Die EVIDENCE-Umstellungsstudie Wechsel von Avonex auf Rebif 44x3 M. Sharief, ENS Istanbul / 18. Juni 2003 Schwid SR, Thorpe J, Sharief M et al. Enhanced benefit of increasing interferon-beta-1a dose and frequency in relapsing multiple sclerosis. The EVIDENCE study. Arch Neurol, 2005:62:785-792

EVIDENCE Studienzentren USA 36 Zentren 443 Patienten B.Apatoff, B.Arnason, C.T. Bever Jr., C.Blake, D.Bourdette, J.Bowen, S.Brod, J.Carter, P.Coyle, A.Cross, P.Dunne, C. Ford, G.Garmany, D.Goodin, B.Hurwitz, N.Kachuck, M.Kaufman, C.Markowitz, D.Mattson, A.Miller, G.W.Mitchell, H.Moses, L.Myers, H.Panitch, M.A.Picone, K.Rammohan, P.Riskind, J. Rose, J.Rosenberg, H.Rossman, S.Schwid, J.Simsarian, W.Tyor, S.Van Den Noort, T.Vollmer, B.Weinshenker, J. Wendt. Kanada 5 Zentren 73 Patienten P.O’Connor ,Y.Lapierre, L.Metz, J.Hooge, G. Rice. Europa 15 Zentren 161 Patienten A.G.Beiske (Norwegen), T.Berger (Österreich), B.Brochet (Frankreich), A.S.Compston (GB), C.Confavreux (Frankreich), G.Edan (Frankreich, M.Färkkilä (Finnland), R.Hohlfeld (Deutschland), E.Mauch (Deutschland), K.M.Myhr (Norwegen), J.Palace (GB), E.Roullet (Frankreich), M.Sandberg (Schweden), M.K. Sharief (GB), C.A. Young (GB).  

Patienten Einschlusskriterien Schubförmige MS mit 2 Schüben in den vergangenen 2 Jahren EDSS 0 - 5.5 Alter: 18 - 55 Jahre > zwei T2- Herde im MRT stabiler klinisch neurologischer Befund über vier Wochen vor Studienbeginn

Patienten Ausschlusskriterien Interferon-Vorbehandlung Andere immunmodulatorische oder immunsuppressive Vorbehandlungen Steroidanwendung innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studientag Schwere Allgemeinerkrankungen

Neurologische und Demographische Basisdaten Rebif n = 339 Avonex n = 338 Alter 38,3 37,4 p = 0,18 Dauer der MS (Jahre) 6,5 6,7 p = 0,59 Frauen 74,9% 74,6% p = 0,97 EDSS 2,3 (2,0) p = 0,99 Schubrate, 2 Jahre 2,6 (2,0) p = 0,44 Anzahl CU-MRT-aktive Läsionen 2,4 (1) 2,9 (1) p = 0,89 Anzahl T2 aktive Läsionen 1,2 (0) 1,1 (0) p = 0,73 Anzahl T1 Gd+ Läsionen 1,9 (0) 2,5 (0) p = 0,51 Patienten mit CU-MRT-Aktivität 55,1 % 54,8 % p = 0,94 (Median) Keine signifikanten Unterschiede in den Basisdaten der Behandlungsgruppen !

EVIDENCE Chronologie April 2001: EVIDENCE 24-Wochen-Ergebnisse veröffentlicht Juni 2001: WCN-Präsentation, London 30 September 2001: geplantes Ende der Vergleichsphase März 2002: Analyse der FDA Analyse der 24 & 48-Wochendaten liegt vor April 2002: AAN-Präsentation der 48-Wochen-Ergebnisse Mai 2003: CMSCder 16-Monats-Ergebnisse June 2003: ENS-Präsentation der Cross-over-Ergebnisse

Design & Patientenverteilung 83 keine weitere Studienteilnahme 27 keine weitere Studienteilnahme AVONEX REBIF EVIDENCE Vergleichsphase Monat 16 Umstellungs-Studie 677 34 Wochen (median) 338 306 223 190 339 249 272 299

