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Veröffentlicht von:Odelia Ehinger Geändert vor über 10 Jahren
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1 EVIDENCE Ergebnisse der ersten prospektiven, randomisierten, kontrollierten Interferon-beta 1a –Vergleichsstudie 16-Monats-Daten EVidence for Interferon Dose-response: European-North American Comparative Efficacy Study H. Panitch et al., Neurology 2002, 59 :1496-1506; CMSC-Präsentation, San Diego 2003
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2 EVIDENCE Studienzentren USA36 Zentren 443 Patienten B.Apatoff, B.Arnason, C.T. Bever Jr., C.Blake, D.Bourdette, J.Bowen, S.Brod, J.Carter, P.Coyle, A.Cross, P.Dunne, C. Ford, G.Garmany, D.Goodin, B.Hurwitz, N.Kachuck, M.Kaufman, C.Markowitz, D.Mattson, A.Miller, G.W.Mitchell, H.Moses, L.Myers, H.Panitch, M.A.Picone, K.Rammohan, P.Riskind, J. Rose, J.Rosenberg, H.Rossman, S.Schwid, J.Simsarian, W.Tyor, S.Van Den Noort, T.Vollmer, B.Weinshenker, J. Wendt. Kanada5 Zentren 73 Patienten P.OConnor,Y.Lapierre, L.Metz, J.Hooge, G. Rice. Europa15 Zentren 161 Patienten A.G.Beiske (Norwegen), T.Berger (Österreich), B.Brochet (Frankreich), A.S.Compston (GB), C.Confavreux (Frankreich), G.Edan (Frankreich, M.Färkkilä (Finnland), R.Hohlfeld (Deutschland), E.Mauch (Deutschland), K.M.Myhr (Norwegen), J.Palace (GB), E.Roullet (Frankreich), M.Sandberg (Schweden), M.K. Sharief (GB), C.A. Young (GB).
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3 Nachweis der klinischen Überlegenheit von Rebif ® 44µg x3 im Vergleich zu Avonex ® gemäß Orphan Drug Act Aufhebung des Orphan Drug Status von Avonex ® Beschleunigte Rebif ® -Zulassung in den USA Nachweis der IFN-beta 1a-Dosisabhängigkeit EVIDENCE - Ziele
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4 EVIDENCE - Studiendesign Prospektive, offene, Untersucher–geblindete randomisierte, kontrollierte, IFN-beta 1a Vergleichsstudie Behandlungsgruppen: Rebif ® 44µg x 3 s.c. / Woche Avonex ® 30µg x 1 i.m. / Woche Studiendesign und statistische Auswertung wurde vorab gemäß den Anforderungen des Orphan Drug Act mit FDA abgestimmt
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5 Patienten Einschlusskriterien Schubförmige MS mit 2 Schüben in den vergangenen 2 Jahren EDSS 0 - 5.5 Alter: 18 - 55 Jahre > zwei T2- Herde im MRT stabiler klinisch neurologischer Befund über vier Wochen vor Studienbeginn
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6 Patienten Ausschlusskriterien Interferon-Vorbehandlung Andere immunmodulatorische oder immunsuppressive Vorbehandlungen Steroidanwendung innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studientag Schwere Allgemeinerkrankungen
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7 Nachbeobachtung W 48 Wochen - 4 (Studientag 1) 481620243648* 0 Rebif 44µg 3x/Woche sc n=339 n=338 Behandlungsphase zum primären Endpunkt 12 72* 60 EVIDENCE-Studiendesign Nachbeobachtung W 72 Avonex 30µg 1x/Woche im Randomisierung neurologische Untersuchungen alle 3 Monate (EDSS, FS) MRTmonatliche Patientenkontakte * W 48, 72 nur T2-MRT
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8 Patientenverteilung über 72 Wochen Patientenauswahl 767 Randomisiert 677 Nicht Randomisiert 90 44µgx3 339 30µgx1 338 Studie beendet 315 (93%) Studie beendet 319 (94%) ausgeschieden 24 19 weiter behandelt 299 (88%) weiter behandelt 306 (91%) ausgeschieden 16 13 W 72 W 48
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9 Rebif n = 339 Avonex n = 338 Alter38,337,4p = 0,18 Dauer der MS (Jahre)6,56,7p = 0,59 Frauen74,9%74,6%p = 0,97 EDSS2,3 (2,0) p = 0,99 Schubrate, 2 Jahre2,6 (2,0) p = 0,44 Anzahl CU-MRT-aktive Läsionen 2,4 (1)2,9 (1)p = 0,89 Anzahl T2 aktive Läsionen1,2 (0)1,1 (0)p = 0,73 Anzahl T1 Gd+ Läsionen1,9 (0)2,5 (0)p = 0,51 Patienten mit CU-MRT-Aktivität 55,1 %54,8 %p = 0,94 Neurologische und Demographische Basisdaten (Median) Keine signifikanten Unterschiede in den Basisdaten der Behandlungsgruppen !
