Moderne Behandlungsmethoden und ihre Auswirkungen BRUSTKREBS Moderne Behandlungsmethoden und ihre Auswirkungen auf das Knochensystem Dr. Klaus Tögel

Gustav Klimt Die drei Lebensalter der Frau (1905) Galleria Nationale d´Arte Moderna, Rom

Osteoporose Veränderungen von Körperhaltung Körpergrösse Schmerzen Beeinträchtigung der Lebensqualität In Österreich leiden ca. 600.000 Frauen an Osteoporose, fast 2/3 aller Frauen im Wechsel

Osteoporose Osteoporose („Knochenschwund“) ist eine systemische Störung des Skelettsystems, gekennzeichnet durch Abnahme der Knochendichte und Störungen der Mikroarchitektur des Knochengewebes Die Folge ist eine Verringerung der Knochenmasse mit einem entsprechend hohen Risiko für Knochenbrüche

Knochenstoffwechsel Ausgewogenheit in Knochenabbau (Osteoklasten) und Knochenaufbau (Osteoblasten) sorgt für ein Gleichgewicht der Knochenmodellierung.

Dazu gehören auch die Östrogene, ein wesentlicher Verschiedene lokale und systemische Faktoren regeln das Knochengleichgewicht Dazu gehören auch die Östrogene, ein wesentlicher negativer Regulator der Knochensynthese

Östrogen und Brustkrebs

In der Menopause kommt es zu einem physiologischen Abfall des Östrogenspiegels im Blut.

und damit zu einer Abnahme der Knochenmasse Die Folge ist ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche Das lebenslange Risiko eine Fraktur zu entwickeln beträgt bei Frauen über 50 Jahren 40% Männern über 50 Jahren 13%

Knochendichtemessung T-Score höher als -1 entspricht einem Normalbefund. –1 bis –2,5 Vorstufe der Osteoporose („Osteopenie“) –2,5 oder darunter Osteoporose und damit erhöhtes Frakturrisiko

Therapieoptionen der Osteoporose T-Score Basismassnahmen Spezifische Therapie -1 bis -2,5 Osteopenie Lebensstilmodifikation Risikofaktorenbekämpfung Kalzium / Vitamin D3 Hormonersatztherapie SERM Biphosphonate unter -2,5 Osteoporose PTH (Parathormon) Alternativen ohne ausreichenden Wirkungsnachweis: Calcitonin Vitamin-D-Metabolite Fluorid Anabolika (im Senium)

Ursachen (Formen) der Osteoporose Primäre Osteoporose (95 %): Idiopathische Osteoporose junger Menschen Postmenopausale Osteoporose (Typ I – Osteoporose) Senile Osteoporose (Typ II – Osteoporose) Sekundäre Osteoporose (5 %): Hormonell Medikamentös Neoplastisch ………………..

Brustkrebs ist der häufigste Krebs bei der Frau

Altersverteilung 75% der Frauen sind bereits im Wechsel (postmenopausal)

Brusterhaltende Operation + Sentinel Node Biopsie Tumorektomie + Sentinel Node Biopsie (wenn im Schnellschnitt N+: Axillendissektion) in Ausnahmefällen Mastektomie

Strahlentherapie Immer nach brusterhaltender Operation ! nach Brustentfernung wenn mehr als 4 Lymphknoten befallen sind bei Metastasen (Knochen, ZNS)

Adjuvante systemische Therapie Sie zielt darauf ab, möglicherweise vorhandene, nicht sichtbare Metastasen („Mikrometastasen") zu zerstören und somit die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens des Tumors (Rezidiv oder Metastasierung) zu senken.