Definition der Beobachtungsintervalle Umstellung Phase vor Umstellung Phase nach Umstellung Rebif Rebif Avonex Rebif Erstes Vergleichsintervall Letztes Vergleichsintervall EVIDENCE study design pre-study MRI scan and clinical assessment 2 relapses prior 2 years randomize at SD1 monthly MRI gadolinium assessments until week 24 3-monthly neurological examinations monthly AE/clinical assessment at time of MRI monthly phone check between MRI dates to increase relapse ascertainment and reduce number of historical relapses reduced frequency of MRI scans after week 24 primary endpoint at week 24 Second phase from week 24-48 Post-48 week is variable because patients enrolled early continue on therapy until last patient enrolled completes week 48 Transition (T) is when patients switch from Avonex to Rebif 6 12 16 T4 T8 Monate

Patienten-Charakteristik zu Beginn der Umstellung Rebif Avonex Studie fortgeführt Studie beendet 272 67 223 115 Dauer der MS 6,7 (4,1) 6,0 (3.8) 7,1 (4,5) 5,9 (3,5) EDSS Mittel (Median) 2,2 (2,0) 2,8 (2,5) 2,4 (2,0) 2,3 (2,0) Anteil schubfreie Patienten 59% 56% 44% 58%* Schubrate vor Umstellung 0,6 0,9 0,6* T2 aktive Läsionen Mittel (Median) 0,8 (0) 1,4 (0) 1,3 (0,5) 1,4 (0,7) * P <0,05 für Vergleich Pat. die weiterbeobachtet mit Pat. die Studie beendet haben für 30µg / 44µg

Studienendpunkte Crossover Schubparameter vor und nach Umstellung T2-MRT-Parameter vor und nach Umstellung Sicherheit und Verträglichkeit nach Umstellung The outcome measures for the non-comparative extension phase were changed since there is no validity to compare between original Avonex and Rebif groups due to different Rx regimens prior to T and the fact that dropout reasons are different between groups. Thus the valid comparisons are the within patient comparisons prior to and after conversion to Rebif for the Avonex group and for comparability, the Rebif group pre and post-T. Similarly the proportion relapse-free cannot readily be compared pre-T and post-T since the time intervals are different and the populations have changed since study start and even comparing the same set of patients is not really valid as patients have been treated for 12-24 months prior to T. The only measures to assess are relapse and MRI (T2)

Umstellungseffekte auf Schubaktivität und MRT

Anteil schubfreier Patienten 1 Anteil schubfreier Patienten 1. Zeitintervall (W24) Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung P=0,05* P=0,001* This slide presents the proportion of patients who remain relapse-free during the post-T interval for both groups and is compared with the original 24 week data from EVIDENCE for the same patients who continue in the post-Transition time. Slide shows that the difference seen at 0-24 is likely due to Rx since the outcome within each group is considerably different based on dose but between doses is very different in weeks 0 to 24 but very similar once all patients on Rebif 44/44 means Rebif from start and 30/44 is Avonex to Rebif switch group N=272 N=272 N=272 N=223 * McNemar’s Test

Reduktion der Schubrate Patienten letzte 6 Monate der Vergleichsphase / nach Umstellung Relapse rate providing possibly the most relevant statistical comparison – final interval pre-T and first interval post-T. Both groups improve (?regression over time, fewer contacts, full effect of Rx being seen etc.) but the difference is considerably greater for 30 to 44 than 44/44 and brings the Avonex patient rate to that of Rebif patient rate N=272 N=223 44/44 – 26% relative Reduktion (p=0,028, Wilcoxon) 30/44 – 50% relative Reduktion (p<0,001, Wilcoxon)

Beeinflussung der Ergebnisse nach Umstellung von Avonex auf Rebif 1 Beeinflussung der Ergebnisse nach Umstellung von Avonex auf Rebif 1.Zeitintervall (W24) Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung P=0.022 P=ns P<0.001 P<0.001 ‘n’ of 188 reflects number of patients in post transition group (223) who had scans performed – not all patients had scans during EVIDENCE and a number of scans are missing due to errors at site in terms of when scans were to be done Y-axis shows either relapse rate, T2 count per patient per scan or the proportion of scans active per patient or proportion of patients with no active scans – values are means (median for T2 lesions and % T2 active scans are both 0). The ns difference for % with no T2 activity likely reflects 2 issues – based on dose titration, switch patients are still on low dose therapy for first month and any single new lesion renders the patient active for the entire interval. Secondly, the post-T interval is on average 8 months compared to 6 months or less for the pre-T scan Otherwise, data shows there is a substantial and immediate effect of switching from 30 qw to 44 tiw N=223 N=188

