gesunde, weil die Pharmakokinetik der zu prüfenden Substanz nicht durch pathologische Zustände verfälscht werden soll. Ist jedoch vom Wirkstoff zu erwarten, dass er auch toxische Eigenschaften besitzt (wie z.B. bei einigen Substanzen, die im Bereich onkologischer Erkrankungen angewendet werden) bzw. bei der Entwicklung in speziellen Indikationen (z.B. bei HIV), werden bereits in der Phase I ausschließlich Patienten mit der entsprechenden Erkrankung in die Studie einbezogen.

PHASE II: DOSISFINDUNG In der anschließenden kontrollierten Phase II wird die pharmakodynamische Wirkung untersucht. Ziel: die Dokumentation eines biologischen Signals zum Nachweis der Wirksamkeit und die Ermittlung der bestmöglichen therapeutischen Dosis. Weiters sollen Informationen über die Verträglichkeit und mögliche Interaktionen erhoben werden. Das Kollektiv der zu untersuchenden Patienten mit einschlägiger Erkrankung beträgt in dieser Phase zwischen 50 und 200 Patienten. Die Studien werden in der Regel kontrolliert, also unter Einbindung einer Vergleichsgruppe und doppelblind durchgeführt (weder Arzt noch Patient wissen, ob der Wirkstoff verabreicht wird). RCT = Randomized Controlled Trial

Grundprinzipien einer klinischen Studie Mitlaufende Kontrollen Placebo Standard beides oder mehrere Kontrollen Verblindung Patienten / Untersucher / beide (doppelblind) Damit ist gewährleistet, dass weder Arzt noch Patient wissen, ob der neue Wirkstoff oder die Kontrollsubstanz verabreicht wird. Damit soll eine mögliche Beeinflussung des Behandlungsergebnisses vermieden werden.

Studientypen (Kontrollen) unverblindet (offen) Chirurgie, Diät etc. Teilnehmer und Untersucher kennen Therapiegruppe einfach-blind Teilnehmer (Patient) blind doppel-blind Teilnehmer (Patient) und Untersucher blind dreifach-blind – Data-Monitoring Committee, Auswerter etc. Blind

Grundprinzipien einer klinischen Studie Randomisierung zufällige Zuordnung der Therapie Statistik Planung Auswertung

PHASE III: NACHWEIS DER THERAPEUTISCHEN WIRKSAMKEIT KONFIRMATIV PHASE Im Unterschied zu den bisherigen Phasen wird die Studie in der Phase III an einer großen Zahl von Patienten (~1000; mit einschlägiger Erkrankung) durchgeführt. Je nach Indikationsgebiet wird der Umfang des Patientenkollektivs festgelegt, um die Wirksamkeit sicher belegen zu können und um eventuelle seltene Nebenwirkungen zu erfassen. Die Behandlungsdauer des einzelnen Patienten im Rahmen der klinischen Studie richtet sich nach der Erkrankung, bei chronischen fortschreitenden Erkrankungen kann diese auch mehrere Jahre betragen. In der Regel werden diese multizentrischen Studien gleichzeitig in mehreren Ländern (multinational) durchgeführt, um die Gesamtstudiendauer möglichst kurz zu halten. Die Studien der Phase III werden ebenso wie die der Phase II kontrolliert und doppelblind durchgeführt. Ist die Phase III der klinischen Prüfung positiv abgeschlossen, so kann bei der zuständigen Behörde ein Antrag auf Zulassung des Wirkstoffes gestellt werden.

ENTWICKLUNGSKOSTEN Aktuellen Untersuchungen zufolge liegen die durchschnittlichen Kosten der Entwicklung eines neuen innovativen Medikamentes bei bis zu 1,5 Milliarden Euro! Die Gründe für diese enorm hohen Kosten liegen in den wesentlich gestiegenen Dokumentations- und Sicherheitsanforderungen an klinische Prüfungen und an der notwendigen höheren Zahl von Probanden.

PATENTNUTZUNGSDAUER

20 Jahre – Patent nutzung dauer REIMBURSEMENT (ERSTATTUNG) LAUNCH 20 Jahre – Patent nutzung dauer IMI Pharmatrain – Nach Gottwald

Besonderer Dank geht an Dr. Steffen P. Luntz (KKS Heidelberg) Prof. Dr. Jürgen Windele (MDS Essen) Walter Lehrmacher (Uniklinik Köln) PHARMIG - Österreich BfArM

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Dr. ZAJZON GERGELY Assistenzprofessor Web: http://www.eii.hu Telefon: +36-20-2159530 E-mail: zajzon.gergely@public.semmelweis-univ.hu