Pathologische Formen des Brustkrebses

Wahl der adjuvanten Therapie nach Prädiktiven Faktoren Hormonrezeptoren (ERp, PgRp) pos. 60-80% Endokrine Therapie neg. Chemotherapie HER-2 +++ (Chemotherapie +) Herzeptin®

Endokrine Effekte der Chemotherapie Bei bei 63% bis 96% der prämenopausalen Patientinnen die eine adjuvante Chemotherapie erhalten entsteht innerhalb eines Jahres eine Insuffizienz der Eierstöcke Der damit verbundene Abfall des Östrogenspiegels im Blut bewirkt typische „Wechselbeschwerden“: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, „flushes“ Schwindel, Kopfschmerzen Amenorrhoe (Ausbleiben der Regelblutung) sowie einen zunehmenden Knochenabbau, d.h. eine verfrühte Osteoporose

Adjuvante endokrine Therapie in der Prämenopause die therapeutische Strategie bei Patientinnen vor dem Wechsel mit positiven Hormonrezeptoren ist die vorzeitige Ovarialinsuffizienz d.h. die Patientin wird medikamentös in den Wechsel gebracht . Tamoxifen 20 mg tgl. per os über (3 -) 5 Jahre ± Goserelin (Zoladex®) 3,6 mg 1 Injektion s.c. alle 4 Wochen zur Unterdrückung der Funktion der Eierstöcke

Aromataseinhibitoren (AI) Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause Aromataseinhibitoren (AI) Senkung des Östrogenspiegels durch Hemmung der peripheren „Aromatisierung“ - weniger Metastasen - weniger kontralaterale Mammakarzinome - verbessertes rückfallsfreies Überleben gegenüber Tamoxifen Wechsel nach 2 Jahren Tamoxifen auf Anastrazol (ABCSG-8 und ARNO-Studie)

Knochendichte unter Therapie mit Aromatasehemmern Abfall des Östradiol-Spiegels unter Zoladex® + Anastrazol bei prämenopausalen Patientinnen Carlson Robert W. et al,.

Endokrine Effekte der Brustkrebs-Therapie Chemotherapie (Zoladex®) Ovarektomie Östrogene Anastrazol Letrozol Exemestan

Knochenschwund nach Krebstherapie tritt rascher ein und ist bis zu 10 mal stärker als beim physiologischen Wechsel Krebstherapie-induzierter Knochenschwund Natürlicher Knochenschwund

Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist die Basis für jede spezifische medikamentöse Osteoporosetherapie! Empfohlene Dosierung Kalzium bei 500mg bis 1500mg täglich sowie für Vitamin D3 bei 400 bis 2000 IE täglich Besonders reich an Kalzium sind Milchprodukte ein Glas Milch täglich und ein halbstündiger Spaziergang im Freien! Cal-D-Vita Kautabletten Calcium 600 mg Colcalciferol (Vitamin D3) 400 I.E.

Antiresorptiva Biphosphonate RANKL-Inhibitoren Hemmung der Osteoklasten RANKL-Inhibitoren Regulation der Osteoklastenbildung

Orale Biphosphonate z.B. Fosamax, Bonviva, Actonel nur 5% der verabreichten Dosis wird im Verdauungstrakt resorbiert schwierige Einnahme Einnahmevorschriften: „mindestens 30 Minuten vor der ersten Tagesmahlzeit in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser unzerkaut einnehmen. Die gleichzeitige Einnahme mit andern Medikamenten und Nahrungsmitteln ist unbedingt zu vermeiden…“ Hohe Dosen verursachen beträchtliche Nebenwirkungen am Verdauungstrakt: Ösophagus- und Magengeschwüre Speiserörenentzündungen Schluckstörungen Übelkeit und Erbrechen

Compliance (Therapietreue) bei oralen Biphosphonaten Die oralen Biphosphonate können zu Hause in wöchentlichen oder monatlichen Verabreichungen angewandt werden und sind daher bequemer für die Patientinnen. Aber: In einer Untersuchung wurden bei wöchentlicher Einnahme 69,2%, bei täglicher Einnahme sogar nur 57,6 % der verordneten Tabletten eingenommen. Nach einem Jahr nahmen nur noch 44,2 bzw. 31,7 % der Patientinnen das Medikament.