MRT-Ergebnisse Rebif 44 Letztes Zeitintervall Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung N=235 P=0,180 Anzahl / Verhältniss Rebif letztes Vergleichsintervall Rebif nach Umstellung P=0,407 ‘n’ of 235 reflects number of patients in post transition group (272) who had scans performed – not all patients had scans during EVIDENCE and a number of scans are missing due to errors at site in terms of when scans were to be done Y-axis shows either T2 count per patient per scan or the proportion of scans per patient that are active – values are means (median for T2 lesions and % T2 active scans are both 0). The differences on MRI measures (the more objective measure) are not different before or after T for the 44/44 group. The jump in T2 lesion count is mainly driven by 1 patient who was NAb+ve and who had 8 lesions pre-T and 63 lesions post-T. Removing that single patient makes the mean value for the post-T interval drop to .87 Median values are 0 for T2 active lesions and T2 active scans Mittlere Anzahl T2 aktive Läsionen Mittlere % T2 aktive Scans

Beeinflussung der MRT-Ergebnisse nach Umstellung von Avonex auf Rebif letztes Zeitintervall Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung p < 0,001 Anzahl % p = 0,022 - 22% - 30% N=188 Avonex letztes Vergleichsintervall Avonex nach Umstellung ‘n’ of 188 reflects number of patients in post transition group (223) who had scans performed – not all patients had scans during EVIDENCE and a number of scans are missing due to errors at site in terms of when scans were to be done Y-axis shows either T2 count per patient per scan or the proportion of scans active per patient– values are means (median for T2 lesions and % T2 active scans are both 0). data shows there is a substantial and immediate effect of switching from 30 qw to 44 tiw

EVIDENCE-Umstellung Sicherheit und Verträglichkeit

Nebenwirkungen % Patienten, die Symptom mindestens einmal berichten vor Umstellung nach Umstellung nach Umstellung Reaktionen an der Injektionsstelle 85 6 33 51 Grippeähnliche Symptome 45 2 53 9 Müdigkeit 19 4 24 5 Leberwertveränderungen 18 3 10 14 Myalgia 1 Blutbildveränderungen Fieber 8 Spastik <1 7 Addresses most common IFN-related adverse events. Pre-T is pre-Transition rate Post-T is post-Transition rate Points to note new onset events very uncommon on 44/44 indicating that most patients who develop IFN-related Aes do so early on increase in ISR for 30/44 is expected based on change in route of administration numbers of new LFT and WBC events is consistent with dose effect of IFN on these events number of new FLS is quite low compared to initiation of 30mcg though still greater than new FLS for 44/44 group

Behandlungsabbrüche in der Umstellungsphase 44 / 44 30 / 44 Nebenwirkungen 2 13 Patienten Entscheidung 6 10 Schwangerschaft 1 Mangelnde Wirksamkeit Keine Beobachtung möglich 4 Protokollverletzung Andere Gesamt (%) 15 (5,5%) 30 (13,5%) Dropouts considerably higher on 30/44 than 44/44 since newly exposed patients will experience the same increase in Aes as seen with naïve patients at study start

Risiko / Nutzen-Analyse Umstellungsphase NNT Ein Schub weniger 6 NNH Ein zusätzlicher Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen 17

Schlussfolgerungen Patienten die von der niedrig dosierten Einmalgabe auf die hohe Dosis dreimal wöchentlich umgestellt werden, zeigen signifikant gebesserte Schub und MRT-Ergebnisse Die Zunahme an Wirksamkeit ist nicht mit dosislimitierenden Nebenwirkungen assoziiert Die Risiko / Nutzen-Analyse zeigt auch nach der Umstellung des Therapieregims Vorteile für Rebif 44

Schlussfolgerungen Avonex Patienten, die auf Rebif 44x3 umgestellt werden, zeigen signifikante Verbesserung ihres Befundes