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10 EVIDENCE Studienendpunkte Primärer Endpunkt: Relativer Anteil der schubfreien Patienten nach 24 Wochen (Odds Ratio) Sekundäre Endpunkte: Anzahl Combined Unique – Läsionen / Patient / Scan im MRT Schubrate T2 MRT - Aktivität Tertiäre Endpunkte Anzahl aktiver T1 Läsionen Relativer Anteil der Scans mit Aktivität Relativer Anteil der Patienten ohne Aktivität
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11 Therapieeffekte auf die Schubaktivität
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12 Hazard ratio 0,70 p = 0,002 Kumulative Schubwahrscheinlichkeit der Patienten (%) Avonex 30 g x1 Rebif 44 g x3 Kaplan-Meier Analyse Kumulierte Schubwahrscheinlichkeit (ITT) 56% 48%
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13 Primärer Studienendpunkt: Relativer Anteil schubfreier Patienten Avonex ® Rebif ® HR Woche 24 Schubfreie Patienten 63,3 %74,9 % P= 0,001 0,63 Patienten mit Schub36,7 %25,1 % Woche 48 Schubfreie Patienten 52 %62 % P= 0,009 0,70 Patienten mit Schub48 %38 % Woche 72 Schubfreie Patienten 48 %56 % P= 0,003 0,70 Patienten mit Schub52 %44 % HR = Hazard Ratio, Cox proportional hazards model
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14 Verdoppelung der Zeit bis zum ersten Schub 13,5 6,76,7 Rebif Avonex + 6,8 Monate Hazard Ratio 0,70, p=0,002; 40 th Percentile
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15 Reduktion der Schubrate p=0,022 p=0,093 p=0,033 -26% -15% -17%
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16 Anzahl der Patienten mit Schüben
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17 Therapieeffekte auf die Progression der Behinderung
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18 HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten), Cox Proportional Hazards Model 337 Zeit zur Progression der Behinderung um 1 EDSS Punkt (ITT)
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19 Rebif 44Avonex Zeit zur Progression um 1 EDSS-Punkt (15 th %ile) 11.18.4 Antei Patienten mit Progression (Bestätigt nach 3 Monaten) 16%17% Mittlere EDSS-Änderung (Median) Bandbreite 0 (0) -3,0 / 6,5 0,1 (0,0) -3,0 / 4,0 Mittlere AI-Änderung (Median) Bandbreite 0,3 (0) -12 / 56 0,4 (0) -6 / 30 Therapieeffekte auf die Progression der Behinderung
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20 HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten), Cox Proportional Hazards Model 337 Einfluss auf Behinderung Rebif 44Avonex Zeit zur Progression um 1 EDSS-Punkt (15 th %ile) 11.18.4 Antei Patienten mit Progression (Bestätigt nach 3 Monaten) 16%17% Mittlere EDSS-Änderung (Median) Bandbreite 0 (0) -3,0 / 6,5 0,1 (0,0) -3,0 / 4,0 Mittlere AI-Änderung (Median) Bandbreite 0,3 (0) -12 / 56 0,4 (0) -6 / 30 Bestätigte Progression um 1 EDSS, ITT
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21 Therapieeffekte auf die MRT-Aktivität
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22 MRT-Aktivität Woche 24 Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Mittelwert) Rebif vs. Avonex p <0,0001 für alle Parameter Anzahl Läsionen
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23 MRT-Aktivität Woche 24 Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Median) Rebif vs. Avonex p <0,001 für alle Parameter Anzahl Läsionen