Intravenöse Biphosphonate z.B. Aredia, Bonviva, Zometa Intravenöse Biphosphonate werden besser vertragen. Typische Nebenwirkungen Akut-Phase-Reaktion: vorübergehende grippeartige Symptome wie Übelkeit Muskelschmerzen, Gelenksschmerzen Subfebrile Temperaturen Knochenschmerzen Etwa 1/3 der Patientinnen haben solche Symptome, üblicherweise nach der 1. Infusion. Sie hören nach wenigen Stunden oder Tagen spontan auf oder lassen sich mit leichten Schmerzmitteln oder nieder-dosierten Steroiden behandeln. Nephrotoxizität (Dosisreduzierung bei erhöhtem Kreatinin) Unter Zoledronat: Vorhofflimmern Kiefernekrosen (Osteonecrosis of the jaw, ONJ)

ABCSG Studie 12 Knochendichte (T-Score) Zoledronat (Zometa®) 4 mg Kurzinfusion 2x jährlich Knochendichte (T-Score) LWS Schenkelhals - 11,6% - 17,3% Prämenopausale Patientinnen (unter Zoladex) Anastrazol vs. Tamoxifen ± Zoledronat Gnant M., et al. JCO

ABCSG Studie-12 Endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen ± Zometa 1803 Pat. Tam oder ANA 3.2% = - 36% Krankheitsfreies Überleben Gnant M. et al.

ABCSG-12: Gesamtüberleben nach 8 Jahren

Denosumab (Prolia®, X-Geva®) Humaner monoklonaler RANKL – Antikörper, 120 mg s.c. Anwendung: Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren, z.B. Brustkrebs Reduktion der Hyperkalziämie Reduktion von Frakturen Reduktion von Knochenschmerzen Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Knochenmetastasen Prävention der Tumortherapie-induzierten Osteoporose Therapie der Tumortherapie-induzierten Osteoporose

„Freedom Trial“ Veränderung der Knochendichte Weniger Wirbelbrüche Weniger und spätere Schenkelhalsbrüche Cummings et al.

Nebenwirkungen von Zoledronat und Denosumab

ABCSG-Studie 18 3600 Postmenopausale Patientinnen mit frühem Brustkrebs unter Aromataseinhibitor

Fortgeschrittener (= metastasierter) Brustkrebs

Metastasen bei Brustkrebs Knochenmetastasen: 50-85% der Metastasen 30% isolierte Knochenmetastasen 60% multiple Knochenmetastasen 44% zusätzlich viszerale Metastasen Lebermetastasen: ca. 50% der Metastasen Lungenmetastasen: Nur 5-12% isoliert, meist als Ausdruck einer generalisierten Metastasierung 15-25% der Metastasen ZNS-Metastasen: 3-7% Haut- und Weichteilmetastasen Maligner Pleuraerguss: 2-12%

Knochenmetastasen bei Brustkrebs 30% aller Frauen mit frühem Brustkrebs und 65 - 75% aller Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs entwickeln Knochenmetastasen Oft langes Intervall zwischen Primärtumor und Metastasierung! im Mittel Auftreten der Knochenmetastasen 51 Monate nach der Erstdiagnose

Knochenmetastasen bei Brustkrebs 80-85% Osteolytisch, 15-20% Osteoplastisch

Überleben mit Knochenmetastasen Ausdruck der Unheilbarkeit der Erkrankung. Trotzdem lange Überlebenszeiten wenn keine anderen Organmetastasen vorhanden sind → immer wieder neue Komplikationen Mittleres Überleben 24-30 Monate nur Knochenmetastasen Knochen- und Organmetastasen