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24 MittelwertMedian p <0,001 für alle Vergleiche Anzahl Läsionen Daten Woche-24 basierend auf 6 Scans, Woche-48 und Ende basierend auf 2 Scans MRT-Aktivität Anzahl T2-aktive Läsionen pro Patient und Scan
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25 Anteil der Patienten ohne T2-aktive Scans P<0,001 zu allen Zeitpunkten + 31% + 29% + 34%
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26 EVIDENCE Sicherheit und Verträglichkeit
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27 Nebenwirkungen % Patienten, die Symptom mindestens einmal in 48 Wochen berichten
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28 Nebenwirkungen % Patienten, die Symptom mindestens einmal berichten
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29 Therapieabbrüche durch Nebenwirkungen Anzahl Ereignisse Grippesymptome WBC-Reduktion Depression Leberwerterhöhung lokale Reaktionen
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30 Antikörperbildung Rebif N=336 Avonex N=330 Bindende Antikörper63%15% Neutralisierende Antikörper (>20 NU/ml) 26%3% Neutralisierende Antikörper W72 (>20 NU/ml) 21%3%
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31 Schubfreie Patienten Studienende p= n.s.
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32 Kaplan-Meier Analyse - Schubwahrscheinlichkeit (ITT) Avonex vs Rebif NAb+ vs Rebif NAb– Wochen NAb- NAb+ 0 10 20 30 40 50 048121620242832364044 48 30 g qw 44 g tiw Kumulative Schubwahrscheinlichkeit (%)
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33 EVIDENCE Zusammenfassung
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34 EVIDENCE - Zusammenfassung Es sind keine wesentlichen, dosisbegrenzenden Nebenwirkungen aufgetreten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten selten und in beiden Gruppen gleichverteilt auf. Die Raten neutralisierender Antikörper waren unter der Rebif Therapie höher nehmen aber im Therapieverlauf ab. Im Studienzeitraum wurden die klinischen Parameter (Schübe, Progression) nicht beeinflusst
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35 EVIDENCE - Zusammenfassung Die Daten erfüllen die Anforderungen der FDA durch Nachweis der klinischen Überlegenheit gemäß des Orphan Drug Act Die Rebif ® 44µg x3 - Therapiegruppe zeigte statistisch signifikante Vorteile bezüglich des primären sowie aller sekundären und tertiären Ergebnisparameter nach 24, 48 und 72 Wochen Beobachtung: Anteil schubfreie Patienten Zeit bis zum ersten Schub CU, T2, T1 - Aktivität im MRT Der signifikante Wirksamkeitsvorteil bleibt über die Gesamttherapiedauer erhalten
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36 Die erhöhte Wirksamkeit von Rebif 44µg x3 verglichen mit Avonex 30µg x1 bleibt über 16 Monate erhalten Patienten die von der niedrig dosierten Einmalgabe auf die hohe Dosis dreimal wöchentlich umgestellt werden, zeigen signifikant gebesserte Schub und MRT-Ergebnisse Die Zunahme an Wirksamkeit ist nicht mit dosislimitierenden Nebenwirkungen assoziiert Die Risiko / Nutzen-Analyse zeigt Vorteile für Rebif 44, sowohl in der Vergleichsphase als auch nach der Umstellung des Therapieregims Schlussfolgerungen
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