Komplikationen von Knochenmetastasen bei Brustkrebs massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch 50-90% Knochenschmerzen - tief, bohrend, schlecht lokalisierbar - auch in Ruhe keine Besserung - sehr hoher Schmerzmittelbedarf 10-45% Pathologische Frakturen - entstehen oft ohne äußere Einwirkungen, meist Rippen, Wirbelkörper, Schenkelhals 5% Rückenmarkskompression - Querschnittssyndrom: motorische und sensible Ausfälle an den Extremitäten, Kontrolle der Harnblase und des Mastdarmes - mittlere Überlebenszeit 2-6 Monate 10-20% Hypercalcämie

Therapie des fortgeschrittenen Brustkrebs Endokrine Therapie Erste Therapieoption beim metastasierten hormonrezeptor- positiven Brustkrebs ausser bei akuter lebensbedrohlicher Erkrankung Prämenopausal: Goserelin (Zoladex®) + Tamoxifen Ansprechen bis zu 40%, bei 34% länger als 6 Monate, mittleres Überleben 11 Monate Postmenopausal: Tamoxifen per os (Ansprechen bis zu 60% und bis zu 12 Monate, aber dann oft Resistenzentwicklung) Aromataseinhibitoren (Anastrazol, Letrozol, Exemestan) per os (Stabilisierung >24 Wochen 17%) Fulvestrant (Faslodex®) 1 x monatlich i.m. (Ansprechen 10%, Stabilisierung > 24 Monate 36%)

Everolimus (Afinitor®) BOLERO-2-Studie: Exemestan + Everolimus / Placebo nach AI oder Chemotherapie bei HRp pos. Patientinnen mTOR-Inhibitor Orale Therapie, 10mg tgl. Längeres Progressionsfreies Überleben Baselga et al.

Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs Anthrazycline Taxane Navelbine® Gemzar® Xeloda® (Pegylierte)Liposomale Anthrazykline (Myocet®, Caelyx®)

HER2-positive Tumore Trastuzumab (Herzeptin) → Lapatinib (Tyverb) → Kombination ± CT, ET CLEOPATRA-Studie: Docetaxel + Herzeptin ± Pertuzumab bei HER2-positiven Patientinnen Gesamtüberleben

Antiresorptiva bei Knochenmetastasen

Antiresorptiva bei Knochenmetastasen Biphosphonate Clodronat (Bonefos®) 1600 mg tgl per os 1500 mg i.v. alle 3 (4) Wochen Pamidronat (Aredia®) 90 mg i.v. alle 3 (4) Wochen Ibandronat (Bonviva®) 50 mg tgl. per os 6 mg i.v. alle 3 (4) Wochen Zoledronat (Zometa®) 4 mg i.v. alle 4 Wochen RANKL-Inhibitoren Denosumab (Xgeva®) 120 mg s.c. alle 4 Wochen + mind. 500 mg Calcium + 400 IE Vit. D

Angriffspunkt: Osteoblasten Radioisotope i.v. bei Tumorprogression nach Ausschöpfen der Standardtherapie multipler / disseminierter Knochenmetastasen Therapieresistente Knochenschmerzen Ansprechraten ca. 70% Schmerzlinderung setzt nach 48 Stunden ein und hält zwischen ein und 12 Monaten an (in den ersten 2-4 Tagen bei 1/3 der Patienten vorübergehende Verschlechterung = pain flare) Vollständige Schmerzfreiheit bei ca.30% der Patientinnen 153Samarium 89Strontium 186Rhenium-hydroxyethyliden-diphosphonat

Operative Massnahmen Dekompressionschirurgie bei spinalen Kompressionssyndromen Stabilisierung bei osteolytischen Metastasen zur Verhinderung von pathologischen Frakturen Stabilisierung der Wirbelsäule Operative Versorgung von pathologischen Frakturen (Tumorendoprothese)

Raffaello Santi Detail aus „Porträt einer jungen Frau“ („La Fornarina“) (1519) Galleria Nazionale d‘Arte Antica, Rom